表皮水疱症なら新しい皮膚科学|皮膚病全般に関する最新情報を載せた皮膚科必携テキスト

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1 Blistering and pustular diseases 章水疱症 膿疱症 水疱および膿疱を多数生じる疾患を総称して, それぞれ水疱症および膿疱症と表現する. 一般的に物理的皮膚障害 ( 熱傷や凍傷など ) や感染 ( 伝染性膿痂疹や単純疱疹など ) によるものは狭義の水疱症 膿疱症には含まれない. 水疱症は先天性と後天性に大別される. 前者の代表は表皮水疱症であり, 表皮基底膜構成蛋白をコードする遺伝子の変異により発症し, その部位で皮膚脆弱性が生じた結果, 水疱を形成する. 表皮水疱症の原因遺伝子が明らかにされたことで, 疾患の正確な診断, 遺伝形式の把握, 遺伝相談および出生前診断が可能となった. 一方, 後者の代表は天疱瘡, 水疱性類天疱瘡などの自己免疫性水疱症である. 表皮構成蛋白に対する自己抗体が産生され, 皮膚脆弱性が生じて水疱を形成する. 膿疱症は無菌性膿疱が多発する疾患群である. 本章では, 比較的頻度の高い臨床的にも重要な水疱症および膿疱症について解説する. 水疱症 blistering disease A. 遺伝性水疱症 ( 先天性水疱症 ) genetic blistering diseases a. 表皮水疱症 epidermolysis bullosa;eb 同義語 : 先天性表皮水疱症 (epidermolysis bullosa hereditaria) 先天的に皮膚が脆弱で, わずかな外力で生後早期から, 全身 表皮水疱症とは? 先天的に皮膚が脆弱で, 軽度の機械的刺激で皮膚にびらん, 潰瘍を呈する疾患を総称する. 本例は栄養障害型 ( 劣性重症汎発型 ) である. 先天性表皮水疱症か表皮水疱症か? とくに機械的刺激を受けやすい部位に水疱, びらん, 潰瘍を形成する (N ニコルスキー ikolsky 現象 ). 裂隙の形成部位により大きく単純型 ( 表皮内水疱 ), 接合部型 ( 表皮基底膜透明帯水疱 ), 栄養障害型 ( 表皮下水疱 ) の 3 型に大別される.2008 年の新国際分類に基づき, 臨床像や原因遺伝子などからさらに細分される ( 表.1, 図.1). 表皮基底膜を構成する分子をコードする遺伝子の変異によって生じる. 患者皮膚を採取し, 蛍光抗体直接法で蛋白レベルでの異常を調べるのが基本である. さらに必要があれば, 電子顕微鏡で裂隙の形成部位を調べ, 最終的に遺伝子変異を同定する. 対症療法が主となる. 222

2 水疱症 / A. 遺伝性水疱症 ( 先天性水疱症 ) 223 表.1 表皮水疱症の分類 大分類 小分類 標的蛋白 単純型 (EBS) 限局型 ケラチン 5, ケラチン Dowling-Meara 型 ケラチン 5, ケラチン その他の汎発型 ケラチン 5, ケラチン 筋ジストロフィー合併型 プレクチン 幽門閉鎖合併型 プレクチン 接合部型 (JEB) Herlitz 型 ラミニン 332 非 Herlitz 型 17 型コラーゲン, ラミニン 332 幽門閉鎖合併型 a 6 b 4 インテグリン 栄養障害型 (DEB) 優性型 Ⅶ 型コラーゲン 劣性重症汎発型 Ⅶ 型コラーゲン 劣性, その他の汎発型 Ⅶ 型コラーゲン Kindler 症候群 ー キンドリン-1 Fine JD, et al. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB):Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB. J Am Acad Dermatol 2008;58: を改変 図.2 単純型表皮水疱症 ( 限局型 )(EBS, localized) 手足に限局して水疱を形成する. 長時間の歩行などにより水疱が誘発される. ト フィラ ント ( ケラチン 5 ) 基底細胞 ミ ス ー 透明帯基底板係留線維 ( 型コラーゲン ) 型コラーゲン ト フィラ ント異 ミ ス ー 異 係留線維異 表皮 水疱 (epidermolysis) 単純型表皮水疱症 表皮基底膜透明帯水疱 ( unctiolysis) 接合部型表皮水疱症 表皮下水疱 (dermolysis) 栄養障害型表皮水疱症 図.3 単純型表皮水疱症 (Dowling-Meara 型 ) (EBS, Dowling-Meara) 水疱が環状に配列し, 瘢痕を残さず治癒する. 図.1 表皮水疱症をきたす機序と裂隙の微細形成部位

3 224 章水疱症 膿疱症 1. 単純型表皮水疱症 epidermolysis bullosa simplex;ebs 生後 乳幼児期から, 物理的刺激を受けやすい手足などに水 疱を形成する. ほとんどが常染色体優性遺伝形式をとる. 予後は一般的に良好で, 成長とともに軽快. 症状 分類 生後まもなく, 手, 足, 肘, 膝などの機械的刺激を受けやす い部位, あるいは衣類の擦れるような部位に大小の水疱を形成する. 水疱が限局性の限局型, 水疱が全身に生じる Dowling- Meara 型, その他の汎発型はケラチン 5 ないし 遺伝子の変異で発症し, 常染色体優性遺伝形式をとる. 表皮内水疱であるため, 瘢痕を形成せずに治癒する. 夏季, 温熱により増悪傾向にある. 成長とともに軽快し, 予後は一般的に良好である. まれな特殊型として筋ジストロフィー合併型 EBS, 幽門閉鎖合併型 EBS があるが, いずれもプレクチン遺伝子の変異で発症し, 常染色体劣性遺伝形式をとる. 1 限局型 (EBS,localized) 水疱が手足に限局する軽症型. 以前は W ウェーバー eber-cockayne コケイン型と称されていた ( 図.2). 2D ダウリング owling-m メアラ eara 型 (EBS,Dowling-Meara) 水疱が環状に配列し全身に生じる. 粘膜びらんも生じ, とくに新生児期には全身に水疱が生じ, 死亡する症例もある ( 図.3). 3その他の汎発型 (EBS,generalized other) 手足以外にも水疱を形成する中等症の病型. 以前は K ケブネル öbner 型と称されていた ( 図.4). 図.4 単純型表皮水疱症 ( その他の汎発型 )(EBS, generalized other) 全身に水疱を認める. 臨床的重症度は Dowling- Meara 型と限局型の中間である. 病因ケラチン 5/ は, 基底細胞の細胞骨格を形成する ( 図 1.16 参照 ). このため EBS では基底細胞が変性し, 基底層で裂隙や水疱を形成する. ケラチン 5/ 遺伝子の変異の部位や種類, 変異アミノ酸の種類によって重症度は変化する. すなわち, 変異したケラチン蛋白がもつ機能の程度が重症度を規定する. また, プレクチンはヘミデスモソームや筋細胞のサルコレンマの構成分子であり, この変異により単純型表皮水疱症ばかりではなく, 筋ジストロフィーや幽門閉鎖を併発する.

4 水疱症 / A. 遺伝性水疱症 ( 先天性水疱症 ) 225 病理所見基底細胞の細胞質内に裂隙が生じ表皮内水疱を呈する ( 図.5). 重症の Dowling-Meara 型では変性したケラチン線維の凝集 (clumping) が電子顕微鏡で明瞭にみられる ( 図.6). 色素異常型単純型表皮水疱症 (epidermolysis bullosa simplex with mottled pigmentation) 治療対症療法が主. 機械的刺激, 温暖を避ける. 局所療法 ( 水疱内容除去, ワセリン外用, 創傷被覆材など ). 加齢とともに皮膚症状は改善する. 図.5 単純型表皮水疱症の電子顕微鏡像基底板を矢尻で示す. 基底膜直上の基底細胞 ( 印 ) の細胞質が崩壊し, 水疱が形成される. ケラチン線維の 図.6 Dowling-Meara 型でみられるケラチン線維の凝集

5 226 章水疱症 膿疱症 2. 接合部型表皮水疱症 junctional epidermolysis bullosa;jeb 図.7 接合部型表皮水疱症 (Herlitz 型 )(junctional epidermolysis bullosa, Herlitz) 全身の難治性びらん, 潰瘍. 一度できたびらん, 潰瘍は治癒せず, 徐々に潰瘍が広がっていく. Herlitz 型の名称 ヘミデスモソームを構成する分子 ( ラミニン 332 または 17 型コラーゲン ) をコードする遺伝子変異により発症. 全身に水疱を形成する. 水疱は表皮基底膜透明帯で生じる. 常染色体劣性遺伝. 重症の H ヘルリッツ erlitz 型と, 非 Herlitz 型に大別される. Herlitz 型は生後 1 年以内にほぼ全例死亡. 非 Herlitz 型は生命予後良好. 特殊型である幽門閉鎖合併型は a 6 b 4 インテグリン遺伝子変異により発症. 予後不良. 対症療法が主. 遺伝相談, 出生前診断も行われる. 症状 Herlitz 型は生下時から全身に水疱やびらん, 潰瘍を形成し, 治 癒せずに次々と新生, 拡大する. 粘膜病変および歯牙, 爪などの発育不良を伴う. ほぼ全例が感染症などで生後 1 年以内に死亡する ( 図.7). 非 Herlitz 型は生命予後はよく, 生殖可能年齢しょうせきに達しうる. 頭部脱毛, 掌蹠角化, 爪の変形, 歯エナメル質形成不全を伴う ( 図.8). いずれも Nikolsky 現象陽性である. 特 図.8 接合部型表皮水疱症 ( 非 Herlitz 型 )(JEB, non-herlitz) 全身の水疱形成, 色素沈着に加え, 頭部では非瘢痕性脱毛を認める.17 型コラーゲン遺伝子の変異を同定.

6 水疱症 / A. 遺伝性水疱症 ( 先天性水疱症 ) 227 殊型として, 幽門閉鎖合併型がある. 全身の水疱に加え, 先天性幽門閉鎖を合併する. 生後まもなく死に至る例が多い ( 図.9). 病因それぞれ原因遺伝子が同定されており, いずれもヘミデスモソームを構成し, 表皮基底膜透明帯に存在する蛋白をコードする ( 図 1.12,1.13 も参照 ).Herlitz 型はラミニン 332 の完全欠損により生じ, 生命予後のよい非 Herlitz 型はラミニン 332 の不完全欠損, あるいは 17 型コラーゲンの完全欠損によって発症する. 幽門閉鎖合併型は a 6 b 4 インテグリンの遺伝子変異により発症する. これにより表皮基底膜透明帯で皮膚脆弱性をきたし, 水疱を形成する. 検査所見蛍光抗体直接法により, ラミニン 332, 17 型コラーゲン, a 6 b 4 インテグリンなど, 減弱ないし消失している基底膜蛋白を同定することが最も重要である. 光学顕微鏡では表皮下水疱として観察される. 電子顕微鏡では透明帯で剥離が認められる ( 図.1,.10). 治療物理的刺激を避け, 対症療法 ( 補液, 栄養管理, 軟膏外用など ) を行う.Herlitz 型などの重症型には, 出生前診断も行われる. 図.9 接合部型表皮水疱症 ( 幽門閉鎖合併型 ) 先天性皮膚欠損症様の皮膚の剥脱ならびに先天性幽門閉鎖の合併.b 4 インテグリン遺伝子の変異を同定. ラミニン 332 (laminin-332) 図.10 接合部型表皮水疱症の電子顕微鏡像水疱 ( 印 ) は基底板 ( 黒の矢尻 ) と基底細胞細胞膜 ( 紫の矢尻 ) の間である透明帯に形成されている.

7 228 章水疱症 膿疱症 3. 栄養障害型表皮水疱症 dystrophic epidermolysis bullosa;deb ひりゅうしゅ 全身に表皮下水疱を形成し, 稗粒腫 (21 章 p.395 参照 ) や 瘢痕を残す.Nikolsky 現象陽性. 常染色体優性遺伝と劣性遺伝がある. 劣性遺伝のほうが臨床 症状が重症で, 指趾の融合や有棘細胞癌を生じる例も多い. 基底板と真皮を結合する係留線維の異常による. a b 図.11 栄養障害型表皮水疱症 ( 優性型 )(dominant dystrophic epidermolysis bullosa) a: 外的刺激が加わる部位 ( 膝 ) に水疱の形成ならびに瘢痕,b: 足趾爪の変形. 病因 分類 表皮と真皮との接合において, 最も重要な役割を果たしてい る係留線維 (anchoring fibril, 図 1.12,1.13 参照 ) を構成する Ⅶ 型コラーゲン遺伝子の変異によって生じる. 係留線維の消失, 形成不全により表皮下に裂隙が形成され水疱が生じる ( 図.1 参照 ). 常染色体優性遺伝 優性型栄養障害型表皮水疱症 (dominant DEB;DDEB) と劣性遺伝 劣性型栄養障害型表皮水疱症 (recessive DEB;RDEB) があり, 後者はさらに 2 型に大別される. 1 優性型 (DDEB) 常染色体優性遺伝. 出生時 乳児期に発症. 四肢伸側に多くの水疱を形成し, 食道閉塞などをきたすものや体幹に白色丘疹を形成するものがある. 治癒後に瘢痕を残す ( 図.11). 爪変形がある. 加齢とともに改善する症例もある. 2 劣性重症汎発型 (RDEB,severe generalized) Ⅶ 型コラーゲンの発現が完全に欠損している最重症型. 以前は Hallopeau-S アロポーシーメンス iemens 型と呼ばれていた. 生下時ないし生後まもなくから, 外力の有無にかかわらず水疱やびらんが四肢, 体幹に繰り返し出現し, 治癒後, 稗粒腫や瘢痕を残す. 指趾は融合して棍棒状となる ( 図.12). 病変は爪, 口腔粘膜, 食道粘膜などにも多くみられ, 食道閉塞や嚥下困難が起こりやすい. 加齢によっても症状は改善せず, 青年期以降には瘢痕部に悪性腫瘍 ( 主に有棘細胞癌 ) が頻発する. 重篤で若年期に死に至ることもある. 3 劣性, その他の汎発型 (RDEB,generalized other) Ⅶ 型コラーゲンの減少を認めるが, 完全欠損をきたす遺伝子変異ではないため, 臨床的重症度は多様である ( 図.13). 劣性重症汎発型に比較して症状は軽く, 指趾は融合しても棍棒状となることはない. 以前は非 Hallopeau-Siemens 型と呼ばれていた.

8 水疱症 / A. 遺伝性水疱症 ( 先天性水疱症 ) 229 a f b c g d e h 図.12 栄養障害型表皮水疱症 ( 劣性重症汎発型 )(RDEB, severe generalized) 生下時は水疱や潰瘍が比較的少ない (a). 成長とともに難治性の水疱 (b,c) が形成される. 全身の著明な水疱形成 (d). 歯牙の形成不全 (e), 手指, 足趾の融合 (f,g,h) を認める. 図.131 栄養障害型表皮水疱症 ( 劣性, その他の汎発型 )(RDEB, generalized other) 瘢痕性水疱や痂皮, 手指の融合を認めるが, その程度は劣性重症汎発型と比べて軽度である.Ⅶ 型コラーゲンの発現は減弱しているものの, 完全には消失していない.

9 230 章水疱症 膿疱症 検査所見蛍光抗体直接法によりⅦ 型コラーゲンの減弱, あるいは消失の有無を検索することが最も重要である. 光学顕微鏡的には表皮下水疱であり, 電子顕微鏡では係留線維が存在する基底板の直下で解離が認められる ( 図.,.15). 係留線維の消失や形成不全が特徴的である. 診断臨床症状, 蛍光抗体法所見, 電子顕微鏡所見により診断. RDEB と DDEB の鑑別のために遺伝子変異の同定が必要な場合もある.RDEB に対しては胎児皮膚生検や羊水穿刺, 絨毛生検による出生前診断も行われている. 図.132 栄養障害型表皮水疱症 ( 劣性, その他の汎発型 )(RDEB, generalized other) 有棘細胞癌を生じたもの ( 矢印 ). 治療物理的刺激を避け, 局所療法を行う.RDEB に対しては補液, 栄養管理, 遺伝相談なども行われる. 近年はⅦ 型コラーゲン補充療法や線維芽細胞療法, 幹細胞移植などの新しい治療法も試みられている.2010 年,RDEB に対してアメリカで骨髄移植が施行され, 一部の患者は著効を示した. 日本でも骨髄移植療法が導入される可能性が高い. 図. 栄養障害型表皮水疱症の病理組織像典型的な表皮下水疱を認めるが, 真皮への炎症性細胞浸潤は少ない. 図.15 栄養障害型表皮水疱症の電子顕微鏡像係留線維が消失しており, 基底板 ( 矢尻 ) 直下での水疱の形成をみる.

238 章水疱症 膿疱症 表.1 表皮水疱症の主な病型 図.3 単純型表皮水疱症 ( 限局型 )(EBS, localized) 水疱 水疱 トノフィラメント ( ケラチン 5/) 基底細胞ヘミデスモソーム透明帯基底膜基底板係留線維 (Ⅶ 型コラーゲン ) Ⅰ/ Ⅲ 型コラーゲン トノフィラメント異

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