238 章水疱症 膿疱症 表.1 表皮水疱症の主な病型 図.3 単純型表皮水疱症 ( 限局型 )(EBS, localized) 水疱 水疱 トノフィラメント ( ケラチン 5/) 基底細胞ヘミデスモソーム透明帯基底膜基底板係留線維 (Ⅶ 型コラーゲン ) Ⅰ/ Ⅲ 型コラーゲン トノフィラメント異

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1 Blistering and pustular diseases 章水疱症 膿疱症 水疱および膿疱を多数生じる疾患を総称して, それぞれ水疱症および膿疱症と表現する. 一般的に物理的皮膚障害 ( 熱傷や凍傷など ) や感染 ( 伝染性膿痂疹や単純疱疹など ) によるものは狭義の水疱症 膿疱症には含まれない. 水疱症は先天性と後天性に大別される. 前者の代表は表皮水疱症であり, 表皮基底膜構成蛋白をコードする遺 ぜいじゃく 伝子の変異により発症し, その部位で皮膚脆弱性が生じた結果, 水疱を形成する. 表皮水疱症の原因遺伝子が明 らかにされたことで, 疾患の正確な診断, 遺伝形式の把握, 遺伝相談および出生前診断が可能となった. 一方, 後者の代表は天疱瘡, 水疱性類天疱瘡などの自己免疫性水疱症である. 表皮構成蛋白に対する自己抗体が産生され, 皮膚脆弱性が生じて水疱を形成する. 膿疱症は無菌性膿疱が多発する疾患群である. 本章では, 比較的頻度の高い臨床的にも重要な水疱症および膿疱症について解説する. 水疱症 blistering disease A. 遺伝性水疱症 ( 先天性水疱症 ) genetic blistering diseases a. 表皮水疱症 epidermolysis bullosa;eb 同義語 : 先天性表皮水疱症 (epidermolysis bullosa hereditaria) 先天的に皮膚が脆弱で, わずかな外力で生後早期から, 全身とくに機械的刺激を受けやすい部位に水疱, びらん, 潰瘍を形成する (N ニコルスキー ikolsky 現象 ). れつげき 裂隙の形成部位により大きく単純型 ( 表皮内水疱 ), 接合部型 ( 表皮基底膜透明帯水疱 ), 栄養障害型 ( 表皮下水疱 ) の 3 型に大別される. 臨床像や原因遺伝子などからさらに細分される ( 表.1, 図.1,.2). 表皮基底膜を構成する分子をコードする遺伝子の変異によって生じる. 患者皮膚を採取し, 蛍光抗体直接法で蛋白レベルでの異常を調べるのが基本である. さらに必要があれば, 電子顕微鏡で裂隙の形成部位を調べ, 最終的に遺伝子変異を同定する. 対症療法が主となる. 237 図.1 表皮水疱症 (epidermolysis bullosa) RDEB

2 238 章水疱症 膿疱症 表.1 表皮水疱症の主な病型 図.3 単純型表皮水疱症 ( 限局型 )(EBS, localized) 水疱 水疱 トノフィラメント ( ケラチン 5/) 基底細胞ヘミデスモソーム透明帯基底膜基底板係留線維 (Ⅶ 型コラーゲン ) Ⅰ/ Ⅲ 型コラーゲン トノフィラメント異常 ヘミデスモソーム異常 係留線維異常 表皮内水疱 (epidermolysis) 表皮基底膜透明帯水疱 (junctiolysis) 表皮下水疱 (dermolysis) 単純型表皮水疱症 接合部型表皮水疱症 図.2 表皮水疱症をきたす機序と裂隙の微細形成部位 栄養障害型表皮水疱症 図.4 単純型表皮水疱症 ( 中等症汎発型 EBS) (EBS, generalized intermediate) 水疱 症 症 型 EBS 型 EBS

3 水疱症 / A. 遺伝性水疱症 ( 先天性水疱症 ) 単純型表皮水疱症 epidermolysis bullosa simplex;ebs 生後 乳幼児期から, 物理的刺激を受けやすい手足などに水 疱を形成する. ほとんどが常染色体優性遺伝形式をとる. 予後は一般的に良好で, 成長とともに軽快. 症状 分類 生後まもなく, 手, 足, 肘, 膝などの機械的刺激を受けやす い部位, あるいは衣類の擦れるような部位に大小の水疱を形成はんぱつする. 水疱が限局性の限局型, 水疱が全身に生じる重症汎発型 (D ダウリング owling-m メアラ eara 型 ), 中等症汎発型はケラチン 5 ないし 遺伝子の変異で発症し, 常染色体優性遺伝形式をとる. 表皮内水疱であるため, 瘢痕を形成せずに治癒する. 夏季, 温熱により増悪傾向にある. 成長とともに軽快し, 予後は一般的に良好である. まれな特殊型として筋ジストロフィー合併型 EBS, 幽門閉鎖合併型 EBS があるが, いずれもプレクチン遺伝子の変異で発症し, 常染色体劣性遺伝形式をとる. 1 限局型 EBS(EBS,localized) 水疱が手足に限局する軽症型. 以前は W ウェーバー eber-cockayne コケイン型と称されていた ( 図.3). 2 中等症汎発型 EBS(EBS,generalized intermediate) K ケブネル öbner 型ともいう. 手足以外にも水疱を形成する中等症の病型 ( 図.4). 3 重症汎発型 EBS(EBS,generalized severe) Dowling-Meara 型ともいう. 水疱が環状に配列し全身に生じる. 粘膜びらんも生じ, とくに新生児期には全身に水疱が生じ, 死亡する症例もある ( 図.5). 4 外胚葉形成不全 皮膚脆弱性症候群デスモソーム構成蛋白の一つであるプラコフィリン 1 の遺伝子異常により生じる常染色体劣性遺伝性疾患. 単純型表皮水疱症の特殊型 (suprabasal type) に分類されている. 表皮の脆弱性, 手掌足底の有痛性の過角化病変, 頭髪や爪の異常, 発汗異常などを示す. 図.5 単純型表皮水疱症 ( 重症汎発型 EBS) (EBS, generalized severe) 病因ケラチン 5/ は, 基底細胞の細胞骨格を形成する ( 図 1.16 参照 ). このため EBS では基底細胞が変性し, 基底層で裂隙や水疱を形成する. ケラチン 5/ 遺伝子の変異の部位や種類,

4 240 章水疱症 膿疱症 色素異常型単純型表皮水疱症 (epidermolysis bullosa simplex with mottled pigmentation) 変異アミノ酸の種類によって重症度は変化する. すなわち, 変異したケラチン蛋白がもつ機能の程度が重症度を規定する. また, プレクチンはヘミデスモソームや筋細胞膜の構成分子であり, この変異により単純型表皮水疱症ばかりではなく, 筋ジストロフィーや幽門閉鎖を併発する. 病理所見基底細胞の細胞質内に裂隙が生じ表皮内水疱を呈する ( 図.6). 重症汎発型 EBS では変性したケラチン線維の凝集 (clumping) が電子顕微鏡で明瞭にみられる ( 図.7). 図.6 単純型表皮水疱症の電子顕微鏡像 ケラチン線維の凝集塊 図.7 単純型表皮水疱症 ( 重症汎発型 EBS) でみられるケラチン線維の凝集

5 水疱症 / A. 遺伝性水疱症 ( 先天性水疱症 ) 241 治療対症療法が主. 機械的刺激, 温暖を避ける. 局所療法 ( 水疱内容除去, ワセリン外用, 創傷被覆材など ). 加齢とともに皮膚症状は改善する. 2. 接合部型表皮水疱症 junctional epidermolysis bullosa;jeb ヘミデスモソームを構成する分子 ( ラミニン 332 または 17 型コラーゲン ) をコードする遺伝子変異により発症. 全身に水疱を形成する. 水疱は表皮基底膜透明帯で生じる. 常染色体劣性遺伝. 生後 1 年以内にほぼ全例死亡する重症汎発型 JEB と, 生命予後良好な中等症汎発型 JEB に大別される. 特殊型である幽門閉鎖合併型は a 6/b 4 インテグリン遺伝子変異により発症. 予後不良. 対症療法が主. 遺伝相談, 出生前診断も行われる. 症状重症汎発型 JEB(JEB,generalized severe) は生下時から全身に水疱やびらん, 潰瘍を形成し, 治癒せずに次々と新生, 図.8 接合部型表皮水疱症 ( 重症汎発型 JEB) (junctional epidermolysis bullosa, generalized severe) 図.9 接合部型表皮水疱症 ( 中等症汎発型 JEB)(JEB, generalized intermediate) 17

6 242 章水疱症 膿疱症 拡大する. 粘膜病変および歯牙, 爪などの発育不良を伴う. ほぼ全例が感染症などで生後 1 年以内に死亡する ( 図.8). 以前は H ヘルリッツ erlitz 型と呼ばれていた. 中等症汎発型 JEB(JEB,generalized intermediate) は生命しょうせき予後はよく, 生殖可能年齢に達しうる. 頭部脱毛, 掌蹠角化, 爪の変形, 歯エナメル質形成不全を伴う ( 図.9). いずれも Nikolsky 現象陽性である. 特殊型として, 幽門閉鎖合併型がある. 全身の水疱に加え, 先天性幽門閉鎖を合併する. 生後まもなく死に至る例が多い ( 図.10). 図.10 接合部型表皮水疱症 ( 幽門閉鎖合併型 ) b 4 病因それぞれ原因遺伝子が同定されており, いずれもヘミデスモソームを構成し, 表皮基底膜透明帯に存在する蛋白をコードする ( 図 1.12,1.13 も参照 ). 重症汎発型 JEB はラミニン 332 の完全欠損により生じ, 生命予後のよい中等症汎発型 JEB はラミニン 332 の不完全欠損, あるいは 17 型コラーゲンの完全欠損によって発症する. 幽門閉鎖合併型は a 6/b 4 インテグリンの遺伝子変異により発症する. これにより表皮基底膜透明帯で皮膚脆弱性をきたし, 水疱を形成する. 検査所見蛍光抗体直接法により, ラミニン 332,17 型コラーゲン,a 6/ b 4 インテグリンなど, 減弱ないし消失している基底膜蛋白を同定することが最も重要である. 光学顕微鏡では表皮下水疱として観察される. 電子顕微鏡では透明帯で剥離が認められる ( 図.2,.11). ラミニン 332 (laminin-332) 図.11 接合部型表皮水疱症の電子顕微鏡像

7 水疱症 / A. 遺伝性水疱症 ( 先天性水疱症 ) 243 治療物理的刺激を避け, 対症療法 ( 補液, 栄養管理, 軟膏外用など ) を行う. 重症汎発型 JEB などの重症型には, 出生前診断も行われる. 3. 栄養障害型表皮水疱症 dystrophic epidermolysis bullosa;deb 基底板と真皮を結合する係留線維を構成するⅦ 型コラーゲン遺伝子変異により発症. ひりゅうしゅ 全身に表皮下水疱を形成し, 稗粒腫 (21 章 p.417 参照 ) や 瘢痕を残す.Nikolsky 現象陽性. 常染色体優性遺伝と劣性遺伝がある. 劣性遺伝のほうが臨床 ゆうきょく 症状が重症で, 指趾の融合や有棘細胞癌を生じる例も多い. a 病因 分類表皮と真皮との接合において, 最も重要な役割を果たしている係留線維 (anchoring fibril, 図 1.12,1.13 参照 ) を構成する Ⅶ 型コラーゲン遺伝子の変異によって生じる. 係留線維の消失, 形成不全により表皮下に裂隙が形成され水疱が生じる ( 図.2 参照 ). 常染色体優性遺伝 優性栄養障害型表皮水疱症 (dominant DEB;DDEB) と劣性遺伝 劣性栄養障害型表皮水疱症 (recessive DEB;RDEB) があり, 後者はさらに 2 型に大別される. 1 優性型 DEB(DDEB) 常染色体優性遺伝. 出生時 乳児期に発症. 四肢伸側に多くの水疱を形成し, 食道狭窄などをきたすものや体幹に白色丘疹を形成するものがある. 治癒後に瘢痕を残す ( 図.12). 爪変形がある. 加齢とともに改善する症例もある. 2 中等症汎発型 RDEB(RDEB,generalized intermediate) Ⅶ 型コラーゲンの減少を認めるが, 完全欠損をきたす遺伝子変異ではないため, 臨床的重症度は多様である ( 図.13). 重症汎発型 RDEB に比較して症状は軽く, 指趾は融合しても棍棒状になることはない. 以前は非 Hallopeau-S アロポー iemens シーメンス型と呼ばれていた. 3 重症汎発型 RDEB(RDEB,generalized severe) Ⅶ 型コラーゲンの発現が完全に欠損している最重症型. 以前は Hallopeau-Siemens 型と呼ばれていた. 生下時ないし生後まもなくから, 外力の有無にかかわらず水疱やびらんが四肢, 体幹に繰り返し出現し, 治癒後, 稗粒腫や瘢痕を残す. 指趾は融 b 図.12 優性栄養障害型表皮水疱症 (dominant dystrophic epidermolysis bullosa) a b 図.131 劣性栄養障害型表皮水疱症 ( 中等症汎発型 RDEB)(RDEB, generalized intermediate)

8 244 章水疱症 膿疱症 図.132 劣性栄養障害型表皮水疱症 ( 中等症汎発型 RDEB)(RDEB, generalized intermediate) RDEB Ⅶ a f b c g d e h 図. 劣性栄養障害型表皮水疱症 ( 重症汎発型 RDEB)(RDEB, generalized severe) a b c d e f g h

9 水疱症 / A. 遺伝性水疱症 ( 先天性水疱症 ) 245 合して棍棒状となる ( 図.). 病変は爪, 口腔粘膜, 食道粘膜などにも多くみられ, 食道狭窄や嚥下困難が起こりやすい. 加齢によっても症状は改善せず, 青年期以降には瘢痕部に悪性腫瘍 ( 主に有棘細胞癌 ) が頻発する. 重篤で若年期に死に至ることもある. 検査所見蛍光抗体直接法によりⅦ 型コラーゲンの減弱, あるいは消失の有無を検索することが最も重要である. 光学顕微鏡的には表皮下水疱であり, 電子顕微鏡では係留線維が存在する基底板の直下で解離が認められる ( 図.15,.16). 係留線維の消失や形成不全が特徴的である. 図.15 劣性栄養障害型表皮水疱症の病理組織像 診断臨床症状, 蛍光抗体法所見, 電子顕微鏡所見により診断. RDEB と DDEB の鑑別のために遺伝子変異の同定が必要な場合もある.RDEB に対しては胎児皮膚生検や羊水穿刺, 絨毛生検による出生前診断も行われている. 治療物理的刺激を避け, 創傷被覆材などで局所療法を行う. RDEB に対しては補液, 栄養管理を積極的に行う. 有棘細胞癌の早期発見のため, 定期的に全身を診察する必要がある. 重症例では遺伝相談や出生前診断も行われる. 近年はⅦ 型コラーゲン補充療法や造血幹細胞移植, 間葉系幹細胞療法, 培養表皮 図.16 劣性栄養障害型表皮水疱症の電子顕微鏡像

10 246 章水疱症 膿疱症 シート移植などの新しい治療法も試みられている. b. その他の遺伝性水疱症 other genetic blistering diseases H ヘイリー ailey-h ヘイリー ailey 病 Hailey-Hailey disease a 同義語 : 家族性良性慢性天疱瘡 (familial benign chronic pemphigus) b かんさつ しゅうぞく 腋窩など間擦部位の紅斑上に小水疱が集簇し, 一見膿痂疹に 類似. 常染色体優性遺伝であるが,30 40 歳代で発症する. 角化細胞内 G ゴルジ olgi 装置のカルシウムポンプを発現する ATP2C1 遺伝子の変異により発症. きょくゆうかい 病理所見は表皮の棘融解と絨毛形成.D ダリエー arier 病 (15 章 p.279 参照 ) にやや類似. 治療はステロイド外用など. c 症状遺伝性疾患であるが成人以降に発症しやすい. 頸部や腋窩, 鼠径部, 肛囲などの間擦部位に好発し, 紅斑と小水疱が集簇し て出現する. 水疱はまもなく破れてびらんになり, これに痂皮 や膿疱, 色素沈着, 二次感染が加わって膿痂疹に類似した局面そうようを形成する ( 図.17). 瘙痒あり. 色素沈着を残して瘢痕なく治癒するが反復する. 夏季に悪化し冬季に軽快する. 物理的刺激, 発汗, 感染, 紫外線などで増悪する. か ひ d 図.17 Hailey-Hailey 病 (Hailey-Hailey disease) a b c d d 病理所見表皮の棘融解の結果, 基底層直上に表皮内裂隙 (lacunae) が形成され, その裂隙の空間に残された 1 層の基底細胞に覆われた真皮乳頭が突出し絨毛 (villi) のようにみえる.Darier 病でみられる異常角化細胞 顆粒体 (grains) もときにみられる. Hailey-Hailey 病と haploinsufficiency

11 水疱症 / B. 自己免疫性水疱症 ( 後天性水疱症 ) 247 裂隙中の棘融解細胞は少数のデスモソームで緩やかに結合しており, 壊れたがれき状 の外観を呈する ( 図.18). 蛍光抗体法で自己抗体は検出されない. 診断臨床症状や病理診断による. 本症は常染色体優性遺伝疾患であり, 家族内発症が多いので家族歴が重要である. また,ATP2C1 遺伝子の変異を同定することにより, 遺伝子診断も可能である. 治療ステロイド外用が有効である. 細菌感染や真菌感染を伴っていることが多く, それらの治療も必要である. レチノイド内服が有効なこともある. 難治例には外科的切除など. 図.18 Hailey-Hailey 病の病理組織像 B. 自己免疫性水疱症 ( 後天性水疱症 ) autoimmune blistering diseases a. 表皮内水疱症 ( 天疱瘡群 ) pemphigus 角化細胞間を結合するデスモソームの構成分子, デスモグレイン 1 および 3( 図 1. 参照 ) に対する自己抗体によって棘融解が生じ, 表皮内水疱 ( 弛緩性水疱 ) を形成する自己免疫疾患. 尋常性天疱瘡と落葉状天疱瘡が 2 大病型である. 中高年に好発. 角化細胞間への自己抗体沈着 ( 蛍光抗体直接法 ), 抗デスモグレイン抗体の存在 (CLEIA/ELISA),Nikolsky 現象陽性. 治療はステロイドや免疫抑制薬の内服, 免疫グロブリン大量静注療法など. a 分類尋常性天疱瘡と落葉状天疱瘡の 2 つに大別され ( 表.2), さらに前者の亜型として増殖性天疱瘡, 後者の亜型として紅斑性天疱瘡がある. 各病型の特徴を表.3 にまとめる. このうち, 尋常性天疱瘡 ( 図.19) が天疱瘡全体の 6 割を占める. そのほか, 腫瘍随伴性天疱瘡などの疾患が存在する. b 図.19 天疱瘡 (pemphigus) a b 病因尋常性天疱瘡では, 表皮下層に豊富に分布するデスモグレイン 3 に対する自己抗体が必ず存在して細胞接着機能が障害さ

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