遺伝性の皮膚病の遺伝相談なら新しい皮膚科学｜皮膚病全般に関する最新情報を載せた皮膚科必携テキスト

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そうりんかがんじ
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1 Genodermatoses : Genetic counseling and prenatal diagnosis 近年の分子生物学的研究や診断技術の進歩に伴い, 重篤な遺伝性疾患に罹患している可能性の高い胎児に対しては, 出生前診断をすることが技術的に可能になった. 皮膚科においても, 両親の強い希望があり, かつ重篤な遺伝性疾患に罹患している可能性が高い症例に対しては, 出生前診断という選択肢も考慮される. 出生前診断にあたっては倫理面において十分な配慮がなされるべきであり, 遺伝相談を通じて患者や保因者に対して正確な情報を十分に提供する必要がある. また, 決断はあくまでもクライアント ( 実際に遺伝相談に訪れる人のこと ) サイドにあることを忘れてはならない. 本章では主な遺伝性皮膚疾患についてその原因遺伝子や原因蛋白をまとめ, 出生前診断と遺伝相談,( 幹 ) 細胞治療や遺伝子治療の最前線について解説する. A. 遺伝性皮膚疾患 genodermatoses 遺伝性皮膚疾患とは通常, 単一遺伝子病をさす. 多くの遺伝性皮膚疾患では, 最近つぎつぎと原因遺伝子や原因蛋白が同定されている. 遺伝性皮膚疾患とはヒト遺伝子ならびに関連疾患の最新情報遺伝性皮膚疾患 (genodermatoses) とは通常, 単一遺伝子の異常によって生じる疾患をさす. 本書では各疾患を主な皮膚症ぎょりんせん状により, 便宜的に角化症 ( 魚鱗癬など ), 水疱症 ( 表皮水疱症など ), 色素異常症 ( 眼皮膚白皮症など ) などの章でそれぞれ取り上げて説明している. ヒューマンゲノムプロジェクトが終了し, 約 30 億塩基対のヒト DNA の全シークエンスが同定された. これにより, ヒトゲノム中に約 22,000 個の遺伝子が存在し, それから約 10 万種類の蛋白がつくられることが明らかとなった. これに伴い, 遺伝性皮膚疾患はもちろんのこと, ほとんどのヒト単一遺伝子病の原因遺伝子や原因蛋白が明らかとなりつつある. 表.1 に主な遺伝性皮膚疾患とその原因遺伝子蛋白の関連を示す. 一方, 発症にさまざまな因子が関与している多因子遺伝病では, たとえばアトピー性皮膚炎とフィラグリン遺伝子変異の関連など, 新たな知見が加えられているものもあるが, 病因の解明が十分に進んでいるとはいえない尋常性乾癬などの疾患もある. 多因子遺伝病は通常は遺伝性皮膚疾患とは称さない. これらの疾患の発症に関連する遺伝子は疾患関連遺伝子と呼ばれ, 原因遺伝子とは意味がかなり異なる. 544

2 B. 遺伝相談と出生前診断 545 B. 遺伝相談と出生前診断 genetic counseling and prenatal diagnosis 皮膚科診療において遺伝相談は重要であり, 危険率の推定には正確性が求められる. 重篤な遺伝性皮膚疾患においては出生前診断という選択肢もあるが, 倫理面に配慮した慎重な対応が必要である. 1. 遺伝相談遺伝相談とは, 遺伝に基づくと考えられる疾患をもつ患者やその血縁者が, 疾患の予後, 発症や遺伝の可能性, さらには予防あるいは治療方法のアドバイスを受ける過程をいう. 実際には, クライアント ( 実際に遺伝相談に訪れる人 ) の次の妊娠や, 現在妊娠中の胎児について, 出生前診断の希望も含めて相談に来る場合が多い. 最初の遺伝相談施設が欧米で開設されたのは 1940 年代である. しかし当時は保因者診断や胎児診断はまったくなされていなかったため, クライアントにとって可能な選択は, その危険率を受け入れて妊娠を継続するか, あるいは妊娠中絶を選択するかに限られていた. しかし近年の分子生物学的研究成果の蓄積や多くの遺伝病の病態解明, 診断技術の進歩に伴い, 胎児の段階での出生前診断や保因者診断も可能となり, 遺伝相談の過程や内容も大きく変化しつつある. 遺伝相談にあたっては当該疾患の正確な知識, 診断が不可欠である. 遺伝性皮膚疾患においては, 皮膚科専門医であることはもちろんのこと, とくに当該疾患に十分な知識をもつ者が遺伝相談を担当すべきである. 正確な診断, 病型分類があるからこそ適切な遺伝相談に応じることができる. 患者の臨床症状を客観的に判断することが基本である. さらに詳細に家族歴を聴取し, 診断のための検査を行い, 遺伝形式, 疾患の浸透度, 突然変異率などを考慮して個々の症例において慎重に対応しなくてはならない. 2. 危険率の推定すべての妊娠で比較的重篤な障害をもった子供の生まれる確率は約 2% である. したがって, 一般的には 10% 以上のリスクを伴った妊娠は危険度が高い, という考え方もできる. 胎児がある遺伝病に罹患している確率, すなわち危険率を推定することは遺伝相談のなかで最も重要な作業の一つである. 図.1 遺伝様式の例 AD:autosomal dominant,ar:autosomal recessive,xr:x-linked recessive.

3 546 章遺伝性皮膚疾患 : 遺伝相談と出生前診断表.1 主な遺伝性皮膚疾患とその原因遺伝子および蛋白質表皮水疱症単純型 (EBS) 接合部型 (JEB) 栄養障害型 (DEB) 疾患本書解説頁 OMIM 番号遺伝形式原因蛋白 / 遺伝子限局型 p AD ケラチン 5, ケラチン 14 Dowling-Meara 型 p AD ケラチン 5, ケラチン 14 その他の汎発型 p AD ケラチン 5, ケラチン 14 筋ジストロフィー合併型 p AR プレクチン幽門閉鎖合併型 p AR プレクチン Herlitz 型 p AR ラミニン 332(LAMA3,LAMB3,LAMC2) 非 Herlitz 型 p AR ラミニン 332,17 型コラーゲン幽門閉鎖合併型 p AR α6 β4 インテグリン優性型 p , AD Ⅶ 型コラーゲン劣性重症汎発型 p AR Ⅶ 型コラーゲン劣性, その他の汎発型 p AR Ⅶ 型コラーゲンその他の遺伝性 Hailey-Hailey 病 p AD ATP2C1 水疱症 skin fragility syndrome p AR PKP1 角化症魚鱗癬尋常性魚鱗癬 p SD フィラグリン X 連鎖性劣性魚鱗癬 p XR ステロイドスルファターゼ葉状魚鱗癬 p AR トランスグルタミナーゼ 1 表皮融解性魚鱗癬 p AD ケラチン 1, ケラチン 10 表在性表皮融解性魚鱗癬 p AD ケラチン 2 道化師様魚鱗癬 p AR ABCA12 Netherton 症候群 p AD SPINK5 KID 症候群 p AD コネキシン 26 Sjögren-Larsson 症候群 p AR ALDH3A2 Dorfman-Chanarin 症候群 p AR ABHD5(CGI58) 掌蹠角化症 Vörner 型 p AD ケラチン 9 Meleda 病 p AR SLURP1 Vohwinkel 症候群 ( 古典型 ) p AD コネキシン 26 Vohwinkel 症候群 ( 魚鱗癬型 ) p AD ロリクリン線状掌蹠角化症 p AD ケラチン 1, デスモプラキン, デスモグレイン 1 先天性厚硬爪甲症 type Ⅰ p AD ケラチン 6A, ケラチン 16 先天性厚硬爪甲症 type Ⅱ p AD ケラチン 6B, ケラチン 17 Papillon-Lefévre 症候群 p AR カテプシン C 毛孔性角化症 Darier 病 p AD SERCA2 紅斑角皮症変動性紅斑角皮症 p AD コネキシン 31 進行性対称性紅斑角皮症 p AD ロリクリン色素異常症眼皮膚白皮症 type 1A p AR チロシナーゼ type 1B p AR チロシナーゼ type 2 p AR P 蛋白 type 3 p AR TYRP1 type 4 p AR MATP Chédiak-Higashi 症候群 p AR LYST Hermansky-Pudlak 症候群 p AR HPS1,AP3B1,HPS3,HPS4 まだら症 p AD KIT 遺伝性対側性色素異常症 ( 遠山 ) p AD ADAR1 Waardenburg 症候群 type 1 p AD PAX3 神経皮膚症候群神経線維腫症 1 型 p AD NF1 神経線維腫症 2 型 p AD NF2 結節性硬化症 p AD TSC1,TSC2 Peutz-Jeghers 症候群 p AD STK11/LKB1 Gardner 症候群 p AD APC Cowden 症候群 p AD PTEN

4 B. 遺伝相談と出生前診断 547 表.1 ( つづき ) 疾患本書解説頁 OMIM 番号遺伝形式原因蛋白 / 遺伝子神経皮膚症候群色素失調症 p XD NEMO Parkes Weber 症候群 p AD RASA1 LEOPARD 症候群 p AD PTPN11 基底細胞母斑症候群 p AD PTCH 先天性角化異常症 ( 伴性劣性型 ) p XR DKC1 先天性角化異常症 ( 優性型 ) p AD TERC 先天性角化異常症 ( 劣性型 ) p AR NOLA3,NOLA2 遺伝性出血性毛細血管拡張症 type Ⅰ p AD ENG type Ⅱ p AD ACVRL1 外胚葉由来外胚葉形成異常症 ( 無汗性 ) p XR EDA1 ( 有汗性 ) p AD GJB6 結合組織疾患 Ehlers-Danlos 症候群古典型 p AD Ⅴ 型コラーゲン,Ⅰ 型コラーゲン過可動型 p AD,AR Ⅲ 型コラーゲン, テネイシン -X 血管型 p AD Ⅲ 型コラーゲン後側彎型 p AR リジン水酸化酵素多発性関節弛緩型 p AD Ⅰ 型コラーゲン皮膚脆弱型 p AR ADAMTS2 Marfan 症候群 p AD フィブリリン 1 弾性線維性仮性黄色腫 p AR ABCC6 先天性全身型リポジストロフィー type 1 p AR AGPAT2 代謝異常症腸性肢端皮膚炎 p AR SLC39A4 Menkes 病 p XR ATP7A 先天性骨髄性ポルフィリン症 p AR UROS 骨髄性プロトポルフィリン症 p AD FECH 急性間欠ポルフィリン症 p AD HMBS 異型ポルフィリン症 p AD PPOX 晩発性皮膚ポルフィリン症 p AD UROD Fabry 病 p XR α ガラクトシダーゼ A 神崎病 p AR NAGA 類脂質蛋白症 p AR ECM1 フェニルケトン尿症 p AR PAH 家族性原発性皮膚限局性アミロイドーシス p AD OSMR その他 Werner 症候群 p AR WRN(RECQL2) Bloom 症候群 p AR BLM(RECQL3) Rothmund-Thomson 症候群 p AR RTS(RECQL4) プロジェリア p AR LMNA 色素性乾皮症 A 群 p AR XPA B 群 p AR XPB/ERCC3 C 群 p AR XPC D 群 p AR XPD/ERCC2 E 群 p AR DDB2 F 群 p AR ERCC4 G 群 p AR ERCC5 variant p AR POLH Cockayne 症候群 type A p AR CSA type B p AR CSB 毛細血管拡張性失調症 p AR ATM Wiskott-Aldrich 症候群 p XR WAS 高 IgE 症候群 p AD STAT3 遺伝性血管性浮腫 p AD C1NH AD(autosomal dominant): 常染色体優性,AR(autosomal recessive): 常染色体劣性,XD(X-linked dominant):x 連鎖優性,XR(X-linked recessive):x 連鎖劣性,SD(autosomal semidominant): 常染色体半優性

5 548 章遺伝性皮膚疾患 : 遺伝相談と出生前診断単一遺伝子病は単一の遺伝子異常に基づく疾患であり, 遺伝形式はメンデルの法則に従うので, その危険率は算術的に推定できる ( 理論的危険率 ). 常染色体優性劣性,X 連鎖性遺伝などの形式がこれにあたる ( 図.1). 一方, 多因子遺伝病はもとより, 多くの先天奇形や染色体異常などでは, 家系図などから統計的に求められた数値が危険率として用いられる ( 経験的危険率 ). 実際には遺伝形式, 疾患の浸透度, 突然変異率などを考慮するが, 個々のケースで危険率を正確に決定することは困難なこともある. 3. 出生前診断と倫理図.2 重症型表皮水疱症の出生前診断 a: 常染色体劣性遺伝病の例栄養障害型表皮水疱症 ( 劣性重症汎発型 ).b: 妊娠 19 週の胎児の皮膚生検で,Ⅶ 型コラーゲンが基底膜に存在していれば胎児は正常, というように明確な出生前診断を行うことができる. 出生前診断は遺伝医学と直結して発達してきた領域であり, 長い歴史をもっている.1970 年代は羊水診断が中心的な役割を果たし, 培養羊水細胞レベルによる先天代謝異常症の診断も可能となり, 出生前診断学が発展していった.1980 年代以降, 超音波診断装置の発達に伴い, 絨毛採取法ならびに皮膚を含む胎児組織生検法などの技法が出生前診断に用いられるようになった. 出生前診断が行われるようになる以前には, 遺伝病の児を出産した経験のある両親は, 胎児が罹患しているリスクを恐れて人工妊娠中絶を選択することもあった. たとえば, 健康な両親から常染色体劣性遺伝病に罹患した子が突然生まれた場合, 両親は保因者であったことが推定されるが, この場合, 次回の妊娠において胎児が同様に罹患している可能性は 25% となる ( 図.1b). この 25% の確率をおそれて, 悩んだ末に人工妊娠中絶を行う例が過去においては少なくなかった. 一方, 出生前診断で罹患と判明した場合は, 親が人工妊娠中絶を選択する可能性が高いのは事実であり, 生命の選択につながるという側面も有している. 出生前診断の適応には慎重な判断が要求され, 技術的に可能であるからという理由で安易に出生前診断を行ってはならない. また, 倫理委員会で審議し承認を得るなど, 倫理面への十分な配慮が必要となる. 出生前診断の結果を伝えたうえでの最終的な判断はクライアントに委ねられるべきである. 実際に出生前診断の適応となるのは, 遺伝性皮膚疾患のなかでも致死的であったり, 重篤な機能不全をきたしたりする重症型の疾患に限られる. 遺伝相談において, 正確で適切な結果をクライアントに提供することは, 皮膚科診療において重要である. 国際的にも出生前診断が比較的多く施行されている遺伝性皮膚疾患としては表皮水疱症 ( とくに重症型である接合部型の H ヘルリッツ erlitz 型, 幽門閉鎖合併型, 栄養障害型の劣性重症汎発型, 図

B. 遺伝相談と出生前診断 549.2) や重症型魚鱗癬 ( とくに道化師様魚鱗癬 ) があげられる. 4. 出生前診断の実際人工妊娠中絶を考慮している場合では, 妊娠 22 週未満に確実に出生前診断が行われなくてはならないが, 母体への負担をなるべく軽減するため, より早期での確定診断が望まれる.

胎児 DNA を採取する方法には, 絨毛生検や羊水穿刺が一般的である. 遺伝子診断が可能となり, 妊娠早期での判定が可能になって, 母体への精神的, 肉体的負担が軽減されるようになった. なお, 採取にあたっては, 技術的に習熟した産婦人科医との連携が必須であり, 出生前診断の手技自体により約 0.

胎児皮膚の形成がほぼ完成する妊娠 19 週頃から施行可能であり, 超音波エコー下で胎児の位置を確認しつつ数 mm の胎児皮膚をパンチ生検する ( 図.3). 電子顕微鏡による微細構造の観察やモノクローナル抗体を用いて蛋白レベルの変化をみることにより, 胎児皮膚における疾患の表現型を同定する.

b: 皮膚の端子生検を行っているところ.c: 胎児生検に用いる器具.d: 生検で得られた胎児皮膚の電子顕微鏡像 ( 弱拡大像 ). 2) 絨毛生検および羊水穿刺 ( 胎児 DNA 解析に基づく診断 ) 原因遺伝子の変異がその家系ですでに同定されている場合に用いられる.

6 B. 遺伝相談と出生前診断 549.2) や重症型魚鱗癬 ( とくに道化師様魚鱗癬 ) があげられる. 4. 出生前診断の実際人工妊娠中絶を考慮している場合では, 妊娠 22 週未満に確実に出生前診断が行われなくてはならないが, 母体への負担をなるべく軽減するため, より早期での確定診断が望まれる. 従来皮膚科領域での出生前診断は, 妊娠 19 週に施行される胎児皮膚生検法が主であった. しかし, 研究の進歩に伴って原因遺伝子が同定され, 家系内での遺伝子変異も比較的容易に判明するようになった現在では, 妊娠早期に施行可能な DNA レベルでの出生前診断が行われる. 胎児 DNA を採取する方法には, 絨毛生検や羊水穿刺が一般的である. 遺伝子診断が可能となり, 妊娠早期での判定が可能になって, 母体への精神的, 肉体的負担が軽減されるようになった. なお, 採取にあたっては, 技術的に習熟した産婦人科医との連携が必須であり, 出生前診断の手技自体により約 0.5% で流産する可能性があることを十分説明する. a b 1) 胎児皮膚生検 ( 皮膚の表現型に基づく診断 ) 原因遺伝子が不明である疾患, あるいは家系における遺伝子変異が同定されていない症例で用いられる. 胎児皮膚の形成がほぼ完成する妊娠 19 週頃から施行可能であり, 超音波エコー下で胎児の位置を確認しつつ数 mm の胎児皮膚をパンチ生検する ( 図.3). 電子顕微鏡による微細構造の観察やモノクローナル抗体を用いて蛋白レベルの変化をみることにより, 胎児皮膚における疾患の表現型を同定する. たとえば道化師様魚鱗癬 (15 章 p.254 参照 ) では, 角質細胞内の多数の空胞 ( 層板顆粒内の脂肪蓄積 ) が特徴的所見であり, 超微形態学的に診断が可能である. c d 図.3 妊娠 19 週から可能な胎児皮膚生検の例 a: 超音波で胎児の位置を確認し, 皮膚の採取位置を決める.b: 皮膚の端子生検を行っているところ.c: 胎児生検に用いる器具.d: 生検で得られた胎児皮膚の電子顕微鏡像 ( 弱拡大像 ). 2) 絨毛生検および羊水穿刺 ( 胎児 DNA 解析に基づく診断 ) 原因遺伝子の変異がその家系ですでに同定されている場合に用いられる. 妊娠 10 週頃に可能である絨毛生検 ( 胎児由来の胎盤絨毛を採取 ), あるいは妊娠 13 週頃に可能となる羊水穿刺 ( 胎児由来細胞を採取 ) の検体から胎児 DNA を抽出し, 遺伝子変異検索を行う ( 図.4). 胎児における遺伝子変異の有無は, ダイレクトシークエンス法や制限酵素による処理,ASO(allele-specific oligonucleotide hybridization) 法などにより判定する.2005 胎児 DNA の出図.4 妊娠 10 週頃に行われる絨毛生検

2014 年 10 月 9 日放送第 77 回日本皮膚科学会東京支部学術大会 3 チャレンジレクチャー 6 もっと知りたい! 遺伝性角化症のこと順天堂大学浦安病院皮膚科教授須賀康本日は東京都の有楽町フォーラムで先日開催されました第 77 回日本皮膚科学会東京支部学術大会チャレンジレクチャ

2014 年 10 月 9 日放送第 77 回日本皮膚科学会東京支部学術大会 3 チャレンジレクチャー 6 もっと知りたい! 遺伝性角化症のこと順天堂大学浦安病院皮膚科教授須賀康本日は東京都の有楽町フォーラムで先日開催されました第 77 回日本皮膚科学会東京支部学術大会チャレンジレクチャ 2014 年 10 月 9 日放送第 77 回日本皮膚科学会東京支部学術大会 3 チャレンジレクチャー 6 もっと知りたい! 遺伝性角化症のこと順天堂大学浦安病院皮膚科教授須賀康本日は東京都の有楽町フォーラムで先日開催されました第 77 回日本皮膚科学会東京支部学術大会チャレンジレクチャー 6 のもっと知りたい! 遺伝性角化症の中からとくに重要な点についてお話をさせて頂きます皆様が角化症について