メマンチン塩酸塩 :2.7.3 臨床的有効性 メマリー錠 5 mg メマリー錠 10 mg メマリー錠 20 mg ( メマンチン塩酸塩 ) CTD 第 2 部 CTD の概要 2.7 臨床概要 臨床的有効性 第一三共株式会社 1 M2-GC

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1 メマリー錠 5 mg メマリー錠 10 mg メマリー錠 20 mg ( メマンチン塩酸塩 ) CTD 第 2 部 CTD の概要 2.7 臨床概要 臨床的有効性 第一三共株式会社 1 M2-GC

2 目次 臨床的有効性 背景及び概観 臨床的有効性の概観 有効性評価に用いた臨床試験 試験の要約 試験デザイン AD の診断 重症度 用法 用量 投与期間 有効性評価 臨床評価方法ガイドライン 有効性評価項目 評価方法 認知機能評価 (SIB 及び SIB-J) 全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) 日常生活動作評価 (ADCS-ADL 19 及び ADCS ADL-J) 評価の均質化のための評価者研修 有効性データの解析 解析対象集団 主要評価項目及び副次評価項目 解析方法 個々の試験結果の要約 国内主要 2 試験 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) 第 III 相試験 (IE3501) 海外主要 3 試験 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) 第 III 相試験 (MEM-MD-02) 第 III 相試験 (MEM-MD-01) 国内他の試験 第 III 相試験 (MA3301) 前期第 II 相試験 (IE2901) 長期投与試験 (IE2101 非盲検拡張期 ) 長期投与試験 (MA3302)

3 臨床薬理試験 (IE2201) 海外他の試験 第 III 相試験 (MRZ ) 第 III 相試験 (MEM-MD-10) 第 III 相試験 (MEM-MD-12) 第 III 相試験 (99679) 長期投与試験 (MRZ 非盲検拡張期 ) 全試験を通しての結果の比較と解析 試験対象集団 被験者の内訳 被験者の診断及び組み入れ基準 ( 選択基準及び除外基準 ) 被験者背景 性別 年齢 前治療 ( ドネペジル塩酸塩使用 ) 合併症 試験対象集団と市販後に使用が予想される患者集団との差異 中止症例 有効性評価項目 全有効性試験の結果の比較検討 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験における認知機能評価及び全般的臨床症状評価の結果の比較 認知機能評価 全般的臨床症状評価 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験におけるその他の有効性評価項目の結果の比較 国内主要 2 試験で共通するその他の有効性評価項目 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験で共通するその他の有効性評価項目の結果の比較 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に影響を与えた要因に関する海外主要 3 試験との比較 介護者の種別による層別解析 デイケア デイサービスの利用の有無による層別解析 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に影響を与えた要因の関係の検討 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に対するデイケア デイサービスの利用による影響下での検討

4 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に対する要因分析 ( 重回帰分析 ) 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に対するデイケア デイサービスの利用回数による影響 部分集団における結果の比較 認知機能評価 全般的臨床症状評価 海外臨床試験成績を利用することの妥当性 内因性民族的要因の影響 外因性民族的要因 薬物動態の比較 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の試験結果の比較 被験者背景の比較 有効性の比較 認知機能評価 SIB スコア変化量の平均値の経時的推移 試験ごとの経時的推移及びその他の検討 全般的臨床症状評価 CIBIC-plus の平均値の経時的推移 試験ごとの経時的推移及びその他の検討 レスポンダー解析 その他の有効性評価項目 全般的臨床症状評価の結果に違いがみられた要因に関する検討 安全性の比較 海外臨床試験成績を利用することの妥当性の結論 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析 用法 用量 ( 案 ) 用法 (1 日の投与回数 ) について 投与開始初期の用量について 維持用量について 腎機能障害患者での薬物動態並びに他の試験結果から得られた情報 効果の持続 耐薬性 付録

5 略語一覧表 略語英語名和名又は内容説明 AD Alzheimer s disease アルツハイマー型認知症 ADAS-cog ADAS-J cog ADCS-ADL ADCS ADL-J ADCS-ADL 19 ADCS-ADL 23 ADCS-ADL ssr ADCS-CGIC Alzheimer s disease assessment scalecognitive subscale Alzheimer s disease assessment scale- Japan cognitive subscale Alzheimer s disease cooperative studyactivities of daily living inventory Alzheimer s disease cooperative studyactivities of daily living inventory Japanese version Alzheimer s disease cooperative studyactivities of daily living (19 items) Alzheimer s disease cooperative studyactivities of daily living (23 items) Alzheimer s disease cooperative studyactivities of daily living -sum scores of responses Alzheimer s disease cooperative studyclinical global impression of change アルツハイマー病評価尺度の認知機能評価尺度アルツハイマー病評価尺度の認知機能評価尺度日本語版 ADCS-ADL ADCS-ADL 日本語版 ADCS-ADL(19 項目 ) ADCS-ADL(23 項目 ) ADCS-ADL( 合計スコア ) ADCS- 全般的臨床評価 ADL Activities of daily living 日常生活動作 ANCOVA Analysis of covariance 共分散分析 ALT L-alanine aminotransferase アラニンアミノトランスフェラーゼ AST L-aspartate aminotransferase アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ BCRS Brief cognitive rating scale 簡易認知機能検査 Behave-AD Behavioral pathology in Alzheimer s アルツハイマー型認知症行動尺度 disease BGP Behavioural rating scale for geriatric 老年患者行動評価尺度 patients BGP-S Behavioural rating scale for geriatric patients-subscore 老年患者行動評価尺度におけるサブスコア BPSD Behavioral and psychological 認知症に伴う行動障害と精神症状 symptoms of dementia BUN Blood urea nitrogen 血中尿素窒素 CDR Clinical dementia rating 臨床的認知症重症度判定尺度 CDR-SB Clinical dementia rating-sum of the CDR- 項目の合計点数 boxes CGI-C Clinical global impression of change 臨床全般改善度 CGI-S Clinical global impression of severity of illness 臨床全般重症度尺度 5

6 略語英語名和名又は内容説明 CIBIC-plus CIBIC plus-j CIBIS Clinician s interview-based impression of change plus Clinician s interview-based impression of change plus Japanese version Clinician s interview-based impression of severity 全般的臨床症状評価 全般的臨床症状評価日本版 全般的重症度 CMH Cochran-Mantel Haenszel コクラン - マンテルヘンツェル法 CS24 24 weeks completers set 24 週後完了例 CT Computed tomography コンピュータ断層 ( 撮影 ) 法 DAD Disability assessment for dementia 認知症患者における日常生活動作 の評価尺度 DSM-III-R DSM-IV Diagnostic and statistic manual of mental of psychiatric disturbances Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition 米国精神医学会による精神疾患の診断と統計のためのマニュアル第 3 版改訂版米国精神医学会による精神疾患の診断と統計のためのマニュアル第 4 版 e.g. Exempli gratia, For example 例えば EMEA European medicines agency 欧州医薬品審査庁 EU European union 欧州連合 FAS Full analysis set 最大の解析集団 FAST Functional assessment staging 認知症の重症度評価尺度 FT 3 Free triiodothyronine 遊離型トリヨードサイロニン FT 4 Free thyroxine 遊離型サイロキシン FDA Food and drug administration 米国食品医薬品局 GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施の基準 GDS Global deterioration scale 全般的認知機能低下評価尺度 GOT Glutamic oxaloacetic transaminase グルタミン酸オキザロ酢酸トランスアミナーゼ GPT Glutamic pyruvic transaminase グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ G2-Scale Modified D-test フェルムズ D テスト改訂版 γ-gtp γ-glutamyl transpeptidase γ-グルタミルトランスぺプチダーゼ HbA 1c Hemoglobin A 1c ヘモグロビン A 1c HIS Hachinski ischemic score ハチンスキー虚血スコア ICD-10 International statistical classification of diseases and related health problems, tenth revision 疾病及び関連保健問題の国際統計分類第 10 版 6

7 略語 英語名 和名又は内容説明 ICH International Conference on 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ITT Intention to treat 全投与例集団 LOCF Last observation carried forward 欠測にそれ以前の最終評価を補完する方法 MADRS Montgomery-Asberg depression rating scale モンゴメリー アスベルグうつ病評価尺度 MENFIS Mental function impairment scale 精神機能障害評価票 MMSE Mini-mental state examination 簡易認知機能検査 MRI Magnetic resonance imaging 核磁気共鳴映像法 NINCDS- ADRDA NINDS- AIREN National institute of neurological and communicative disorders and stroke -Alzheimer s disease and related disorders association National institute of neurological disorders and stroke-association internationale pour la recherche et I enseignement en neurosciences 国立神経疾患 伝達障害研究所及び脳卒中 / アルツハイマー疾患 関連疾病協会 国立神経疾患 脳卒中研究所 / AIREN 診断基準 NMDA N-methyl-D-aspartate N-メチル-D-アスパラギン酸 NPI The neuropsychiatric inventory 行動障害 精神症状評価尺度 NYHA New York heart association ニューヨーク心臓協会 NYU New York University clinician s CIBIC-plus ニューヨーク大学版 CIBIC-plus interview-based impression of change plus OC Observed case 評価がなされた症例 PD Pharmacodynamics 薬力学 PK Pharmacokinetics 薬物動態 PPK Population pharmacokinetic methods 母集団薬物動態法 PPS Per protocol set 治験実施計画書に適合した対象集団 RPR Rapid plasma reagin test 迅速血漿レアギン試験 RUD Resource utilization in dementia RUD SIB The severe impairment battery 高度認知症患者向けの認知機能評価指標 SIB-J The severe impairment battery- Japanese version 高度認知症患者向けの認知機能評価指標日本語版 t 1/2 Biological(elimination)half-life 生物学的 ( 消失 ) 半減期 T 3 Triiodothyronine トリヨードサイロニン T 4 Thyroxine サイロキシン t max Time to maximum plasma(serum) 最高血漿 ( 血清 ) 中濃度到達時間 concentration TPP Treated per protocol 計画書適合投与例集団 7

8 略語 英語名 和名又は内容説明 TSH Thyroid stimulating hormone 甲状腺刺激ホルモン vs Versus 対 ~に対する WHO World health organization 世界保健機関 8

9 2.7.3 臨床的有効性 背景及び概観 臨床的有効性の概観 有効性評価に用いた臨床試験メマンチン塩酸塩のアルツハイマー型認知症 (AD) に対する有効性の評価は 本邦で実施した臨床試験及び海外の 3 つの臨床試験を評価資料として有効性データパッケージを構成した [ 図 参照 ] 本邦で実施した臨床試験のうち 高度 AD を対象とした後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) 及び第 III 相試験 (IE3501) の 2 試験を主要な試験 ( 以下 国内主要 2 試験 ) と位置付けた また これら 2 試験と同様の対象集団 重症度 用量 (20 mg/ 日 ) 及び投与期間で実施した 3 つの海外第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) は国内主要 2 試験の成績を支持し 有効性評価に際して重要な試験 ( 以下 海外主要 3 試験 ) と位置付けた 一方 国内主要 2 試験と同様の対象集団に対して実施した前期第 II 相試験 (IE2901) と後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) に継続して実施した長期投与試験 (IE2101 非盲検拡張期 ) 本申請の効能 効果とは異なる対象集団である軽度及び中等度 AD を対象とした第 III 相試験 (MA3301) と第 III 相試験 (MA3301) に継続して実施した長期投与試験 (MA3302) 並びに AD 患者における薬物動態の検討を目的とした臨床薬理試験 (IE2201) は 国内の他の臨床試験 ( 以下 国内他の試験 ) と位置付けて評価資料とした なお 海外主要 3 試験以外で 米国及び欧州での承認審査で評価された AD を対象とした海外の第 III 相試験 (4 試験 ) 及び長期投与試験 (1 試験 ) は 参考資料 ( 以下 海外他の試験 ) と位置付けた 9

10 評価資料 国内主要 2 試験 海外主要 3 試験 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) 第 III 相試験 (IE3501) 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) 第 III 相試験 (MEM-MD-02) 国内他の試験 第 III 相試験 (MEM-MD-01) 第 III 相試験 (MA3301) 前期第 II 相試験 (IE2901) 長期投与試験 (IE2101 非盲検拡張期 ) 長期投与試験 (MA3302) 参考資料 海外他の試験 臨床薬理試験 (IE2201) 第 III 相試験 (MRZ ) 第 III 相試験 (MEM-MD-10) 第 III 相試験 (MEM-MD-12) 第 III 相試験 (99679) 長期投与試験 (MRZ 非盲検拡張期 ) 図 有効性データパッケージ 試験の要約メマンチン塩酸塩のADに対する有効性データパッケージを構成するすべての臨床試験 ( 参考資料の海外他の試験を含む ) の要約を [ 表 , 表 ] に示す 前述のとおり 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験の対象患者 重症度 用量 (20 mg/ 日 ) 及び投与期間は同様である 10

11 MMSE スコア 5~14 点 F:AST ステージ 6a~ 7a MMSE スコア1O ~23 点 MMSE スコア 3~14 点 MMSE スコア 1O ~ 20 点

12 GDS ステージ 5 ~ 7 5~7 MMSE スコア1O ~22 点 ~23 点

13 国内主要 2 試験 国内他の試験 海外主要 3 試験 海外他の試験 表 有効性評価に用いた臨床試験の有効性評価項目 試験名 [ 資料番号 ] 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) [ ] 第 III 相試験 (IE3501) [ ] 第 III 相試験 (MA3301) [ ] 前期第 II 相試験 (IE2901) [ ] 長期投与試験 (IE2101 非盲検拡張期 ) [ ] 長期投与試験 (MA3302) [ ] 臨床薬理試験 (IE2201) [ ] 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) [ ] 第 III 相試験 (MEM-MD-02) [ ] 第 III 相試験 (MEM-MD-01) [ ] 第 III 相試験 (MRZ ) [ ] 第 III 相試験 (MEM-MD-10) [ ] 第 III 相試験 (MEM-MD-12) [ ] 第 III 相試験 (99679) [ ] 長期投与試験 (MRZ 非盲検拡張期 ) [ ] 解析対象集団 FAS PPS FAS FAS PPS ITT PPS FAS PPS FAS SIB-J ADCS ADL-J 主要評価項目 SIB-J Modified CIBIC plus-j ADAS-J cog CIBIC-plus(ADCS-CGIC) CIBIC plus-j ADCS ADL-J SIB-J ADCS ADL-J SIB-J 副次評価項目 CIBIC plus-j NPI MMSE FAST - MMSE CDR クリクトン介護者評価尺度 DAD NPI MMSE FAST NPI MMSE FAST ADAS-J cog MMSE CDR クリクトン介護者評価尺度 DAD a) FAS PPS - b) ADAS-J cog ITT TPP ITT ITT ITT TPP ITT ITT FAS CS24 c) ITT TPP CIBIC-plus (NYU CIBIC-plus) ADCS-ADL 19 SIB ADCS-ADL 19 SIB ADCS-ADL 19 CGI-C( 全般改善度 ) BGP-S( 介護依存度 ) ADAS-cog CIBIC-plus(ADCS-CGIC) ADAS-cog CIBIC-plus(ADCS-CGIC) ADAS-cog CIBIC-plus(ADCS-CGIC) ADCS-ADL 19 CIBIC-plus (NYU CIBIC-plus) SIB MMSE FAST GDS ADCS-ADL ssr NPI( 患者評価 ) NPI( 介護者評価 ) CIBIC-plus(ADCS-CGIC) NPI FAST BGP( 合計 ) BGP ( 介護依存度 ) BGP( 認知機能 ) CIBIC-plus(ADCS-CGIC) NPI FAST BGP( 合計 ) BGP ( 介護依存度 ) BGP( 認知機能 ) BGP( 合計 他のサブスコア ) G2-Scale ADCS-ADL 23 NPI ADCS-ADL 23 NPI MMSE ADAS-cog( 各時点 ) CIBIC-plus ( 各時点 ) NPI ( 各時点 ) ADCS-ADL 23 ( 各時点 ) レスポンダーの割合 SIB MMSE FAST GDS ADCS-ADL ssr NPI( 患者評価 ) NPI( 介護者評価 ) 資料区分評価 a) 主要評価項目 副次評価項目の区別なし b) 有効性評価における主要評価項目はなし c) 投与前及び投与 24 週後に ADAS-cog(Alzheimer s disease assessment-cognitive subscale) 及び CIBIC-plus(Clinician s interview-based impression of change plus) の評価が実施された完了例 評価 評価 評価 評価 評価 評価 評価 評価 評価 参考 参考 参考 参考 参考 13

14 試験デザインメマンチン塩酸塩の AD に対する有効性評価に用いた主要な臨床試験 ( 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験 ) はいずれもプラセボを対照とした二重盲検比較試験である これら主要な臨床試験を中心に試験デザインの詳細について以下に記載した ADの診断 ADに対する臨床評価方法ガイドラインは 米国及び欧州において公表されている 1),2) が 本邦では公表されていない したがって 海外主要 3 試験はこれらのガイドラインにより対象患者の診断が行われたが 国内主要 2 試験における対象患者の診断に関しては 米国及び欧州のガイドラインと同ガイドラインに基づき実施された海外の臨床試験を参考に設定した 米国及び欧州のガイドラインには 診断基準について次のように記載されている 米国のガイドライン ( 案 1990 年 ) では 認知症の診断はDiagnostic and statistic manual of mental of psychiatric disturbances(dsm-iii-r) 3) ADの診断はNational institute of neurological and communicative disorders and stroke-alzheimer s disease and related disorders association (NINCDS-ADRDA) 4) の診断基準によるとしている 一方 欧州のガイドライン (1997 年 ) では 認知症の診断はDSM-III-R 又は世界保健機関 (WHO) のInternational statistical classification of diseases and related health problems, tenth revision(icd-10) 5) ADの鑑別診断は米国と同様にNINCDS-ADRDAの診断基準によるとしている なお DSM-III-Rは 現在は第 4 版であるDiagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition(dsm-iv) 6) に改訂されている 以上を踏まえ 海外主要 3 試験はいずれも NINCDS-ADRDA 診断基準のprobable Alzheimer s Diseaseと診断された患者を対象とし それらのうちの第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) では 併せてDSM-IV 診断基準のADと診断されることも条件に加えている これらを参考に 国内主要 2 試験はいずれも NINCDS-ADRDA 診断基準の probable Alzheimer s Disease と診断された患者を対象とし 併せて DSM-IV 診断基準の AD と診断されることも条件とした 重症度国内主要 2 試験は 海外主要 3 試験において対象とされた moderately severe to severe Alzheimer s disease 又は moderate to severe Alzheimer s disease と同様の重症度の範囲の患者を対象とした ADを対象とした臨床試験は 国内外によらず通常 2 つに重症度分類されて 軽度及び中等度 (mild and moderate) を対象とする試験 と 高度 ( 中等度から高度 )(severe(moderate to severe)) を対象とする試験 として実施されている これら臨床試験で対象とする患者 14

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17 考えた この考えに基づき 本邦の前期第 II 相試験 (IE2901) では 1 日 5 mg から開始して 1 週間ごとに 5 mg ずつ増量する漸増法を採用し 維持用量時には 1 回 10 mg 又は 20 mg を 1 日 1 回経口投与することを用法 用量として設定した この結果 安全性に大きな問題は認められず 以降の国内主要 2 試験を含む本邦のいずれの臨床試験においてもこの用法 用量を用いることとした 投与期間 国内主要 2 試験における投与期間は 米国及び欧州の AD に対する臨床評価方法ガイド ラインを参考に 24 週間と設定した 投与期間に関しては 米国及び欧州のガイドラインでは次のように記載されている 米国のガイドライン ( 案 ) では 投与期間は特定されていないが 認知症治療薬の要件を満たすには 3 ヵ月未満の投与期間では不十分とされている 一方 欧州のガイドラインでは 有効性を証明する臨床試験の投与期間として 6 ヵ月が必要であるとされている 以上を踏まえ 国内主要 2 試験では投与期間を 24 週間とした なお 海外主要 3 試験においてもこれらのガイドラインを考慮し 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) では 28 週間 第 III 相試験 (MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) では 24 週間の投与期間であった 上記のガイドラインでは更に 有効性の持続を評価するには 1 年又はそれ以上の投与期間による臨床試験が望ましいとされている また 長期の安全性を証明する臨床試験は 継続投与の非盲検試験 ( 比較試験から引き続く試験 ) として 1 年以上の投与期間が必要とされている これらの状況に加え 平成 7 年 5 月 24 日付薬審第 592 号 致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について にも準拠した上で 国内主要 2 試験の 1 つである後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) から継続して実施した長期投与試験 (IE2101 非盲検拡張期 ) の投与期間を 28 週間に設定し 二重盲検期と併せて 1 年 (52 週間 ) の投与期間となるようにした 海外では 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) から継続して実施した長期投与試験 (MRZ 非盲検拡張期 ) の投与期間を 24 週間に設定し 同様に二重盲検期と併せて 1 年 (52 週間 ) の投与期間となるようにした 有効性評価国内主要 2 試験の有効性評価項目は 米国及び欧州の AD に対する臨床評価方法ガイドライン及びメマンチン塩酸塩の海外で実施された臨床試験を参考に設定した 臨床評価方法ガイドライン米国及び欧州の AD に対する臨床評価方法ガイドラインにおいて 認知症治療薬としての効能 効果を得るためには 認知症の中核症状に効果を有すること 及び 臨床的に意 17

18 味のある効果を有すること が証明されなければならないとされている そして 前者を証明するためには 認知機能について客観的な評価を実施すること 後者を証明するためには 熟練した又は訓練を受けた医師による全般的な臨床症状 ( 又は重症度 ) を評価することが要求されている 以下にそれぞれのガイドラインの概略を示す (1) 米国のガイドライン ( 案 1990 年 ) 以下の 2 つの有効性の主要評価項目について 適切な対照に対し 優れていることを示すことが要求されている 1) AD の中核症状である認知機能の評価信頼性と妥当性が得られている客観的な認知機能評価スケールを用いて評価する 1) 2) ADの全般的な臨床症状 ( 又は重症度 ) 評価注認知機能評価者とは完全に独立し 患者の有害事象等の情報を知り得ない評価者によって患者の症状及び状態を総合的に評価する (2) 欧州のガイドライン (1997 年 ) 認知機能 日常生活動作及び全般的臨床症状評価の 3 つの項目のうち 2 つの主要評価項目において 適切な対照に対して意味のある差異が証明されることが要求されている 主要評価項目の 1 つ目は認知機能の評価であり 2 つ目は認知機能の改善の臨床的意義を反映する評価としており 一般的には全般的臨床症状が評価される注 2) これらが達成されているならば 個々の患者において全体的な有益性 ( レスポンス ) の評価が行われ 更に治療の効果は意味のある有益性 ( レスポンス ) を達成した患者 ( レスポンダー ) の割合によって説明されるべきとしている 1) AD の中核症状である認知機能の評価信頼性と妥当性が得られている客観的な認知機能評価スケールを用いて評価する 2) AD 患者の日常生活動作の評価妥当性が証明されている評価スケールにより日常生活の改善度を評価する 3) AD の全般的な臨床症状評価認知機能評価者とは完全に独立し 患者の有害事象等の情報を知り得ない評価者によって 患者の症状及び状態を総合的に評価する 注 1) 現在では日常生活動作を測定する適切な評価でも良いとされている 注 2) 2008 年 7 月の改定版では認知機能及び日常生活動作を主要評価 全般的臨床症状評価を副次評価とす ることを推奨している 18

19 世界各国では 以上のガイドラインの内容を踏まえ ADに対しての検証的試験が実施されている 現在 軽度及び中等度のADに対して 認知機能評価としてはADAS-cogが 全般的臨床症状評価としてはClinician s interview-based impression of change plus(cibic-plus) 25),26) が使用され 中等度から高度のADに対しては 認知機能評価としてはSIBが 全般的臨床症状評価としてはCIBIC-plusが選択されるのが一般的である これらのことから 海外主要 3 試験では 認知機能評価としてはSIBが使用された 全般的臨床症状評価については 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) ではNew York University clinician s interview-based impression of change plus(nyu CIBIC-plus) 27) を 第 III 相試験 (MEM-MD-02 及びMEM-MD-01) ではAlzheimer s disease cooperative study-clinical global impression of change(adcs-cgic) 28) を使用した また 日常生活動作評価に関しては 海外主要 3 試験いずれにおいてもAlzheimer s disease cooperative study-activities of daily living inventory(adcs-adl) 29) の 45 項目を 19 項目に組み換えて構成した中等度から高度認知症用のAlzheimer s disease cooperative study -activities of daily living(19 items)(adcs ADL 19 ) を使用した 有効性評価項目上記を参考に 認知機能評価 全般的臨床症状評価及び日常生活動作評価について 国内主要 2 試験で使用した主な有効性評価項目 ( 評価スケール ) を以下に示す (1) 認知機能評価国内主要 2 試験では The severe impairment battery-japanese version(sib-j) 30) を使用した (2) 全般的臨床症状評価国内主要 2 試験の後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では Clinician s interview-based impression of change plus Japanese version(cibic plus-j) 27),31),32) を使用し 第 III 相試験 (IE3501) では Modified clinician s interview-based impression of change plus-japanese version (Modified CIBIC plus-j) を使用した (3) 日常生活動作評価国内主要 2 試験の後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では Alzheimer s disease cooperative study-activities of daily living inventory Japanese version(adcs ADL-J) 30) を使用したが 第 III 相試験 (IE3501) では日常生活動作評価を設定しなかった 評価方法国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験で主要評価項目として使用した各評価スケールの評価方法の概要を以下に示す また これらを含め国内及び海外臨床試験で使用したすべて 19

20 の評価スケールの評価方法についての概要を [ 表 ] に示す 認知機能評価 (SIB 及びSIB-J) SIBは 1993 年にSaxtonによって 高度に障害された患者の認知機能を評価することを目的に作成された評価スケールである 20),21) 海外の第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期及び非盲検拡張期 ) で採用されて以来 国際的に広く使用されるようになった SIB-Jは 2005 年に新名らによって作成されたSIBの日本語版である 30) 翻訳に当たっては 国内の高齢者の生活に合わせるため 一部の内容に変更を加えている ( マグカップを湯飲み茶碗へ スプーンを箸への変更など ) SIB-Jは SIBと同様に 40 の質問項目からなる 9 つの下位領域 (1. 社会的相互行為 2. 記憶 3. 見当識 4. 注意 5. 実行 6. 視空間能力 7. 言語 8. 構成 9. 名前への志向 ) によって構成されている 得点の範囲は 0~100 点で 得点が低いほど 認知能力の障害の程度が高度であることを示す 評価は 通常 臨床心理士 言語聴覚士 言語療法士等が患者本人に問診して評価する SIB 及びSIB-J 共に信頼性及び妥当性が確認されている 全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) 全般的臨床症状評価は 認知症治療薬の有効性を評価するための評価方法として用いられる 患者の評価時点の状態を初回評価時と比較して 臨床的な判断 ( 印象 ) によって評価する方法である 1991 年にFDAは ガイドライン ( 案 ) で規定する全般的な臨床症状の評価はClinician s interview-based impression of change(cibic) を用いて行うように各製薬企業に書簡を送った 25) CIBICは 主治医以外の臨床医が患者のみとの面接に基づいて変化を判定する方法である しかしながら CIBICを評価する際には患者との面接のみでは不十分という指摘がなされたため 介護者との面接結果を含めて変化を評価するCIBIC-plusが提唱され 全般的な臨床症状を評価する方法としてFDAに認められている このように 現在では全般的臨床症状評価の方法は CIBIC-plusが総称として用いられているが 実際の評価方法としてはいくつかの方法がある 国際的には CIBIC-plus NYU CIBIC-plus 及びADCS-CGIC が用いられており 本邦においては CIBIC-plusの日本版であるCIBIC plus-jが一般的に用いられているが 近年 ADCS-CGICも用いられている (1) CIBIC plus-j CIBIC plus-jは 1997 年に本間らによって作成された本邦における全般的な臨床症状の評価方法であり 認知症患者の症状領域を中核症状 日常生活動作及び行動障害 精神症状 (Behavioral and psychological symptoms of dementia(bpsd)) の 3 領域に仮定し 対応する下位尺度を用いて評価する 31) 中核症状の評価には 本邦で作成された精神機能障害評価票 (Mental function impairment scale(menfis)) 33) 日常生活動作の評価にはDisability assessment for dementia(dad) 34),35) BPSDの評価にはBehavioral Pathology in Alzheimer s 20

21 Disease(Behave-AD) 36),37),38) を用いる これらの各下位尺度については信頼性及び妥当性が確認されている 評価者は 日常生活動作 (DAD) BPSD(Behave-AD) の順で介護者と面接し 中核症状 (MENFIS) についても介護者から参考となる情報を得る その後 患者本人に問診して中核症状 (MENFIS) の評価を実施する 介護者への面接は 率直な意見を得るため 可能な限り患者の同席がない状態で行う 初回評価時には 患者と介護者との面接のみでなく 患者の既往歴 現病歴 臨床検査結果などについて十分に把握しておき 2 回目以降の評価では患者と介護者との面接結果を初回評価時と比較する 全般的臨床症状は 患者の評価時点の状態を初回評価時の状態と比較し 下位尺度の評価を勘案して臨床的な判断 ( 印象 ) により 大幅な改善 中程度の改善 若干の改善 症状の変化なし 若干の悪化 中程度の悪化及び大幅な悪化の 7 段階で評価する 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では 海外の第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) とのブリッジングを想定していたため NYU CIBIC-plus を参考に全般的臨床症状評価を判定するための基準 ( 目安 ) を設けた (2) Modified CIBIC plus-j Modified CIBIC plus-j は CIBIC plus-j における日常生活動作を評価する下位尺度である DAD を FAST に変更したものである 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の結果 DAD には 高度 AD 患者が日常行わない食事の用意 電話 金銭の取扱いと通信等の項目が多く含まれることから 高度に症状が進行した AD 患者の評価には適さないと考えた 一方 日常生活動作から認知症の重症度を評価する FAST は 着衣 入浴 トイレの使用 失禁の有無 会話等 高度 AD 患者でも日常的に観察可能な項目で構成されている そこで 第 III 相試験 (IE3501) では DAD を FAST に変更した Modified CIBIC plus-j を使用した 評価の手順は CIBIC plus-j と同一である (3) NYU CIBIC-plus 評価領域を認知機能 日常生活動作及びBPSDの 3 つに分け それぞれに対応する評価スケールを用いて 全般的臨床症状評価を行う方法である 1998 年にReisberg 及びFerrisらによって作成されたが 正式には公表されていない 27) 認知機能の評価にはBrief Cognitive Rating Scale(BCRS) 39),40) 日常生活動作の評価にはFAST BPSDの評価にはEmpirical Behave-AD 及びBehave-ADを用いる 全般的臨床症状は 患者の評価時点の状態を初回評価時と比較し 大幅な改善 中程度の改善 若干の改善 症状の変化なし 若干の悪化 中程度の悪化及び大幅な悪化の 7 段階で評価する 全般的臨床症状評価について 軽度の変化とするには 臨床的変化が少なくとも 1 つの症状領域で認められること 中等度の変化とするには 2 つ以上の症状領域における軽度の変化があること 又は同じ方向の軽度の変化が 1 つの症状領域でみられ 他の症状領域で中等度の変化がみられること等 判定の基準が設けられている 21

22 (4) ADCS-CGIC ADCS-CGICは 1997 年にFerrisらによって 多施設におけるADを対象とした治験のための新しい薬効評価方法を開発するためのプロジェクトの一環として作成された 7 段階による変化を評価するための方法である 28) 評価する領域を 4 つの評価領域 ( 概括的事項 精神 認知機能 行動 日常生活動作 ) に分け 各評価項目を規定している 概括的事項は 最近の病状 出来事 評価間の病状 出来事 及び観察 評価の 2 項目 精神 認知機能は 覚醒 清明さ 注意力 集中力 見当識 記憶 言語 会話 行為 及び判断 問題解決 洞察力の 6 項目 行動は 思考内容 幻覚 妄想 錯覚 行動 気分 睡眠 食欲 及び活動性 ( 神経学的 精神運動 ) の 5 項目 日常生活動作は 基本的 機能的日常生活動作能力 及び社会的機能の 2 項目からなっている 評価者が介護者 患者の順にそれぞれ面接し患者の症状を把握するように構成されており それらの症状を基に初回評価時には全般的重症度 (Clinician s interview-based impression of severity(cibis)) を 7 段階で評価する 以降の評価では 患者と介護者との面接結果を初回評価時と比較する 全般的臨床症状は 患者の評価時点の状態を初回評価時の状態と比較し 臨床的な判断 ( 印象 ) により 大幅な改善 中程度の改善 若干の改善 症状の変化なし 若干の悪化 中程度の悪化及び大幅な悪化の 7 段階で評価する 日常生活動作評価 (ADCS-ADL 19 及びADCS ADL-J) ADCS-ADLは 1997 年にGalaskoらによって作成された認知症患者における日常生活動作を評価するスケールである 29) 45 項目から構成され 臨床医等が介護者への問診により評価する 得点が低いほど 日常生活動作の障害が高度であることを示す 中等度から高度の認知症患者の特徴に合うようにADCS-ADLの 45 項目を 19 項目に組み換えて構成されたものがADCS-ADL 19 であり 23 項目に組み換えて構成された軽度から中等度の認知症用のAlzheimer s disease cooperative study -activities of daily living(23 items)(adcs-adl 23 ) もある また 各項目の得点を合計して数値的な処理をすることも可能である (ADCS-ADL sum score of responses(ssr)) ADCS ADL-Jは ADCS-ADL 19 の日本語版である 30) 19 項目は 食事 排泄 歩行 着替え 身だしなみ 入浴 電話の利用 テレビの視聴及び片付けといった日常生活動作に関する項目となっている 項目 1~6 については 最もよくあてはまる答えを 項目 16~ 19 については はい 又は いいえ を選ぶ選択制となっているのに対し 項目 7 から 15 は 主質問及び副質問 ( 記述項目 ) から構成されている ADCS ADL-Jは 信頼性及び妥当性が確認されている 22

23 表 国内及び海外の臨床試験で使用した評価スケール又は評価方法の概要 評価領域 認知機能評価 評価スケール又は評価方法 ADAS-cog ADAS-J cog(alzheimer s disease assessment scale-japan cognitive subscale) 41) ADAS-cogは 1983 年にMohsらによって認知機能を評価する目的で作成された評価スケールである 18),19) 米国及び欧州の臨床評価方法ガイドラインにおいて 認知機能の評価方法として採用され 国際的に広く使用されている ADAS-cogの日本語版である ADAS-J cogは 1992 年に本間らによってADAS-cogと同等な評価ができるように作成された 41) ADAS-J cogもadas-cogと同じく単語再生 口頭言語能力等の 11 項目からなり 得点の範囲は 0~70 点である 得点が高いほど 認知機能の障害の程度が高度であることを示す 評価は通常 臨床心理士 言語聴覚士 言語療法士等が実施する ADAS-cog 及びADAS-J cog 共に信頼性及び妥当性が確認されている BCRS 認知機能を評価することを目的とした評価スケールで 1983 年にReisbergらによって作成された 39) 集中力 最近の記憶 過去の記憶 見当識及び機能とセルフケアの 5 項目から構成されており 評価者が患者を対象に各項目を 7 段階で評価する 得点が高いほど 障害の程度が高度であることを示す NYU CIBIC-plusの下位尺度としても使用される 信頼性及び妥当性が確認されている 使用した試験番号 IE2201 MA3301 MEM-MD-10 MEM-MD MA3302 MRZ 二重盲検期 * MENFIS IE2101 二重盲検期 * 認知症患者の中核症状を評価することを目的とした評価スケー IE3501* ルで 1991 年に本間らによって作成された 33) 認知機能下位尺度 IE2901* 7 項目 動機づけ機能下位尺度 3 項目及び感情機能下位尺度 3 項目の合計 13 項目から構成されており 評価者が患者及び介護者へ質問して評価する 得点の範囲は 0~78 点であり 得点が高いほど 障害の程度が高度であることを示す CIBIC plus-jの下位尺度としても使用される 信頼性及び妥当性が確認されている MMSE IE2201 簡易認知機能検査で 1975 年にFolsteinらによって作成された 7) IE2101 二重盲検期見当識 記憶 計算 注意力 言語機能等について評価する 合 MA3301 計スコアは 30 点であり 得点が低いほど 認知機能の障害の程度 MRZ が高度であることを示す 認知症及び重症度の診断 スクリーニ二重盲検期ングを目的として 国際的に広く使用されているだけでなく 臨 MEM-MD-12 床試験における患者の選択基準 ( 重症度の規定 ) としても広く使 IE2901 用される 信頼性及び妥当性が確認されている IE2101 非盲検拡張期 MA3302 MRZ 非盲検拡張期 SIB SIB-J IE2101 二重盲検期高度に障害された患者の認知機能を評価することを目的に作成 IE3501 された評価スケールである SIB-J は SIB の日本語版であり 40 MRZ の質問項目からなる 9 つの下位領域 (1. 社会的相互行為 2. 記憶 二重盲検期 3. 見当識 4. 注意 5. 実行 6. 視空間能力 7. 言語 8. 構成 MEM-MD 名前への志向 ) によって構成されている 得点の範囲は 0~100 MEM-MD-01 点で 得点が低いほど 認知能力の障害の程度が高度であること IE2901 を示す 通常 臨床心理士 言語聴覚士 言語療法士等が患者本 IE2101 非盲検拡張期人に問診して評価する 信頼性及び妥当性が確認されている MRZ 非盲検拡張期 23

24 評価領域 全般的臨床症状評価 (CIBICplus) 日常生活動作 評価スケール又は評価方法 ADCS-CGIC 主治医とは別の 認知症に十分な知識を有し かつ臨床評価に十分な経験を有する医師が 患者に対する問診及び診察に基づき変化を判定する評価方法である 評価対象となる領域を 4 つの評価領域 ( 概括的事項 精神 認知機能 行動 日常生活動作 ) に分け 各評価項目を規定している 全般的臨床症状は 患者と介護者との面接結果を初回評価時と比較し 7 段階で評価する CGI-C(Clinical global impression of change) 認知症に十分な知識を有し かつ臨床評価に十分な経験を有する医師が 患者に対する問診及び診察に基づき変化を判定する評価方法である 全般的臨床症状は 患者の評価時点の状態を初回評価時の状態と比較し 7 段階で評価する CIBIC plus-j 主治医とは別の 認知症に十分な知識を有し かつ臨床評価に十分な経験を有する医師が 患者及び介護者の面接に基づいて変化を判定する方法である 認知症患者の症状領域を中核症状 日常生活動作及び行動障害 精神症状の 3 領域に仮定し それぞれに対応する下位尺度を用いて評価する 全般的臨床症状は 患者の評価時点の状態を初回評価時の状態と比較し 下位尺度の評価を勘案して 7 段階で評価する Modified CIBIC plus-j CIBIC plus-j における日常生活動作の下位尺度である DAD を FAST に変更したもので 評価の手順は CIBIC plus-j と同一である NYU CIBIC-plus 評価領域を認知機能 日常生活動作及び行動障害 精神症状の 3 つに分け それぞれに対応する評価スケールを用いて評価する方法で Reisberg 及び Ferris らによって作成された 認知機能は BCRS 日常生活動作は FAST 行動障害 精神症状は Empirical Behave-AD 及び Behave-AD を用いる 全般的臨床症状は 患者の評価時点の状態を初回評価時と比較し 7 段階で評価する 全般的臨床症状評価を判定するための基準が設けられている ADCS-ADL 19 ADCS ADL-J ADCS-ADL 23 ADCS-ADL は 日常生活動作を評価する評価スケールで 45 項目から構成されている 得点が低いほど 日常生活動作の障害が高度であることを示す ADCS-ADL 19 は 中等度から高度の認知症患者の特徴に合うように ADCS-ADL の項目を 19 項目に組み換えて構成されている ADCS ADL-J は ADCS-ADL 19 の日本語版である また 23 項目に組み換えて軽度から中等度の認知症用に構成されているものもある (ADCS-ADL 23 :MEM-MD-10 MEM-MD で使用 ) 信頼性及び妥当性が確認されている DAD DAD は 1993 年に L.Gauthier 及び I.Gelinas によって作成された 日常生活動作の障害を測定するための評価スケールであり 介護者への質問により評価する 34) 40 項目から構成され すべての項目で行為又は行動を開始することの障害 行為 行動の計画と段取りをつけることの障害及び行為 行動を有効に行うことの障害の 3 つの要素を確認するための質問が設定されている 該当しない項目は 合計得点には勘案されない 合計得点は 40 項目から該当しないとした項目数を引き 各項目に対する得点を合計して算出し これを 100 とした割合 (%) を求める 割合 (%) が高いほど日常生活動作の障害が軽度であることを示す CIBIC plus-j の下位尺度としても使用される 信頼性及び妥当性が確認されている 使用した試験番号 MA3301 MEM-MD-10 MEM-MD-02 MEM-MD-01 MEM-MD MRZ IE2101 二重盲検期 IE2901 IE3501 MRZ 二重盲検期 MRZ 非盲検拡張期 IE2101 二重盲検期 MEM-MD-10 MRZ 二重盲検期 MEM-MD-02 MEM-MD-01 MEM-MD IE2901 IE2101 非盲検拡張期 MRZ 非盲検拡張期 IE2101 二重盲検期 * MA3301 IE2901* MA

25 評価領域 日常生活動作 ( 続き ) 行動障害 精神症状 評価スケール又は評価方法 FAST 患者の日常生活動作から認知症の重症度を評価するスケールで 1984 年にReisbergらによって作成された 9) 認知症の病期を 7 段階に分類しており 境界状態 軽度から高度の認知症について それぞれの段階で臨床診断 FASTにおける特徴及び臨床的特徴が詳細に記述されている ステージが高いほど重症度が高いことを示す 高度の認知症に分類されるステージ 6 及び 7 は 更に 11 段階のサブステージに分類される (6a~6e 及び 7a~7f) 臨床試験における患者の選択基準に使用されることも多い 信頼性及び妥当性が確認されている GDS(Global deterioration scale) 42),43) 正常高齢者及び認知症における認知機能及び機能の程度を段階づけするための 7 点の評価スケールで 1982 年にReisbergらによって作成された 42) ステージが高いほど重症度が高いことを示す 患者への問診及び機能評価において 記憶欠損又は機能欠損に関する主観的愁訴と 客観的な観察にもとづいてスコア化する 信頼性及び妥当性が確認されている G2-Scale(Modified D-test) 44) 認知症患者の行動と機能を評価するために作成された 介護者が介護依存度を評価する 13 の行動評価項目があり 運動 認知能力 社会行動等の日常生活における重要な行動について 独立性を正常機能から完全な介護依存まで 患者の障害度を 6 点の評価スケールで判定する 得点が高いほど 日常生活動作の障害が高度であることを示す Behave-AD ADにみられる行動障害 精神症状を評価するスケールで 1987 年にReisbergらによって作成された 36) 介護者との面接から得られる情報によって症状又は行動の重症度の評価を行う 25 の評価項目と それらを総合した全般評価項目 1 項目の 26 項目から構成されている 得点が高いほど行動障害 精神症状が強いことを示す CIBIC plus-jの下位尺度としても使用される 信頼性及び妥当性が確認されている また 患者本人を対象に評価するEmpirical Behave-ADもある BGP(Behavioural rating scale for geriatric patients) 45),46),47) 介護者が判定する高齢患者の行動評価のための評価スケールである 4 つのサブスケール ( 介護依存度 23 項目 攻撃性 5 項目 身体障害 抑うつ性行動 精神障害 10 項目 不活動性 7 項目 ) からなり 特定の観察期間における行動についての 35 項目より構成される 患者の介護依存度判定に用いることができ 薬効評価にも使用可能である 得点が高いほど行動障害 精神症状が強いことを示す 信頼性及び妥当性が確認されている NPI(The neuropsychiatric inventory) 48),49) 1994 年に Cummings らによって行動障害 精神症状を評価するために開発された 48) 多くのサブスケール ( 妄想 幻覚 興奮 うつ 不快 不安 多幸 無為 無関心 脱抑制 易刺激性 不安定性 異常行動等 ) に関してスコア化を行う 海外においては 1997 年にリバイスされた 12 項目からなる NPI を使用している 各サブスケールに関して 介護者からの回答に基づき 各行動の頻度及び障害程度の両方を判定する 合計サブスケール スコアは 頻度及び障害程度を乗じて算出する 得点が高いほど行動障害 精神症状が強いことを示す 信頼性及び妥当性が確認されている 使用した試験番号 IE2101 二重盲検期 IE3501* MRZ 二重盲検期 MEM-MD-02 MEM-MD-01 IE2901 IE2101 非盲検拡張期 MRZ 非盲検拡張期 MRZ 二重盲検期 MRZ 非盲検拡張期 MRZ IE2101 二重盲検期 * IE3501* MRZ 二重盲検期 * IE2901* MRZ 非盲検拡張期 * MRZ MEM-MD-02 MEM-MD-01 IE2101 二重盲検期 MEM-MD-10 MRZ 二重盲検期 MEM-MD-02 MEM-MD-01 MEM-MD IE2901 IE2101 非盲検拡張期 MRZ 非盲検拡張期 25

26 評価領域 介護者評価 重症度 評価スケール又は評価方法 50),51) クリクトン介護者評価尺度 1961 年にRobinsonらによって作成された評価スケールである 50) 移動 見当識( 時間 場所 人 ) 交流( コミュニケーション ) 対人接触 ( 協調性 ) おちつきのなさ( 不穏 ) 服装 食事 失禁 睡眠 客観的気分 主観的気分の 11 項目から構成される 介護者が患者の上記の 11 項目の障害の程度を 1 点 ~5 点の 5 段階で評価する 合計スコアは 11 点 ~55 点となり 合計スコアが高いほど障害の程度が大きいことを示す 信頼性及び妥当性が確認されている CDR CDR-SB(Clinical dementia rating-sum of the boxes) 臨床的に認知症の重症度を判定するスケールで 1982 年に Hughes CP らによって作成された 14) 診察及び介護者からの情報を基に 6 項目 ( 記憶 見当識 判断力と問題解決 社会適応 家庭状況及び趣味 関心 介護状況 ) を評価し これらを総合して 0 点 ( 健康 ) 0.5 点 ( 認知症の疑い ) 1 点 ( 軽度認知症 ) 2 点 ( 中等度認知症 ) 3 点 ( 高度認知症 ) に評定する また 6 項目の得点を合計して数値的な処理をすることも可能である この場合の得点の範囲は 0~18 点であり 得点が高いほど重症度が高いことを示す 信頼性及び妥当性が確認されている MA3301 MA3302 MA3301 MA3302 使用した試験番号 *CIBIC plus-j Modified CIBIC plus-j 及び CIBIC-plus(NYU CIBIC-plus) の下位尺度として使用 評価の均質化のための評価者研修国内主要 2 試験を含む本邦における臨床試験で使用した SIB-J ADAS-J cog CIBIC plus-j Modified CIBIC plus-j CIBIC-plus(ADCS-CGIC) 及び ADCS ADL-J については 評価の均質化を図るため すべての評価者を対象に研修を実施した 治験開始前には 治験実施施設の評価者を対象に研修を実施した 本研修では 評価方法の説明 設問の内容 評価上の注意点の説明 評価の実技 ( ビデオ ロールプレイング等 ) 及び質疑応答を行った 治験開始後は 特に第 III 相試験 (IE3501 及び MA3301) の主要評価項目とした Modified CIBIC plus-j 及び CIBIC-plus(ADCS-CGIC) について 原則として 評価を 1 年以上にわたって実施していない評価者に対しては再度研修を実施すると共に 評価の内容については モニタリングにより評価が適切に行われているかどうかを確認した また CIBIC plus-j Modified CIBIC plus-j 及び CIBIC-plus(ADCS-CGIC) の評価は 評価者の臨床的な判断 ( 印象 ) が関わることから 認知症に十分な知識を有し かつ認知症の臨床評価に経験を有する医師が実施することとした 更に バイアスを極力除く目的で 評価は主治医以外の医師 ( 独立評価者 ) が実施することとした 海外主要 3 試験においても ほぼ同様の方法で研修が実施されており 評価者の選定及び独立評価者の設定も同様である 有効性データの解析国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験における有効性データの解析対象集団 主要評価項目及び副次評価項目並びに解析方法を以下に示す 26

27 解析対象集団国内主要 2 試験において 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では Full analysis set (FAS) 及び Per protocol set(pps) の 2 つの集団を有効性解析対象集団とした 一方 第 III 相試験 (IE3501) では FAS のみを有効性解析対象集団とした 海外主要 3 試験においては 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) では Intention to treat(itt) 及び Treated per protocol(tpp) の 2 つの集団を 第 III 相試験 (MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) では ITT のみを有効性解析対象集団とした 主要評価項目及び副次評価項目 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験における主要評価項目及び副次評価項目を [ 表 ] に示す 国内主要 2 試験 海外主要 3 試験 表 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験における主要評価項目及び 試験名 [ 資料番号 ] 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) [ ] 第 III 相試験 (IE3501) [ ] 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) [ ] 第 III 相試験 (MEM-MD-02) [ ] 第 III 相試験 (MEM-MD-01) [ ] 副次評価項目 解析対象集団 FAS PPS FAS ITT TPP ITT ITT 主要評価項目 SIB-J ADCS ADL-J SIB-J Modified CIBIC plus-j CIBIC-plus (NYU CIBIC-plus) ADCS-ADL 19 SIB ADCS-ADL 19 SIB ADCS-ADL 19 副次評価項目 CIBIC plus-j NPI MMSE FAST - SIB MMSE FAST GDS ADCS-ADL ssr NPI( 患者評価 ) NPI( 介護者評価 ) CIBIC-plus(ADCS-CGIC) NPI FAST BGP( 合計 ) BGP( 介護依存度 ) BGP( 認知機能 ) CIBIC-plus(ADCS-CGIC) NPI FAST BGP( 合計 ) BGP( 介護依存度 ) BGP( 認知機能 ) 解析方法国内主要 2 試験において 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の有効性解析は FAS 及び PPS に対して行い FAS については Observed case(oc) 解析と Last observation carried forward(locf) 解析の両方を用いた 第 III 相試験 (IE3501) の有効性解析は FAS に対して OC 解析と LOCF 解析の両方を用い OC 解析を主解析とした 海外主要 3 試験の有効性解析は ITT に対して LOCF 解析と OC 解析の両方を用い LOCF 解析を主解析とした 国内主要 2 試験の後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では SIB-J ADCS ADL-J FAST MMSE 及び NPI の各評価時点のスコア変化量 ( 試験開始時と評価時のスコアの差 ) について プラセボ群 10 mg/ 日群及び 20 mg/ 日群に対する対比係数 ( 1, 0, 1) を主要な対比 27

28 対比係数 ( 2, 1, 1) を副次的な対比として分散分析により用量反応性の対比検定を行い プラセボ群に対する各投与群の優越性の検討では Wilcoxon 検定を行った また CIBIC plus-j の各評価時点の全般的臨床症状評価については 同じ対比係数を用いて分散分析により用量反応性の対比検定を行い プラセボ群に対する各投与群の優越性の検討では Wilcoxon 検定を行った なお これらの検定について多重性の調整は行わなかった 第 III 相試験 (IE3501) では SIB-J の各評価時点のスコア変化量について Wilcoxon 検定を Modified CIBIC plus-j の各評価時点の全般的臨床症状評価について Mantel 検定を行い それぞれプラセボ群に対する優越性を検討した 海外主要 3 試験において 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) ではいずれの評価も Wilcoxon 検定を行い プラセボ群に対する優越性を検討した 第 III 相試験 (MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) では ADCS-ADL 19 SIB NPI BGP 及び FAST については共分散分析を CIBIC-plus(ADCS-CGIC) については Cochran-Mantel Haenszel(CMH) 検定を行い それぞれプラセボ群に対する優越性を検討した 28

29 個々の試験結果の要約 国内主要 2 試験 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) [ 項 ] MMSE スコアが 5~14 点 FAST ステージが 6a 以上 7a 以下である高度 AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩の 10 mg/ 日又は 20 mg/ 日 (1 日 1 回投与 ) を 24 週間投与したときの有効性 安全性及び推奨用量 ( 用量設定 ) を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した (1) 被験者の内訳及び背景前観察期へ組み入れられた 353 例のうち 前観察期脱落 38 例を除く 315 例が二重盲検期に組み入れられた このうち AD 以外の認知症としてクロイツフェルト ヤコブ病と診断されたプラセボ群 1 例を除いた 314 例 ( プラセボ群 107 例 10 mg/ 日群 107 例 20 mg/ 日群 100 例 ) を FAS 解析対象例とした プラセボ群 10 mg/ 日群 20 mg/ 日群でそれぞれ 71.0% 67.3% 74.0% を女性が占めていた 平均年齢はそれぞれ 73.6 歳 73.2 歳 73.2 歳 平均体重はそれぞれ kg kg kg であった 前治療薬としての ドネペジル塩酸塩使用の有無 ( カイ 2 乗検定 p=0.0662) 第 2 回来院時の MMSE スコア 9 点以下の症例数と 10 点以上の症例数 ( カイ 2 乗検定 p=0.1347) に 有意水準 15% で 3 群間において不均衡が認められたが その他の背景因子に偏りは認められなかった (2) 主要評価項目 1) SIB-J SIB-Jの投与 24 週後のスコア変化量の要約統計量を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す 投与 24 週後のスコア変化量は プラセボ群 3.71 点 10 mg/ 日群 2.85 点 20 mg/ 日群 0.39 点であった (OC 解析 ) 対比係数 ( 1, 0, 1) とした対比検定において OC 解析 LOCF 解析のいずれにおいても用量反応性が認められた (OC 解析 :p= LOCF 解析 :p=0.0034) Wilcoxon 検定については 20 mg/ 日群のプラセボ群に対する有意差が認められた (OC 解析 :p= LOCF 解析 :p=0.0051) 29

30 表 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の SIB-J スコア変化量 ( 投与 24 週 プラセボ群 10 mg/ 日群 20 mg/ 日群 20 mg/ 日群 プラセボ群 10 mg/ 日群 プラセボ群 p 値 a) 一元配置分散分析 b) Wilcoxon 検定 後 )(FAS(OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 平均値 ± 標準偏差 3.71 ± ± 9.84 中央値 最小値, 最大値 34, 27 34, 27 症例数 平均値 ± 標準偏差 2.85 ± ± 8.89 中央値 最小値, 最大値 33, 15 33, 21 症例数 平均値 ± 標準偏差 0.39 ± ± 6.54 中央値 最小値, 最大値 17, 14 17, 14 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 4.09(1.51, 6.68) 3.52(1.21, 5.83) 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 0.86( 1.98, 3.69) 1.01( 1.52, 3.54) 対比 ( 1, 0, 1) a) 対比 ( 2, 1, 1) a) b) プラセボ群 vs 10 mg/ 日群 b) プラセボ群 vs 20 mg/ 日群 b) 10 mg/ 日群 vs 20 mg/ 日群 [ 資料番号 ] の表 を改変 改善 スコア変化量 プラセボ群 10mg/ 日群 20mg/ 日群 悪化 LOCF 投与後時間 ( 週 ) 図 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の SIB-J スコア変化量の経時的推 移 (FAS(OC 及び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の図 , 図 より作成 30

31 2) ADCS ADL-J ADCS ADL-Jの投与 24 週後のスコア変化量の要約統計量を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す 投与 24 週後のスコア変化量はプラセボ群 2.19 点 10 mg/ 日群 1.48 点 20 mg/ 日群 1.63 点であった (OC 解析 ) 対比係数 ( 1, 0, 1) とした対比検定において OC 解析 LOCF 解析のいずれにおいても用量反応性は認められなかった (OC 解析 :p= LOCF 解析 :p=0.9948) 表 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の ADCS ADL-J スコア変化量 ( 投 プラセボ群 10 mg/ 日群 20 mg/ 日群 20 mg/ 日群 プラセボ群 10 mg/ 日群 プラセボ群 p 値 a) 一元配置分散分析 b) Wilcoxon 検定 与 24 週後 )(FAS(OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 平均値 ± 標準偏差 2.19 ± ± 5.61 中央値 最小値, 最大値 16, 9 16, 17 症例数 平均値 ± 標準偏差 1.48 ± ± 5.35 中央値, 最小値, 最大値 19, 16 19, 16 症例数 平均値 ± 標準偏差 1.63 ± ± 6.18 中央値 最小値, 最大値 15, 20 19, 20 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 0.56( 1.19, 2.32) 0.01( 1.62, 1.61) 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 0.71( 0.88, 2.30) 0.06( 1.42, 1.53) 対比 ( 1, 0, 1) a) 対比 ( 2, 1, 1) a) b) プラセボ群 vs 10 mg/ 日群 b) プラセボ群 vs 20 mg/ 日群 b) 10 mg/ 日群 vs 20 mg/ 日群 [ 資料番号 ] の表 を改変 31

32 改善 悪化 スコア変化量 プラセボ群 10mg/ 日群 20mg/ 日群 LOCF 投与後時間 ( 週 ) 図 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の ADCS ADL-J スコア変化量の経 時的推移 (FAS(OC 及び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の図 , 図 より作成 (3) 副次評価項目 1) CIBIC plus-j CIBIC plus-jの投与 24 週後の全般的臨床症状評価の要約統計量を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す 投与 4 週後より 24 週にかけて 20 mg/ 日群は プラセボ群及び 10 mg/ 日群に比べ改善方向で推移したが 24 週後又は最終評価時の全般的臨床症状評価に用量反応性は認められなかった ( 対比係数 ( 1, 0, 1) の対比検定 OC 解析 :p= LOCF 解析 :p= ) 全般的臨床症状評価の分布頻度においても 3 群間に用量反応性は認められなかった (OC 解析 :p= LOCF 解析 :p=0.2346) 各評価時点 ( 投与 4 週後 12 週後及び 24 週後 ) において 20 mg/ 日群はプラセボ群及び 10 mg/ 日群に比べ悪化の程度は小さく 有意ではないもののプラセボ群を上回った [ 図 参照 ] また 追加解析として行った混合効果モデルを用いた全評価時点を通じた解析においては 用量反応性が認められた ( 対比係数 ( 1, 1, 2) の対比検定 OC 解析 : p= LOCF 解析 :p=0.0331)[ 表 参照 ] 32

33 表 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の CIBIC plus-j( 投与 24 週後 )(FAS プラセボ群 10 mg/ 日群 20 mg/ 日群 20 mg/ 日群 プラセボ群 10 mg/ 日群 プラセボ群 p 値 a) 一元配置分散分析 b) Wilcoxon 検定 (OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 平均値 ± 標準偏差 4.69 ± ± 1.26 中央値 最小値, 最大値 1, 7 1, 7 症例数 平均値 ± 標準偏差 4.55 ± ± 1.44 中央値 最小値, 最大値 2, 7 2, 7 症例数 平均値 ± 標準偏差 4.36 ± ± 1.55 中央値 最小値, 最大値 1, 7 1, 7 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 0.33( 0.78, 0.12) 0.24( 0.62, 0.15) 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 0.14( 0.56, 0.28) 0.02( 0.38, 0.35) 対比 ( 1, 0, 1) a) 対比 ( 2, 1, 1) a) b) プラセボ群 vs 10 mg/ 日群 b) プラセボ群 vs 20 mg/ 日群 b) 10 mg/ 日群 vs 20 mg/ 日群 [ 資料番号 ] の表 G, 表 G より作成 改善 プラセボ群 10mg/ 日群 20mg/ 日群 全般的変化 悪化 LOCF 投与後時間 ( 週 ) 図 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の CIBIC plus-j の経時的推移 (FAS (OC 及び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の図 , 図 より作成 33

34 表 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の CIBIC plus-j 投与期間を通して の群間比較対比係数別検定結果 (FAS(OC 及び LOCF)) 対比係数 OC LOCF ( 1, 0, 1) ( 2, 1, 1) ( 1, 1, 2) [ 資料番号 ] の表 を引用 2) その他の副次評価項目 NPI 合計スコア ( 項目ごとの頻度 重症度の合計スコア ) の投与 24 週後のスコア変化量において OC 解析 LOCF 解析のいずれにおいても用量反応性は認められなかった 一方 MMSE 及びFASTの投与 24 週後のスコア変化量においては用量反応性が認められた (MMSE;OC 解析 :p= LOCF 解析 :p= FAST;OC 解析 :p= LOCF 解析 :p=0.0118)[ 表 参照 ] 表 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の副次評価項目の結果 ( スコア変 評価項目 NPI MMSE FAST OC LOCF OC LOCF OC LOCF a) 一元配置分散分析 化量 :NPI MMSE FAST)( 投与 24 週後 )(FAS(OC 及び LOCF)) プラセボ群 10 mg/ 日群 20 mg/ 日群 a) p 値対比 ( 1, 0, 1) 対比 ( 2, 1, 1) 症例数 平均値 ± 標準偏差 0.91 ± ± ± 症例数 平均値 ± 標準偏差 0.38 ± ± ± 症例数 平均値 ± 標準偏差 1.26 ± ± ± 症例数 平均値 ± 標準偏差 0.92 ± ± ± 症例数 平均値 ± 標準偏差 0.10 ± ± ± 症例数 平均値 ± 標準偏差 0.13 ± ± ± [ 資料番号 ] の表 , 表 , 表 より作成 (4) 結論主要評価項目である SIB-J による認知機能評価では 投与 24 週後に用量反応性が認められ 20 mg/ 日群とプラセボ群との間に有意差が認められた ADCS ADL-J による日常生活動作では 投与 24 週後評価で用量反応性並びに群間に有意差は認められなかった 副次評価項目である CIBIC plus-j による全般的臨床症状評価においては 投与 24 週後に用量反応性は認められなかったものの 混合効果モデルを用いた全評価時点を通じた解析では用量反応性が認められた MMSE においては 投与 24 週後に用量反応性が認められ 20 mg/ 日群のプラセボ群に対する有意差が認められた FAST においても 投与 24 週後に用量反応性が認められ 20 mg/ 日群のプラセボに対する有意差が認められた 34

35 以上の結果から 高度 AD に対するメマンチン塩酸塩の推奨用量は 20 mg/ 日であると判 断した 第 III 相試験 (IE3501) [ 項 ] MMSE スコアが 5~14 点 FAST ステージが 6a 以上 7a 以下である高度 AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 (1 日 1 回投与 ) を 24 週間投与したときの有効性及び安全性を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した (1) 被験者の内訳及び背景 482 例が前観察期へ組み入れられ 前観察期脱落例 50 例を除く 432 例 ( プラセボ群 211 例 メマンチン塩酸塩群 221 例 ) が二重盲検期に組み入れられた このうち 有効性主要評価項目である SIB-J 及び Modified CIBIC plus-j の評価が共に二重盲検期開始以降に一度も実施されなかった ( 実施されたがデータが不採用となった場合を含む )6 例 ( プラセボ群 3 例 メマンチン塩酸塩群 3 例 ) を除いた 426 例 ( プラセボ群 208 例 メマンチン塩酸塩群 218 例 ) を FAS 解析対象例とした プラセボ群 メマンチン塩酸塩群でそれぞれ 64.9% 63.8% を女性が占めていた 平均年齢はそれぞれ 74.9 歳 74.4 歳 平均体重はそれぞれ kg kg であった 有意水準 15% で群間に不均衡が認められた項目は 学校教育歴 (p=0.0623) 改訂版 Hachinski ischemic score(his) スコア (p=0.1173) MMSE スコア (p=0.1122) であった その他の背景因子に偏りは認められなかった (2) 主要評価項目 1) SIB-J SIB-Jの投与 24 週後のスコア変化量の要約統計量を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す OC 解析における投与 24 週後のスコア変化量は プラセボ群 5.18 点 メマンチン塩酸塩群 0.65 点であり メマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ悪化の程度は小さく 両群間に有意差が認められた (p=0.0001) LOCF 解析においても同様の結果であった (p<0.0001) 35

36 表 第 III 相試験 (IE3501) の SIB-J スコア変化量 ( 投与 24 週後 )(FAS(OC プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 メマンチン塩酸塩群 プラセボ群 a) p 値 a) Wilcoxon 検定 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 平均値 ± 標準偏差 5.18 ± ± 中央値 最小値, 最大値 44, 26 44, 26 症例数 平均値 ± 標準偏差 0.65 ± ± 9.87 中央値 最小値, 最大値 45, 32 45, 32 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 4.53(2.33, 6.72) 4.46(2.40, 6.51) < [ 資料番号 ] の表 , 表 より作成 改善 悪化 スコア変化量 プラセボ群メマンチン塩酸塩群 投与後時間 ( 週 ) LOCF 図 第 III 相試験 (IE3501) の SIB-J スコア変化量の経時的推移 (FAS(OC 及 び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の図 , 図 より作成 2) Modified CIBIC plus-j Modified CIBIC plus-jの投与 24 週後の全般的臨床症状評価の要約統計量を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す OC 解析における投与 24 週後の全般的臨床症状評価は プラセボ群 4.58 メマンチン塩酸塩群 4.47 であり メマンチン塩酸塩群はプ 36

37 ラセボ群に比べ悪化の程度は小さいものの 両群間に有意差は認められなかった (p=0.3189) LOCF 解析においても同様の結果であった (p=0.1083) 表 第 III 相試験 (IE3501) の Modified CIBIC plus-j( 投与 24 週後 )(FAS(OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 プラセボ群 平均値 ± 標準偏差 4.58 ± ± 1.04 中央値 最小値, 最大値 2, 7 2, 7 症例数 メマンチン塩酸塩群 平均値 ± 標準偏差 4.47 ± ± 1.08 中央値 最小値, 最大値 2, 6 2, 7 メマンチン塩酸塩群 平均値の差プラセボ群 (95% 信頼区間 ) 0.11( 0.32, 0.11) 0.17( 0.37, 0.04) a) p 値 a) Mantel 検定 [ 資料番号 ] の表 , 表 より作成 改善 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 全般的変化 悪化 投与後時間 ( 週 ) LOCF 図 第 III 相試験 (IE3501) の Modified CIBIC plus-j の経時的推移 (FAS(OC 及び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の図 , 図 より作成 (3) 結論 主要評価項目である SIB-J による認知機能評価では OC 解析 LOCF 解析共にメマンチ 37

38 ン塩酸塩群のプラセボ群に対する有意差が認められた 一方 Modified CIBIC plus-j による全般的臨床症状評価では メマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ悪化の程度は小さいものの 両群間に有意差は認められなかった したがって メマンチン塩酸塩の高度 AD に対する有効性の検証には至らなかった 海外主要 3 試験 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) [ 項 ] 米国において MMSE スコアが 3~14 点 GDS ステージが 5~6 FAST ステージが 6a 以上であるやや高度から高度 AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 (1 日 2 回投与 ) を 28 週間投与したときの有効性 安全性及び忍容性を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した (1) 被験者の内訳及び背景 345 例の患者より同意が得られたが スクリーニングにより 93 例が不適とされ 二重盲検期に組み入れられた被験者数は 252 例 ( プラセボ群 126 例 メマンチン塩酸塩群 126 例 ) であった これらを ITT とし 有効性解析対象とした 被験者背景 (ITT 集団 252 例 ) について プラセボ群 メマンチン塩酸塩群でそれぞれ 62.7% 72.2% を女性が占めていた 平均年齢はそれぞれ 歳 歳 人種はそれぞれ 91.3% 88.9% を白人が占めていた いずれの背景因子においても 両群間に偏りは認められなかった (2) 主要評価項目 1) CIBIC-plus(NYU CIBIC-plus) CIBIC-plusの投与 28 週後の全般的臨床症状評価の要約統計量を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す LOCF 解析における投与 28 週後の全般的臨床症状評価は プラセボ群 4.73 メマンチン塩酸塩群 4.48 であり メマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ悪化の程度は小さかったものの 両群間に有意差は認められなかった (p=0.0644) OC 解析では プラセボ群 4.74 メマンチン塩酸塩群 4.38 であり メマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ悪化の程度は小さく 両群間に有意差が認められた (p=0.0251) 38

39 表 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の CIBIC-plus プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 メマンチン塩酸塩群 プラセボ群 a) p 値 a) Wilcoxon 検定 (NYU CIBIC-plus)( 投与 28 週後 )(ITT(OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 平均値 ± 標準偏差 4.74 ± ± 1.07 中央値 症例数 平均値 ± 標準偏差 4.38 ± ± 1.09 中央値 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 0.36( 0.69, 0.03) 0.25( 0.51, 0.02) [ 資料番号 ] の Table 11.4, Table 11.5 より作成 4.00 悪化 全般的変化 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 投与後時間 ( 週 ) LOCF 図 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の CIBIC-plus(NYU CIBIC-plus) の経時的推移 (ITT(OC 及び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の Section 14.2 TABLE より作成 2) ADCS-ADL 19 ADCS-ADL 19 の投与 28 週後のスコア変化量の要約統計量を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す LOCF 解析における投与 28 週後のスコア変化量は プラセボ群 5.08 点 メマンチン塩酸塩群 3.02 点であり メマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ悪化の程度が小さく 両群間に有意差が認められた (p=0.0217) OC 解析においても同様の結果であった (p=0.0026) 39

40 表 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の ADCS-ADL 19 スコア変化量 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 メマンチン塩酸塩群 プラセボ群 a) p 値 a) Wilcoxon 検定 ( 投与 28 週後 )(ITT(OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 平均値 ± 標準偏差 5.86 ± ± 6.30 中央値 症例数 平均値 ± 標準偏差 2.49 ± ± 6.75 中央値 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 3.36(1.45, 5.28) 2.06(0.44, 3.68) [ 資料番号 ] の Table 11.4, Table 11.5 より作成 改善 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 スコア変化量 悪化 投与後時間 ( 週 ) LOCF 図 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の ADCS-ADL 19 の経時的推移 (ITT(OC 及び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の Section 14.2 TABLE より作成 (3) 副次評価項目 SIBの投与 28 週後のスコア変化量の要約統計量を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す LOCF 解析における投与 28 週後のスコア変化量は プラセボ群 9.84 点 メマンチン塩酸塩群 3.93 点であり メマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ悪化の程度が小さく 両群間に有意差が認められた (p=0.0003) OC 解析においても同様の結果であった (p=0.0018) 40

41 表 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の SIB スコア変化量 ( 投与 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 メマンチン塩酸塩群 プラセボ群 a) p 値 a) Wilcoxon 検定 28 週後 )(ITT(OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 平均値 ± 標準偏差 ± ± 中央値 症例数 平均値 ± 標準偏差 4.46 ± ± 中央値 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 5.70(2.14, 9.26) 5.91(2.84, 8.99) [ 資料番号 ] の Section 14.2 TABLE 3.1 を改変 改善 プラセボ群メマンチン塩酸塩群 スコア変化量 悪化 投与後時間 ( 週 ) LOCF 図 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の SIB の経時的推移 (ITT(OC 及び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の Section 14.2 TABLE 3.1 より作成 その他の副次評価項目については 投与 28 週後のスコア変化量において FASTでは LOCF 解析でメマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ悪化の程度が小さく 両群間に有意差が認められた ( プラセボ群 0.52 点 メマンチン塩酸塩群 0.20 点 ;p=0.0197) 一方 ADCS-ADL ssr MMSE GDS NPI( 患者評価 ) 及びNPI( 介護者評価 ) では LOCF 解析でメマンチン塩酸塩とプラセボ群の間に有意差は認められなかった [ 表 参照 ] 41

42 表 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) のその他の副次評価項目ス 評価項目 ADCS-ADL ssr MMSE スコア FAST GDS NPI( 患者評価 ) NPI( 介護者評価 ) a) Wilcoxon 検定 コア変化量 ( 投与 28 週後 )(ITT(OC 及び LOCF)) OC LOCF OC LOCF OC LOCF OC LOCF OC LOCF OC LOCF 症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値症例数平均値 ± 標準偏差中央値 プラセボ群 (126 例 ) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± メマンチン塩酸塩群 (126 例 ) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± a) p 値 [ 資料番号 ] の Table 11.7, Section 14.2 TABLE 2.2.1, TABLE 4.1, TABLE 5.1, TABLE 6.1, TABLE 7.1.1, TABLE より作成 (4) 結論主要評価項目である ADCS-ADL 19 による日常生活動作及び CIBIC-plus(NYU CIBIC-plus) による全般的臨床症状評価 (OC 解析 ) において メマンチン塩酸塩群のプラセボ群に対する有意差が認められた 副次評価項目である SIB による認知機能評価においては OC 解析 LOCF 解析共にメマンチン塩酸塩群とプラセボ群の間に有意差が認められた また FAST においても同様に有意差が認められた 42

43 第 III 相試験 (MEM-MD-02) [ 項 ] 米国において MMSE スコアが 5~14 点であり ドネペジル塩酸塩の治療を 6 ヵ月以上受けている中等度から高度 AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 (1 日 2 回投与 ) を 24 週間投与したときの有効性及び安全性を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した (1) 被験者の内訳及び背景 404 例の被験者が組み入れられたが 二重盲検期用試験薬剤を服薬した被験者は 403 例であり そのうち 二重盲検用試験薬剤投与後の主要評価項目の評価がなされた 395 例 ( プラセボ群 197 例 メマンチン塩酸塩群 198 例 ) を ITT 解析対象集団とした プラセボ群 メマンチン塩酸塩群でそれぞれ 66.7% 63.4% を女性が占めていた 平均年齢は両群共に 75.5 歳であった 平均体重はそれぞれ ポンド ポンドで 人種に関してはそれぞれ白人が 92.5% 90.1% を占めた また 開始時の MMSE スコアの平均はプラセボ群で 10.2 点 メマンチン塩酸塩群で 9.9 点であった 体重について両群間に不均衡が認められたが (p=0.003) その他の背景因子では両群間に偏りは認められなかった (2) 主要評価項目 1) SIB SIBの投与 24 週後のスコア変化量の最小二乗平均値を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す LOCF 解析における投与 24 週後のスコア変化量は プラセボ群 2.5 点 メマンチン塩酸塩群 0.9 点であり メマンチン塩酸塩群のプラセボ群に対する有意差が認められた (p<0.001) OC 解析においても同様の結果であった (p<0.001) 表 第 III 相試験 (MEM-MD-02) の SIB のスコア変化量 ( 投与 24 週後 )(ITT プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 メマンチン塩酸塩群 プラセボ群 a) p 値 (OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 最小二乗平均値 ± 標準誤差 2.4 ± ± 0.69 平均値 ± 標準偏差 2.05 ± ± 8.99 中央値 症例数 最小二乗平均値 ± 標準誤差 1.0 ± ± 0.67 平均値 ± 標準偏差 1.20 ± ± 7.94 中央値 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 3.24(1.43, 5.06) 3.35(1.67, 5.03) <0.001 <0.001 a) 2 元配置共分散分析 (ANCOVA) 法による最小二乗平均値の差の検定 [ 資料番号 ] の Panel 10, Table 3.2 より作成 43

44 改善 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 スコア変化量 悪化 LOCF 投与後時間 ( 週 ) 図 第 III 相試験 (MEM-MD-02) の SIB の経時的推移 (ITT(OC 及び LOCF)) ( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の 14 章 Table 4.3, Table 4.4 より作成 2) ADCS-ADL 19 ADCS-ADL 19 の投与 24 週後のスコア変化量の最小二乗平均値を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す LOCF 解析における投与 24 週後のスコア変化量は プラセボ群 3.4 点 メマンチン塩酸塩群 2.0 点であり メマンチン塩酸塩群のプラセボ群に対する有意差が認められた (p=0.028) OC 解析においても同様の結果であった (p=0.020) 44

45 表 第 III 相試験 (MEM-MD-02) の ADCS-ADL 19 のスコア変化量 ( 投与 24 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 メマンチン塩酸塩群 プラセボ群 a) p 値 週後 )(ITT(OC 及び LOCF)) a) ANCOVA 法による最小二乗平均値の差の検定 OC LOCF 症例数 最小二乗平均値 ± 標準誤差 3.3 ± ± 0.51 平均値 ± 標準偏差 3.01 ± ± 6.03 中央値 症例数 最小二乗平均値 ± 標準誤差 1.7 ± ± 0.50 平均値 ± 標準偏差 1.45 ± ± 6.46 中央値 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 1.57(0.25, 2.88) 1.34(0.10, 2.58) [ 資料番号 ] の 14 章 Table 3.1 より作成 改善 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 スコア変化量 悪化 LOCF 投与後時間 ( 週 ) 図 第 III 相試験 (MEM-MD-02) の ADCS-ADL 19 の経時的推移 (ITT(OC 及び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の 14 章 Table 4.1, Table 4.2 より作成 (3) 副次評価項目 1) CIBIC-plus(ADCS-CGIC) CIBIC-plusの投与 24 週後の全般的臨床症状評価の要約統計量を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す LOCF 解析における投与 24 週後のCIBIC-plusの平均値は プラセボ群 4.66 メマンチン塩酸塩群 4.41 であり メマンチン塩酸塩群のプラセボ 45

46 群に対する有意差が認められた (p=0.027) OC 解析においても同様の結果であった (p=0.028) 表 第 III 相試験 (MEM-MD-02) の CIBIC-plus(ADCS-CGIC)( 投与 24 週後 ) プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 メマンチン塩酸塩群 プラセボ群 a) p 値 a) CMH 検定 (ITT(OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 平均値 ± 標準偏差 4.64 ± ± 1.05 中央値 症例数 平均値 ± 標準偏差 4.38 ± ± 1.05 中央値 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 0.26( 0.49, 0.03) 0.25( 0.46, 0.04) [ 資料番号 ] の 14 章 Table 3.3 より作成 改善 全般的変化 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 4.60 悪化 投与後時間 ( 週 ) LOCF 図 第 III 相試験 (MEM-MD-02) の CIBIC-plus(ADCS-CGIC) の経時的推移 (ITT(OC 及び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の 14 章 Table 4.5, Table 4.6 より作成 2) その他の副次評価項目 LOCF 解析において 投与 24 週後の投与開始前からの変化でメマンチン塩酸塩群のプラセボ群に対する有意差が認められたものは NPI(p=0.002) とBGP( 合計 )(p<0.001) BGP ( 介護依存度 )(p=0.001) 及びBGP( 認知機能 )(p=0.035) であった [ 表 参照 ] 46

47 表 第 III 相試験 (MEM-MD-02) の他の副次評価項目スコア変化量 ( 最小 二乗平均値 )( 投与 24 週後 )(ITT(LOCF)) 評価項目 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 p 値 NPI FAST BGP( 合計 ) <0.001 BGP( 介護依存度 ) BGP( 認知機能 ) a) ANCOVA 法による最小二乗平均値の差の検定 [ 資料番号 ] の Panel 13 を引用 a) (4) 結論主要評価項目である SIB による認知機能評価及び ADCS-ADL 19 による日常生活動作において メマンチン塩酸塩群のプラセボ群に対する有意差が認められた また 副次評価項目の CIBIC-plus(ADCS-CGIC) においても メマンチン塩酸塩群のプラセボ群に対する有意差が認められた これらの結果より ドネペジル塩酸塩治療中の中等度から高度 AD 患者に対してメマンチン塩酸塩が有効であることが検証された 第 III 相試験 (MEM-MD-01) [ 項 ] 米国において MMSE スコアが 5~14 点である中等度から高度 AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩の 20 mg/ 日 (1 日 2 回投与 ) を 24 週間投与したときの有効性及び安全性を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した (1) 被験者の内訳及び背景二重盲検期に組み入れられた被験者数は 350 例 ( プラセボ群 172 例 メマンチン塩酸塩群 178 例 ) で 全例が二重盲検期用試験薬剤を少なくとも 1 回は服薬しており このうち 主要評価項目について投与前及び投与開始後に少なくとも 1 回の評価が実施された 336 例 ( プラセボ群 165 例 メマンチン塩酸塩群 171 例 ) を ITT 解析対象集団とした プラセボ群 メマンチン塩酸塩群でそれぞれ 70.3% 72.5% を女性が占めていた 平均年齢はそれぞれ 78.3 歳 78.1 歳 平均体重は ポンド ポンドであった 人種に関してはそれぞれ白人が 82.0% 79.8% を占めた また 開始時の MMSE スコアの平均はプラセボ群で 10.3 点 メマンチン塩酸塩群で 10.0 点であった いずれの背景因子においても 両群間に偏りは認められなかった (2) 主要評価項目 1) SIB 47

48 SIBの投与 24 週後のスコア変化量の最小二乗平均値を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す LOCF 解析における投与 12 週後及び投与 18 週後のスコア変化量では メマンチン塩酸塩群のプラセボ群に対する有意差が認められた (12 週後 :p= 週後 :p=0.048) しかしながら 投与 24 週後のスコア変化量は プラセボ群 2.5 点 メマンチン塩酸塩群 2.0 点であり メマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ悪化の程度は小さいものの 両群間に有意差は認められなかった (p=0.616) OC 解析においても投与 12 週後のスコア変化量ではメマンチン塩酸塩群がプラセボ群に比べ有意に優れていたが (p=0.008) 投与 24 週後のスコア変化量において両群間に有意差は認められなかった (p=0.617) 投与 24 週後の LOCF 解析及び OC 解析における SIB スコアを解析するために用いた 2 元配置共分散分析 (ANCOVA) モデルの結果の妥当性を確認するため ANCOVA モデルにおける残差の正規性を検定したところ 投与 18 週後を除く評価時点で正規性の仮説は否定された そこで 残差の非正規性が ANCOVA モデルに与えた影響を調べるため データの正規性の前提を必要としない Wilcoxon の順位和検定を用いて SIB の投与前からのスコア変化量について群間差の検定を行った その結果 Wilcoxon の順位和検定ではメマンチン塩酸塩群は投与 24 週後を含むすべての評価時点において プラセボ群に比べて有意 (p<0.05) に優っていることが示された (LOCF 解析及び OC 解析 ) 表 第 III 相試験 (MEM-MD-01) の SIB スコア変化量 ( 投与 24 週後 )(ITT プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 メマンチン塩酸塩群 プラセボ群 a) p 値 (OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 最小二乗平均値 ± 標準誤差 2.4 ± ± 1.0 平均値 ± 標準偏差 ± ± 8.59 中央値 症例数 最小二乗平均値 ± 標準誤差 1.8 ± ± 1.0 平均値 ± 標準偏差 ± ± 中央値 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 0. 93( 1.60, 3.45) 0.89( 1.29, 3.07) a) ANCOVA 法による最小二乗平均値の差の検定 [ 資料番号 ] の 14.1 Table 6.1A, Table 6.1B より作成 48

49 改善 プラセボ群メマンチン塩酸塩群 スコア変化量 悪化 投与後時間 ( 週 ) LOCF 図 第 III 相試験 (MEM-MD-01) の SIB の経時的推移 (ITT(OC 及び LOCF)) ( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の 14.1 Table 6.1A, Table 6.1B より作成 2) ADCS-ADL 19 ADCS-ADL 19 の投与 24 週後のスコア変化量の最小二乗平均値を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す LOCF 解析における投与 24 週後のスコア変化量は プラセボ群 2.7 点 メマンチン塩酸塩群 2.0 点であり メマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ悪化の程度は小さいものの 両群間に有意差は認められなかった (p=0.282) OC 解析においても同様の結果であった (p=0.188) 49

50 表 第 III 相試験 (MEM-MD-01) の ADCS-ADL 19 スコア変化量 ( 投与 24 週後 ) プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 メマンチン塩酸塩群 プラセボ群 a) p 値 (ITT(OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 最小二乗平均値 ± 標準誤差 2.3 ± ± 0.6 平均値 ± 標準偏差 1.94 ± ± 5.48 中央値 症例数 最小二乗平均値 ± 標準誤差 1.3 ± ± 0.6 平均値 ± 標準偏差 1.11 ± ± 6.80 中央値 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 0.84( 0.59, 2.27) 0.59( 0.74, 1.92) a) ANCOVA 法による最小二乗平均値の差の検定 [ 資料番号 ] の 14.1 Table 6.2A, Table 6.2B より作成 改善 プラセボ群メマンチン塩酸塩群 スコア変化量 悪化 投与後時間 ( 週 ) LOCF 図 第 III 相試験 (MEM-MD-01) の ADCS-ADL 19 の経時的推移 (ITT(OC 及 び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の 14.1 Table 6.2A, Table 6.2B より作成 (3) 副次評価項目 1) CIBIC-plus(ADCS-CGIC) CIBIC-plusの投与 24 週後の全般的臨床症状評価の要約統計量を [ 表 ] に 経時的推移を [ 図 ] に示す LOCF 解析における投与 12 週後及び投与 18 週後の 50

51 全般的臨床症状評価では メマンチン塩酸塩群がプラセボ群に比べ有意に優れていた (12 週後 :p= 週後 :p=0.016) しかしながら 投与 24 週後ではプラセボ群で 4.6 メマンチン塩酸塩群で 4.3 であり メマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ悪化の程度は小さいものの 両群間に有意差は認められなかった (p=0.182) OC 解析においても同様の結果であった (p=0.089) 表 第 III 相試験 (MEM-MD-01) の CIBIC-plus(ADCS-CGIC)( 投与 24 週後 ) プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 メマンチン塩酸塩群 プラセボ群 a) p 値 a) CMH 検定 (ITT(OC 及び LOCF)) OC LOCF 症例数 平均値 ± 標準偏差 4.56 ± ± 1.04 中央値 症例数 平均値 ± 標準偏差 4.28 ± ± 1.03 中央値 平均値の差 (95% 信頼区間 ) 0.28( 0.53, 0.02) 0.22( 0.44, 0.00) [ 資料番号 ] の 14.1 Table 6.3A, Table 6.3B より作成 改善 プラセボ群メマンチン塩酸塩群 全般的変化 悪化 投与後時間 ( 週 ) LOCF 図 第 III 相試験 (MEM-MD-01) の CIBIC-plus(ADCS-CGIC) の経時的推移 (ITT(OC 及び LOCF))( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の 14.1 Table 6.3A, Table 6.3B より作成 51

52 2) 他の副次評価項目 LOCF 及びOC 解析において 投与 24 週後のスコア変化量は いずれの評価項目においてもメマンチン塩酸塩群はプラセボ群と比べ悪化の程度が小さかったが 有意差は認められなかった [ 表 参照 ] 表 第 III 相試験 (MEM-MD-01) の他の副次評価項目スコア変化量 ( 投与 24 週後 )(ITT(OC 及び LOCF)) プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 a) 評価項目最小二乗平均値最小二乗平均値 p 値症例数症例数 ± 標準誤差 ± 標準誤差 NPI OC ± ± LOCF ± ± FAST OC ± ± LOCF ± ± BGP OC ± ± ( 合計 ) LOCF ± ± BGP OC ± ± ( 介護依存度 ) LOCF ± ± BGP OC ± ± ( 認知機能 ) LOCF ± ± a) ANCOVA 法による最小二乗平均値の差の検定 [ 資料番号 ] の 14.1 Table 6.4A, Table 6.4B, Table 6.5A, Table 6.5B, Table 6.6A, Table 6.6B, Table 6.7A, Table 6.7B, Table 6.8A, Table 6.8B より作成 (4) 結論主要評価項目である SIB による認知機能評価において 投与 12 週後及び投与 18 週後では メマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ有意に優れていたが 投与 24 週後では両群間に有意差は認められなかった ADCS-ADL 19 による日常生活動作においては 投与 24 週後でメマンチン塩酸塩群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった 副次評価項目では CIBIC-plus(ADCS-CGIC) による全般的臨床症状評価において 投与 12 週後と投与 18 週後でメマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べ有意に優れていたが 投与 24 週後では両群間に有意差は認められなかった 他の副次評価項目 (NPI FAST 及び BGP) も メマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回ったものの 投与 24 週後での両群間に有意差は認められなかった 国内他の試験 第 III 相試験 (MA3301) [ 項 ] MMSE スコアが 10~23 点 CDR が 1 又は 2 である軽度及び中等度 AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩の 10 mg/ 日又は 20 mg/ 日 (1 日 1 回投与 ) を 24 週間投与したときの有効性 安全性及び用量反応性を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した 52

53 主要評価項目である ADAS-J cog による認知機能評価において 用量反応性は認められなかったものの CIBIC-plus(ADCS-CGIC) による全般的臨床症状評価においては 用量反応性が認められると共に 10 mg/ 日及び 20 mg/ 日群のプラセボ群に対する優越性が確認された 副次評価項目であるクリクトン介護者評価尺度及び MMSE においては 用量反応性が認められると共に 10 mg/ 日及び 20 mg/ 日群のプラセボ群に対する優越性が確認された また ADAS-J cog 及び CIBIC-plus(ADCS-CGIC) が共に投与 24 週後に悪化した割合 ( 悪化率 ) を検討した結果 メマンチン塩酸塩群の悪化率はプラセボ群と比べ低い値であった これらの結果から 10 mg/ 日及び 20 mg/ 日は同様の有効性を示したと考えられた 前期第 II 相試験 (IE2901) [ 項 ] MMSE スコアが 3~14 点 FAST ステージが 6a 以上である高度 AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩 10 mg/ 日又は 20 mg/ 日 (1 日 1 回投与 ) を 12 週間投与したときの有効性及び安全性を 多施設共同非盲検並行群間比較試験により探索的に検討した 3 つの主要評価項目 (CIBIC plus-j ADCS ADL-J 及び SIB-J) 及び 3 つの副次評価項目 (NPI MMSE 及び FAST) のいずれにおいても 10 mg/ 日群 20 mg/ 日群で改善方向に変化しており メマンチン塩酸塩の有効性が示唆された 長期投与試験 (IE2101 非盲検拡張期 ) [ 項 ] 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) を終了した AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 (1 日 1 回投与 ) を長期投与 (28 週間 ) したときの有効性と安全性を 多施設共同非盲検拡張試験により検討した 非盲検拡張期における有効性については 評価項目 (ADCS ADL-J SIB-J NPI MMSE 及び FAST) のほとんどにおいて 非盲検拡張期の投与 28 週後の評価で 20 mg/ 日 -20 mg/ 日群 ( 二重盲検期 - 非盲検拡張期 ) は他の群 (10 mg/ 日 -20 mg/ 日群 プラセボ-20 mg/ 日群 ) に比べ悪化の程度は小さく 他の群を上回ったが 28 週後の評価で群間に有意差は認められなかった 長期投与試験 (MA3302) [ 項 ] 第 III 相試験 (MA3301) を終了した AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩の 20 mg/ 日 (1 日 1 回投与 ) を長期投与 (28 週間 ) したときの安全性 有効性 及び漸増方法を多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した 有効性については いずれの評価項目 (ADAS-J cog DAD クリクトン介護者評価尺度 MMSE 及び CDR(CDR-SB)) においても 1 年を通して徐々に悪化が認められた しかし ADAS-J cog MMSE 及び CDR の第 III 相試験 (MA3301) の二重盲検開始時から本治験ま 53

54 での通算 56 週間における 20 mg/ 日群のスコア変化量は 近年報告されている未治療の AD 患者の 1 年間の悪化の程度を考慮した場合 メマンチン塩酸塩の 20 mg/ 日の長期投与時の 有効性を示唆する成績であった 臨床薬理試験 (IE2201) [ 項 ] MMSE スコアが 10~20 点である AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩の 10 mg/ 日及び 20 mg/ 日 (1 日 1 回投与 ) を 24 週間投与したときの薬物動態の検討を行うと共に 臨床薬理学的な観点から有効性及び安全性を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した ADAS-J cog において 投与群間での有意差は認められなかったものの 用量反応的な改善傾向が認められた 海外他の試験 第 III 相試験 (MRZ ) 参考資料 [ 項 ] ラトビアにおいて GDS ステージが 5~7 Clinical Global Impression-Severity of Illness (CGI-S) が 5~7 点 MMSE スコアが 10 点未満であるやや高度から高度認知症 (AD 及び血管性認知症 ) 患者を対象として メマンチン塩酸塩 10 mg/ 日 (1 日 1 回投与 ) を 12 週間投与したときの有効性及び忍容性を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した 主要評価項目である Clinical global impression of change(cgi-c)( 全般改善度 ) 及び Behavioural rating scale for geriatric patients-subscore(bgp-s)( 介護依存度 ) において メマンチン塩酸塩はプラセボに比して有意に優る治療効果を示した 第 III 相試験 (MEM-MD-10) 参考資料 [ 項 ] 米国において MMSE スコアが 10~22 点 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) が 22 点未満である軽度及び中等度 AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 (1 日 2 回投与 ) を 24 週間投与したときの有効性を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した 主要評価項目である ADAS-cog による認知機能評価において メマンチン塩酸塩群では合計スコアの改善が認められ プラセボ群に対して有意に優る結果であった (LOCF 解析 ) もう 1 つの主要評価項目である CIBIC-plus(ADCS-CGIC) においても プラセボ群に対して有意に優る結果であった 54

55 第 III 相試験 (MEM-MD-12) 参考資料 [ 項 ] 米国において MMSE スコアが 10~22 点 MADRS が 22 点未満であり アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の治療を 6 ヵ月以上受けている軽度及び中等度 AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 (1 日 1 回投与 ) を 24 週間投与したときの有効性及び安全性を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した 主要評価項目である ADAS-cog による認知機能評価及び CIBIC-plus(ADCS-CGIC) による全般的臨床症状評価共に メマンチン塩酸塩群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった 第 III 相試験 (99679) 参考資料 [ 項 ] 欧州において MMSE スコアが 11~23 点である軽度及び中等度 AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 (1 日 2 回投与 ) を 24 週間投与したときの有効性及び安全性を プラセボを対照とした多施設共同二重盲検並行群間比較試験により検討した 主要評価項目である ADAS-cog による認知機能評価及び CIBIC-plus(ADCS-CGIC) による全般的臨床症状評価共に メマンチン塩酸塩群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった 長期投与試験 (MRZ 非盲検拡張期 ) 参考資料 [ 項参照 ] 米国において 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) を終了した AD 患者を対象として メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 (1 日 2 回投与 ) を長期投与 (24 週間 ) したときの有効性及び安全性を 多施設共同非盲検試験により検討した 二重盲検期の 28 週間 (MRZ 二重盲検期 ) に比べ 非盲検拡張期の 24 週間では認知症症状の進行を抑制することはできなかったが CIBIC-plus(NYU CIBIC-plus) ADCS-ADL 19 及び SIB において プラセボ-20 mg/ 日群 ( 二重盲検期 - 非盲検拡張期 ) における進行の程度がメマンチン塩酸塩を投与することにより緩やかになることが確認された 55

56 全試験を通しての結果の比較と解析有効性データパッケージを構成する評価資料である国内及び海外の臨床試験 [ 図 参照 ] について比較検討を行った 特に試験結果に関しては 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験について比較検討し 第 III 相試験 (IE3501) の主要評価項目である認知機能評価 (SIB-J) 及び全般的臨床症状評価 (Modified CIBIC plus-j) については総合的な検討を行った 試験対象集団 被験者の内訳国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験の被験者の内訳を [ 表 ] に示す 国内主要 2 試験について 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では 前観察期に組み入れられた例数が 353 例 二重盲検期組み入れ例数が 315 例 ( プラセボ群 108 例 メマンチン塩酸塩 10 mg/ 日群 107 例 メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 100 例 ) 有効性解析対象例数 (FAS) が 314 例 ( プラセボ群 107 例 メマンチン塩酸塩 10 mg/ 日群 107 例 メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 100 例 ) であった 第 III 相試験 (IE3501) では 前観察期組み入れ例数が 482 例 二重盲検期組み入れ例数が 432 例 ( プラセボ群 211 例 メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 221 例 ) 有効性解析対象例数(FAS) が 426 例 ( プラセボ群 208 例 メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 218 例 ) であった 海外主要 3 試験について 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) の有効性解析対象例数 (ITT) は それぞれ 252 例 ( プラセボ群 126 例 メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 126 例 ) 395 例 ( プラセボ群 197 例 メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 198 例 ) 及び 336 例 ( プラセボ群 165 例 メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 171 例 ) であった 国内他の試験について 第 III 相試験 (MA3301) 前期第 II 相試験 (IE2901) 及び臨床薬理試験 (IE2201) の有効性解析対象例数 (FAS) は それぞれ 557 例 ( プラセボ群 180 例 メマンチン塩酸塩 10 mg/ 日群 190 例 メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 187 例 ) 51 例及び 35 例であった 56

57 試験番号 表 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験の被験者の内訳 国内主要 2 試験 IE2101 二重盲検期 IE3501 MRZ 二重盲検期 海外主要 3 試験 MEM- MD-02 MEM- MD-01 登録例数 二重盲検期登録例数 投与群 P L H P H P H P H P H 有効性解析対象例数 P: プラセボ L: メマンチン塩酸塩 10 mg/ 日 H: メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 [ 資料番号 ] の図 [ 資料番号 ] の図 , 図 [ 資料番号 ] の Figure 10.1, [ 資料番号 ] の 8.0 項及び [ 資料番号 ] の Table 10-1 より作成 被験者の診断及び組み入れ基準 ( 選択基準及び除外基準 ) 国内主要 2 試験では 診断 重症度及び他の選択基準は同様の基準で実施した また AD 以外の認知症の合併 重大な神経疾患の合併 検査 観察の遂行を妨げる筋骨格系疾患の合併を除外するなど 同様の除外基準で実施した [ 表 参照 ] 海外主要 3 試験では 診断基準 重症度 他の選択基準及び除外基準を国内主要 2 試験と同様の基準で実施した [ 表 参照 ] なお 第 III 相試験 (MEM-MD-02) は ドネペジル塩酸塩の治療を受けている患者を対象とした 国内他の試験について 重症度を第 III 相試験 (MA3301) では MMSE スコア 10~23 点 CDR 1 又は 2 とし 臨床薬理試験 (IE2201) では MMSE スコア 10~20 点とした また 臨床薬理試験 (IE2201) ではドネペジル塩酸塩の併用を可とした これら以外に 国内主要 2 試験と大きく異なる診断 重症度及び他の選択基準及び除外基準はなかった 57

58 表 国内主要 2 試験 (IE2101 二重盲検期及び IE3501) の選択基準及び除外基準 選択基準 除外基準 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) 1) 本治験への参加同意が適切に得られる患者 2) 外来患者 なお 検査 観察のための 2 日以内の入院は可 3) 50 歳以上の患者 4) 次の診断基準をいずれも満たすアルツハイマー型認知症患者 DSM-IV 診断基準のアルツハイマー型認知症 NINCDS-ADRDA 診断基準の probable Alzheimer s Disease 5) 前観察期開始 12 ヵ月以内の CT 又は MRI 脳内スキャンにおいて アルツハイマー型認知症と診断される大脳皮質の萎縮及び脳室拡大所見が認められる患者 6) 前観察期開始及び薬剤割当て前に 以下の重症度をいずれも満たす患者 MMSE スコア 5 点以上 14 点以下 FAST ステージ 6a 以上 7a 以下 7) 認知症発現時まで認知 社会機能が正常であった患者 8) 併用療法の規定に従うことが可能な患者 9) 少なくとも補具 ( 歩行器 ) を使用した場合に歩行可能な患者で 本治験に必要な検査 観察が可能となる程度の視力 聴力を有した患者 10) 介護施設からの外来通院患者の場合 患者の日常行動力を測れる生活環境にあるか ( 必要以上の介護となっていないか ) などについて 適当と判断された患者 介護者条件 11) 協力的で 試験薬剤 併用薬の管理等 信頼できる介護者であること 12) 介護者が 1 週間に 2 日以上患者と過ごし 日常生活動作等に関して本治験に必要な観察が可能であること 13) 臨床評価時 (ADCS ADL-J CIBIC plus-j NPI FAST) には常に同一の介護者が立ち会えること 1) アルツハイマー型認知症以外の認知症の合併を有する患者 a) 改訂版 HIS スコア (Rosen による改訂版 )5 点以上となる血管性認知症の合併が疑われる患者 b) 前観察期開始 12 ヵ月以内の CT 又は MRI 脳内スキャンにおいて 血管性認知症の合併が疑われる患者 (CT/MRI 脳内スキャンを 12 ヵ月以上前に実施した場合や臨床的に必要な場合には二重盲検期用試験薬剤服薬開始前までに再実施すること ) c) DSM-IV 基準の大うつ病エピソードに合致する仮性認知症が疑われる患者 d) 電解質異常 葉酸欠乏 ビタミン B 12 欠乏 甲状腺機能異常 (T 3 T 4 又は FT 3 FT 4 及び TSH 値 ) 梅毒血清学的検査(RPR 等 ) 陽性など 認知症と臨床的関連があると思われる臨床検査値異常のみられた患者 e) その他の非アルツハイマー型認知症の合併が疑われる患者 2) 脳腫瘍 ハンチントン舞踏病 パーキンソン病 正常圧水頭症 硬膜下血腫 精神遅滞 残存欠損を伴う脳手術既往歴 重篤な頭部外傷など 重大な神経疾患を有する患者 3) 本治験への参加又は実施に際して検査 観察の遂行を妨げる筋骨格系疾患のある患者 4) てんかん患者 ( 抗てんかん薬の投与が必須の患者 ) 第 III 相試験 (IE3501) 1) DSM-IV 診断基準でアルツハイマー型認知症 NINCDS-ADRDA 診断基準で probable Alzheimer s Disease と診断された患者 2) 同意取得日の 6 ヵ月前から二次登録日までの CT 又は MRI 脳内スキャンにおいて アルツハイマー型認知症と診断される患者 3) MMSE スコアが 5 以上 14 以下 FAST ステージ 6a 以上 7a 以下のいずれも満たす患者 (MMSE は前観察期開始時 二重盲検期開始時共に実施し FAST は前観察期開始時に実施する ) 4) 同意取得日の年齢が 50 歳以上の患者 5) 外来患者 ( 原則として在宅の外来患者 ) 介護施設等からの外来通院患者も可とするが 本治験で設定している有効性評価を適切に行える生活環境にある患者 6) 日常 少なくとも歩具 ( 杖など ) を使用した場合に歩行可能な患者で 本治験に必要な検査 観察が可能となる程度の視力 聴力 ( 眼鏡 補聴器使用可 ) を有した患者 7) 適切に同意が得られた場合 介護者条件 8) 治験期間を通して 同一の介護者による日常生活動作の十分な観察 ( 原則として日中週 3 日以上患者と過ごせるなど ) が可能であること 9) 治験期間を通して 有効性評価時に常に同一の介護者が立ち会えること 1) アルツハイマー型認知症以外の認知症を合併する患者 a) 改訂版 HIS スコア (Rosen による改訂版 ) が 5 点以上の患者 b) CT 又は MRI 脳内スキャンにおいて 血管性認知症などその他の非アルツハイマー型認知症の合併が疑われる患者 (CT 又は MRI 脳内スキャンは 実施日が同意取得日の 6 ヵ月前から二次登録時までのもので判定する ) c) DSM-IV 基準の大うつ病エピソードに合致する仮性認知症が疑われる患者 d) 電解質異常 葉酸欠乏 ビタミン B 12 欠乏 甲状腺機能異常 (FT 3 FT 4 ( 又は T 3 T 4 ) 及び TSH 値 ) 梅毒血清学的検査陽性など 臨床検査値の異常がみられ 認知症の原因であると考えられる患者 e) その他の非アルツハイマー型認知症を合併する患者 2) 脳腫瘍 ハンチントン舞踏病 パーキンソン病 ピック病 レビー小体病 大脳皮質基底核変性症 正常圧水頭症 硬膜下血腫 精神遅滞 後遺障害を伴う脳手術既往歴 重篤な頭部外傷など 重大な神経疾患を合併する患者 3) 本治験の検査 観察の遂行を妨げる筋骨格系疾患を合併する患者 4) 抗精神病薬の投与が必須であるなど 重度の精神障害を合併する患者 5) 以下の急性疾患又は管理不良な疾患を合併する患者 58

59 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) 第 III 相試験 (IE3501) 除外基準(続き) 5) 重度の激越を有する患者 ( 抗精神病薬等の投与が必須の患者 ) 6) アルコール中毒症又は薬物依存症の既往を有する患者 7) 重度な薬物アレルギー既往のある患者 8) 以下の急性疾患又は管理不良な疾患が認められる患者 ( 治験実施に影響しない安定した慢性疾患の患者は選択可能とする ) a) 管理不良な高血圧患者 (e.g. 収縮期血圧が 180 mmhg 又は拡張期血圧が 110 mmhg を超える ) b) 過去 6 ヵ月間に心筋梗塞の既往のある患者 c) うっ血性心不全患者 (NYHA 心機能分類 III 度及び IV 度 ) d) 高度な腎障害患者 (e.g. 血清クレアチニンが 2.0 mg/dl を超える BUN が 25 mg/dl を超える ) e) 高度な肝障害患者 (e.g. AST/GOT ALT/GPT 正常域上限の 2.5 倍以上 ) f) 管理不良な糖尿病患者 (e.g. 随時 / 食後血糖値が 200 mg/dl を超える ) g) 医薬品等の副作用の重篤度分類基準グレード 3 に該当する患者 9) 妊娠中 ( 妊娠している可能性のある場合を含む ) 及び授乳期の患者 10) 二重盲検期用試験薬剤服薬開始前 2 ヵ月以内に本治験以外の治験に参加していた患者 11) 過去に本試験薬剤の臨床試験に参加していた患者 12) 二重盲検期用試験薬剤服薬期間 (24 週 ) 内に入院又は介護施設への入所の可能性が高いと思われる患者 13) その他 治験責任医師又は治験分担医師が本治験の対象として不適当と判断した患者 a) 管理不良な高血圧患者 ( 拡張期血圧 >110 mmhg) b) 同意取得日の 6 ヵ月前以降に心筋梗塞の既往のある患者 c) うっ血性心不全患者 (NYHA 心機能分類 III 度及び IV 度 ) d) 高度な腎障害患者 ( 血清クレアチニン >2.0 mg/dl かつ BUN>25 mg/dl) e) 高度な肝障害患者 (AST/GOT 又は ALT/GPT が正常域上限の 2.5 倍以上 ) f) 管理不良な糖尿病患者 ( 随時又は食後血糖値 >200 mg/dl かつヘモグロビン A 1c >9%) g) その他 管理不良の疾患を合併するため 治験責任医師又は治験分担医師が安全性上不適と判断した患者 ( 悪性腫瘍など ) 6) 抗てんかん薬の投与が必須の患者 7) アルコール中毒症又は薬物依存症の既往のある患者 8) 重度な薬物アレルギー既往のある患者 9) 妊娠中 ( 妊娠している可能性のある場合を含む ) 及び授乳期の患者 10) 同意取得前 2 ヵ月以内に他の治験薬を服薬した患者 11) 過去にメマンチン塩酸塩及びその治験薬を服薬したことがある患者 12) 治験期間中に 生活環境が変わること ( 施設入所など ) が予定されている患者 13) その他 治験責任医師又は治験分担医師が本治験の参加が不適と判断した患者 [ 資料番号 ] の 項, 項及び [ 資料番号 ] の 項, 項より作成 59

60 表 海外主要 3 試験 (MRZ 二重盲検期 MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) の選択基準及び除外基準 選択基準 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) 第 III 相試験 (MEM-MD-02) 第 III 相試験 (MEM-MD-01) 1) 地域の法的要件を遵守しており 患者本人又は法的に容認できる代理人 介護者 立会人からの文書による同意により治験に参加する意思のある患者 2) 男性若しくは閉経後 2 年以上経過しているか不妊手術を受けている女性の外来患者 3) 二重盲検期開始時に年齢が 50 歳以上である患者 4) 次の診断基準をいずれも満たすアルツハイマー型認知症患者 DSM-IV 診断基準のアルツハイマー型認知症 NINCDS-ADRDA 診断基準の probable Alzheimer s Disease 5) 二重盲検期開始時に次の重症度を満たす患者 MMSE スコア :3 点以上 14 点以下 GDS:5 又は 6 FAST ステージ :6a 以上 6) 二重盲検期開始前 12 ヵ月以内の CT 又は MRI 脳内スキャンにおいて アルツハイマー型認知症の診断に一致する患者 (12 ヵ月以前のデータである場合又は臨床的に必要であれば CT 又は MRI を再度実施した ) 7) 認知症の発症前に認知機能と社会生活機能が正常であった患者 8) 歩行可能であるか補助器具 ( 歩行器など ) を用いて歩行することができ 神経精神学的検査の実施が可能な視覚と聴覚を有する患者 9) 福祉施設外に住んでいる患者 ( 退職者用施設の介護治療室に住んでいる患者については 治験へ組み入れる前に個別に検討した上で登録可能とした ) 10) 博識かつ協力的で 信頼できる介護者又は情報提供者のいる患者 11) 介護者又は情報提供者が二重盲検期開始 4 週前から対応できる患者 12) 介護者又は情報提供者は 日常生活動作において患者にどれくらいの介助が必要かを観察するために 1 週間に 2 日以上を患者と過ごすこと 13) 安定した生活環境下にある患者 : 治験期間中の評価のために同一の情報提供者 ( 専門介護者又は家族介護者 ) が患者に付き添えること ( 例外が避けられない場合は 評価のために文書による適切な引継ぎを必要とした ) 1) 年齢が 50 歳以上の男性及び女性の外来患者 2) NINCDS-ADRDA の診断基準で probable Alzheimer s Disease(AD) と診断された患者 3) 治験期間中のすべての来院に対して患者に付き添える 博識でかつ信頼できる介護者のいる患者 4) probable AD の診断と矛盾しない過去 12 ヵ月以内の MRI 又は CT 所見を有する患者 5) スクリーニング時及び開始時に MMSE スコアが 5 点以上 14 点以下の患者 6) 過去 6 ヵ月間にドネペジル塩酸塩を服薬中で 過去 3 ヵ月間は 5~10 mg/ 日の用量が維持されている患者 7) スクリーニング時の診察所見 臨床検査及び心電図所見が正常である患者 若しくは異常の場合は臨床的に重大ではないと医師が判断した患者 ( この場合 その内容を症例報告書に記録する ) 8) 女性の場合 閉経後 2 年以上経過した又は不妊手術を受けた患者 9) 独立歩行可能又は補助具 ( 歩行器 ステッキ等 ) の使用により歩行可能な患者 10) 検査 観察が可能な視覚及び聴覚 ( 補聴器の使用は可能 ) 状態の患者 11) 治験開始前に 介護者から文書による同意を取得することができ また 患者本人 ( 可能な場合 ) 若しくは法定代理人 ( 介護者と異なる場合 ) のいずれかから文書による同意取得が可能であること 1) 年齢が 50 歳以上の男性及び女性の外来患者 2) NINCDS-ADRDA の診断基準で probable Alzheimer s Disease(AD) と診断された患者 3) 治験期間中のすべての来院に対して患者に付き添える 博識でかつ信頼できる介護者のいる患者 4) probable AD の診断と矛盾しない過去 12 ヵ月以内の MRI 又は CT 所見を有する患者 5) スクリーニング時及び開始時に MMSE スコアが 5 点以上 14 点以下の患者 6) スクリーニング時の診察所見 臨床検査及び心電図所見が正常である患者 若しくは異常の場合は臨床的に重大ではないと医師が判断した患者 ( この場合 その内容を症例報告書に記録する ) 7) 女性の場合 閉経後 2 年以上経過した又は不妊手術を受けた患者 8) 独立歩行可能又は補助具 ( 歩行器 ステッキ等 ) の使用により歩行可能な患者 9) 検査 観察が可能な視覚及び聴覚 ( 補聴器の使用は可能 ) 状態の患者 10) 治験開始前に 介護者から文書による同意を取得することができ また 患者本人 ( 可能な場合 ) 若しくは法定代理人 ( 介護者と異なる場合 ) のいずれかから文書による同意取得が可能であること 60

61 除外基準 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) 第 III 相試験 (MEM-MD-02) 第 III 相試験 (MEM-MD-01) 1) アルツハイマー型認知症以外の認知症患者 血管性認知症の患者 : 改訂版 HIS スコア (Rosen による改訂版 ) で 5 点以上又は NINDS-AIREN 基準により血管性認知症の根拠がある 大うつ病に対する DSM-IV 診断基準により定義されたうつ病性仮性認知症の患者 その他の非アルツハイマー型認知症患者 2) 脳腫瘍 ハンチントン舞踏病 パーキンソン病 正常圧水頭症 硬膜下血腫 精神遅滞 脳手術既往歴又は残存欠損を伴う重篤な頭部外傷などアルツハイマー型認知症以外の重大な神経疾患を有する患者 3) 過去 10 年以内にアルツハイマー型認知症とは無関係な重大な精神病エピソードを有する患者 ( 入院又は 2 週間以上の抗精神病薬治療が必要なもの ) 4) てんかん発作の既往歴があるか抗てんかん薬を服薬している患者 5) 重度の激越を有する患者 ( 神経遮断薬の投与が必要な患者など ) 6) 過去 10 年以内にアルコール中毒症又は薬物依存症の診断を受けた患者 7) 電解質の変化 葉酸欠乏 ビタミン B 12 欠乏 病的な甲状腺機能 (T 4 及び TSH 値 ) 梅毒血清学的検査陽性 (RPR) など 認知症と臨床的関連があると思われる臨床検査値異常のみられた患者 ( 制限値は治験参照マニュアル中で規定した ) 8) 検査に必須の協力又は検査の実施に影響を及ぼすか若しくはそれらを妨げる筋骨格系疾患を有する患者 9) 治験責任医師の判断により 以下の急性又は管理不良の疾患に罹患している患者 現在管理不良の高血圧 ( 収縮期血圧が 180 mmhg を超えるか拡張期血圧が 100 mmhg を超える ) 過去 6 ヵ月以内の心筋梗塞 非代償性うっ血性心不全 (NYHA 心機能分類 III 度又は IV 度 ) 試験薬剤の吸収 代謝 排泄に影響を及ぼす重症の腎 肝 消化器疾患 血清クレアチニンが 1.5 mg/dl を超えるか アミノ基転移酵素 (ALT AST) 又は γ-gtp が正常値上限の 2 倍を超えるもの 管理不良の糖尿病 ( 血糖値が 180 mg/dl を超える場合には HbA 1c が 9.0% を超えるもの ) 若しくはインス 1) 2 年以内に臨床的に重大なビタミン B 12 欠乏症又は葉酸欠乏症の診断を受けた患者 2) 臨床的に重大な活動性の呼吸器 消化器 腎 肝 内分泌又は循環器疾患の徴候を有する患者 ただし 管理良好の糖尿病 高血圧 右脚ブロック ( 完全又は不完全 ) の患者及びペースメーカを付けている患者は組み入れ可能とし また 甲状腺疾患の患者は 治療により甲状腺機能が正常であれば組み入れ可能とする 3) 5 年以内に脳卒中 パーキンソン病 てんかん発作 意識消失を伴う頭部外傷などの精神 / 神経学的障害を認める患者 精神障害者 躁うつ病又はうつ病の患者 4) CT 又は MRI の所見において 水頭症 脳卒中 脳内占拠性病変 脳内の感染症又はアルツハイマー型認知症以外の臨床的に重大な中枢神経系疾患の徴候を認める患者 5) 他の器質性疾患を合併する認知症患者又は DSM-IV 診断基準により妄想やせん妄を伴うアルツハイマー型認知症と診断された患者 6) 悪性腫瘍 ( 血液又は固形腫瘍 ) の診断を受け 治療中の患者 スクリーニング前 6 ヵ月以内に完治した患者 又は疾患が進行中である徴候を有する患者 7) スクリーニング時の改訂版 HIS スコアが 4 点を超える患者 8) スクリーニング時又は開始時の収縮期血圧 ( 座位 ) が 180 mmhg を超えるか 90 mmhg 未満の患者 又は拡張期血圧 ( 座位 ) が 105 mmhg を超えるか 50 mmhg 未満の患者 9) 過去 10 年以内にアルコール依存症又は薬物依存症の既往又は疑いのある患者 10) 介護者が 治験の来院スケジュールやその他の規定事項を遵守する意思がないか遵守できない場合 11) 医師により 患者又は介護者が治験に不適であると判断された場合 12) スクリーニング前 30 日以内 ( 又は半減期の 5 倍の期間以内で どちらか長い方 ) に治験に参加したことがあるか 又は治験薬の投与を受けたことのある患者 13) スクリーニングの前 6 ヵ月以内に持続性神経遮断薬を投与された患者 14) 治験実施計画書に規定された併用禁止薬を開始前の許容されている期間より前に投与を中止 又は他の許容される代替薬に切り替えることができなかった患者 1) 2 年以内に臨床的に重大なビタミン B 12 欠乏症又は葉酸欠乏症の診断を受けた患者 2) 臨床的に重大な活動性の呼吸器 消化器 腎 肝 内分泌又は循環器疾患の徴候を有する患者 ただし 管理良好の高血圧 右脚ブロック ( 完全又は不完全 ) の患者及びペースメーカを付けている患者は組み入れ可能とし また 甲状腺疾患の患者は 治療により甲状腺機能が正常であれば組み入れ可能とする 管理良好の糖尿病患者も組み入れ可能とする 3) 5 年以内に脳卒中 パーキンソン病 てんかん発作 意識消失を伴う頭部外傷などの精神 / 神経学的障害を認める患者 精神障害者 躁うつ病又はうつ病の患者 4) CT 又は MRI の所見において 水頭症 脳卒中 脳内占拠性病変 脳内の感染症又はアルツハイマー型認知症以外の臨床的に重大な中枢神経系疾患の徴候を認める患者 5) 他の器質性疾患を合併する認知症患者又は DSM-IV 診断基準により妄想やせん妄を伴うアルツハイマー型認知症と診断された患者 6) 悪性腫瘍 ( 血液又は固形腫瘍 ) の診断を受け スクリーニング時に治療中の患者 スクリーニング前 6 ヵ月以内に完治した患者 又は疾患が進行中である徴候を有する患者 7) スクリーニング時の改訂版 HIS スコアが 4 点を超える患者 8) スクリーニング時又は開始時の収縮期血圧 ( 座位 ) が 180 mmhg を超えるか 90 mmhg 未満の患者 又は拡張期血圧 ( 座位 ) が 105 mmhg を超えるか 50 mmhg 未満の患者 9) 過去 10 年以内にアルコール依存症又は薬物依存症の既往又は疑いのある患者 10) 患者又は介護者が 治験の来院スケジュールやその他の規定事項を遵守する意思がないか遵守できない場合 11) 医師により 患者又は介護者が治験に不適であると判断された場合 12) スクリーニング前 30 日以内 ( 又は半減期の 5 倍の期間以内で どちらか長い方 ) に治験に参加したことがあるか 又は治験薬の投与を受けたことのある患者 13) スクリーニング前 6 ヵ月以内に持続性神経遮断薬を投与された患者 14) 治験実施計画書に規定された併用禁止薬を開始前の許 61

62 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) 第 III 相試験 (MEM-MD-02) 第 III 相試験 (MEM-MD-01) 除外基準(続き) リン治療を必要とするもの治験に影響を及ぼすことのない安定している慢性症状を有する患者は本治験に組み入れても良いが この場合 脳機能に影響を及ぼさない臨床検査の異常値は個別の検討に基づいて登録可能とした 10) 併用禁止薬を服薬している患者 11) 最近の 2 ヵ月以内に他の臨床試験に参加した患者 12) 過去に本治験に割り付けられた患者 13) 臨床的な判断により 今後 6 ヵ月以内に介護施設に入所する可能性が高い患者 15) 尿薬物スクリーニング検査で 禁止された薬剤に対して陽性反応の認められた患者 16) 既にメマンチン塩酸塩の投与を受けたことのある患者又はメマンチン塩酸塩の治験に参加したことのある患者 17) 医師の判断により今後 6 ヵ月以内に介護施設に入所する可能性がある患者 18) 治験期間中にドネペジル塩酸塩による治療が一時的に中断又は中止されるおそれがある患者 19) ドネペジル塩酸塩による治療が禁忌である患者 20) 開始時の SIB の評価項目が一項目でも評価できない患者 容されている期間より前に投与を中止 又は他の許容される代替薬に切り替えることができなかった患者 15) 尿薬物スクリーニング検査で 禁止された薬剤に対して陽性反応の認められた患者 16) 既にメマンチン塩酸塩の投与を受けたことのある患者又はメマンチン塩酸塩の治験に参加したことのある患者 17) 医師の判断により治験参加後 6 ヵ月以内に介護施設に入所する可能性がある患者 18) 開始時の SIB の評価項目が一項目でも評価できない患者 [ 資料番号 ] の 項, 項 [ 資料番号 ] の 項, 項及び [ 資料番号 ] の 項, 項より作成 62

63 被験者背景 国内主要 2 試験 海外主要 3 試験及び国内他の試験 ( 長期投与試験 (IE2101 非盲検拡張 期 ) 及び長期投与試験 (MA3302) を除く ) の被験者背景を [ 表 ] に示す 性別 試験番号 有効性解析対象例 男性 女性 表 有効性評価に用いた臨床試験の被験者背景 国内主要 2 試験 海外主要 3 試験 国内他の試験 IE2101 IE3501 MRZ MEM- MEM- MA3301 IE2901 IE2201 二重 9605 MD-02 MD-01 盲検期 二重盲検期 (29.3%) 222 (70.7%) 152 (35.7%) 274 (64.3%) 82 (32.5%) 170 (67.5%) 137 (34.7%) 258 (65.3%) 97 (28.9%) 239 (71.1%) 182 (32.7%) 375 (67.3%) 14 (27.5%) 37 (72.5%) 19 (54.3%) 16 (45.7%) 年平均値 ± 73.3 ± ± ± ± ± ± ± ± 6.7 齢標準偏差 ( 歳 ) 範囲 51~98 50~99 50~93 50~93 51~97 50~92 54~92 59~86 ドネペジル塩酸塩前治療あり 合併症 a) あり なし 158 (50.3%) 239 (76.1%) 75 (23.9%) 287 (67.4%) 400 (93.9%) 26 (6.1%) 145 (57.5%) 251 (99.6%) 1 (0.4%) 395 (100.0%) 401 (99.5%) 2 (0.5%) 178 (53.0%) 349 (99.7%) 1 (0.3%) 317 (56.9%) 515 (92.5%) 42 (7.5%) 15 (29.4%) 40 (78.4%) 11 (21.6%) 33 (94.3%) 30 (85.7%) 5 (14.3%) a) MEM-MD-02 及び MEM-MD-01 は安全性解析対象集団での症例数 [ 資料番号 ] の表 [ 資料番号 ] の表 [ 資料番号 ] の Table 11.1, Table 11.2, 14.1 の Table [ 資料番号 ] の Panel 7, Table2.2 [ 資料番号 ] の 14.1 の Table 2.1B, Table2.5[ 資料番号 ] の表 , 表 [ 資料番号 ] の表 , 表 , 表 及び [ 資料番号 ] の表 より作成 性別国内主要 2 試験の後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では 女性 70.7% 男性 29.3% 第 III 相試験 (IE3501) では 女性 64.3% 男性 35.7% の割合であった 海外主要 3 試験では 女性 65.3~71.1% 男性 28.9~34.7% であり 国内主要 2 試験と同様の割合であった 国内主要 2 試験に国内他の試験 ( 臨床薬理試験 (IE2201) を除く ) を含めた場合 女性 64.3~72.5% 男性 27.5~35.7% の割合であり これらの値は AD の疫学調査による男女比とほぼ一致した 一方 臨床薬理試験 (IE2201) では男性の割合が 54.3% とやや高かったが その理由として 本試験が侵襲を伴う検査 ( 髄液検査 ) を含んでいたことが被験者の選択等に影響したためと推察した 年齢国内主要 2 試験の後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の平均年齢 ( 年齢範囲 ) は 73.3 歳 (51~98 歳 ) 第 III 相試験 (IE3501) では 74.6 歳 (50~99 歳 ) であった 海外主要 3 試験では 平均年齢 ( 年齢範囲 ) は 75.5~78.1 歳 (50~97 歳 ) であり 国内主要 2 試験と同様の範囲であったが平均年齢はやや高めであった 63

64 国内他の試験における平均年齢 ( 年齢範囲 ) は 73.2~73.7 歳 (50~92 歳 ) であり いず れの試験でも同様の年齢で 国内主要 2 試験と類似していた 前治療 ( ドネペジル塩酸塩使用 ) 前治療としてドネペジル塩酸塩が使用されていた被験者の割合 ( 使用率 ) は 国内主要 2 試験において 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) で 50.3% 第 III 相試験 (IE3501) で 67.4% であった 海外主要 3 試験では 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) で 57.5% 第 III 相試験 (MEM-MD-01) で 53.0% の使用率であったが ドネペジル塩酸塩使用の既往として調査されたデータであるため 治験開始直前までの使用か否かの区別は出来なかった 第 III 相試験 (MEM-MD-02) はドネペジル塩酸塩の投与を 6 ヵ月以上受けている被験者を対象としているため 使用率は 100.0% であった 国内他の試験については 第 III 相試験 (MA3301) で 56.9% 前期第 II 相試験 (IE2901) で 29.4% 臨床薬理試験(IE2201) で 94.3% であった 前期第 II 相試験 (IE2901) で使用率が低かった原因は ドネペジル塩酸塩発売 (1999 年 ) 直後に実施した試験であったためと推察された その後 本邦で実施した臨床試験におけるドネペジル塩酸塩の使用率は 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) 第 III 相試験 (MA3301) 第 III 相試験 (IE3501) と 臨床試験を実施した時期に応じて高まっており 各試験での使用率はドネペジル塩酸塩の普及率に依存した結果であると考えた なお 臨床薬理試験 (IE2201) は ドネペジル塩酸塩の併用を可能とした試験であったため 使用率が高かったと考えた 合併症いずれの試験においても被験者のほとんどが高齢者であったこと [ 項参照 ] を反映した結果と推察されるが 合併症を有する被験者の割合は 国内主要 2 試験の後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では 76.1% 第 III 相試験 (IE3501) では 93.9% と高かった 海外主要 3 試験も同様であり ほとんどすべての被験者 (99.5~99.7%) が合併症を有していた また 国内他の試験でも合併症を有する被験者の割合は 78.4~92.5% と高かった 主な合併症は 高血圧及び糖尿病であった 試験対象集団と市販後に使用が予想される患者集団との差異 (1) 診断について国内主要 2 試験の試験対象集団は 神経内科医 精神科医等により診断基準に基づいて AD と診断された患者である 市販後に使用される患者集団も AD と診断された同様な集団となるため 患者集団における差異は生じないものと考える (2) 投与開始時期 ( 患者の重症度 ) について国内主要 2 試験の試験対象集団の重症度の範囲は 中等度及び高度アルツハイマー型認 64

65 知症 と考えられ また 添付文書 ( 案 ) の効能 効果においては 患者の重症度の範囲は 中等度及び高度アルツハイマー型認知症 としている したがって 試験対象集団と市販後に使用される患者集団とに差異は生じないものと考えられる (3) 投与終了時期について AD は進行性の慢性疾患であるため 市販後では 国内主要 2 試験での投与期間 (24 週間 ) よりも長期的に使用されることとなる その場合 患者本人が対話可能で診療を継続できる段階では 国内主要 2 試験の試験対象集団と重症度に差異はないと考えるが 患者の病態が進行すると 国内主要 2 試験の試験対象集団よりも重症度が高度に進行した 重症患者 に対しても継続して使用される可能性がある 具体的には 問診が困難となる時期 (FAST ステージ 7b 以上等 ) や患者が外来不能となる時期 (FAST ステージ 7c~7f 等 ) などとなるが 有効性を検討した臨床試験でこのような患者を対象とした検討は行っていない 投与終了の判断基準を明確に規定することはできないが AD の進行により重症度が上記のような時期となった場合は 本治療薬の投与終了時期としての目安になると考えられた 本邦において 1 年を超える長期的な有効性は検討していないが 患者本人 / 家族並びに治験責任医師等により使用継続の要望があるため 長期投与試験 (IE2301 及び IE3503 中間報告 ) を実施し 長期投与の安全性について検討している [ 資料番号 , 参照 ] その成績の概要は 臨床的安全性 [ 項 ] に記載した 中止症例国内主要 2 試験 海外主要 3 試験及び国内他の試験 ( 長期投与試験 (IE2101 非盲検拡張期 ) 及び長期投与試験 (MA3302) を除く ) の中止症例について 中止症例数 中止時期及び主な中止理由を [ 表 , 表 ] に示す 国内主要 2 試験における中止症例の比率 ( 中止率 ) は 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の各投与群で 13.1~19.4% 第 III 相試験 (IE3501) の各投与群で 13.1~15.6% であった 中止率及び中止時期について 中止率はプラセボ群の方がやや高い傾向があり プラセボ群での中止時期として用量維持期 (29 日 ~) が多かった 主な中止理由は いずれの投与群においても有害事象及び同意撤回であった 海外主要 3 試験での中止率は 14.9~33.3% と国内主要 2 試験と比べやや高い傾向が認められ 特にプラセボ群の中止率は 25.4~33.3% と高かった 中止時期は国内主要 2 試験と類似する傾向で 用量維持期 (29 日 ~) におけるプラセボ群の中止例が多かった 主な中止理由はいずれの試験でも有害事象及び同意撤回であり 国内主要 2 試験と同様であった 国内主要 2 試験に国内他の試験 ( 前期第 II 相試験 (IE2901) を除く ) も含めた中止率は 10~20% 程度であった 前期第 II 相試験 (IE2901) では 10 mg/ 日群で 4.2%(24 例中 1 例 ) 20 mg/ 日群で 7.4%(27 例中 2 例 ) と中止率が低かったが 投与期間が 12 週間と他に比べて短いためであると考えた 65

66 表 国内主要 2 試験及び国内他の試験の中止症例の比較 ( 安全性解析対象例 ) 試験番号 IE2101 二重盲検期 IE3501 MA3301 IE2901 IE2201 投与期間 24 週間 24 週間 24 週間 12 週間 24 週間 a) 投与投与群例数 20 mg/ 日 mg/ 日 107 プラセボ mg/ 日 221 プラセボ mg/ 日 mg/ 日 190 プラセボ mg/ 日 mg/ 日 mg/ 日 mg/ 日 11 プラセボ 12 中止例数 (%) 16 c) (16.0) 14 (13.1) 21 d) (19.4) 29 (13.1) 33 (15.6) 26 (13.8) 12 (6.3) 26 (14.0) 2 (7.4) 1 (4.2) 2 (16.7) 0 (0) 1 (8.3) 投与期間別中止例数開始 ~ 29 日 ~ 28 日 b) 主な中止理由 ( 構成率 ) 有害事象 (50%) 同意撤回 (31%) 有害事象 (35%) 同意撤回 (18%) 介護者変更 (18%) 有害事象 (63%) 同意撤回 (8%) 介護者変更 (8%) 服薬不良 (8%) 有害事象 (41%) 同意撤回 (41%) 同意撤回 (46%) 有害事象 (35%) 有害事象 (55%) 同意撤回 (31%) 有害事象 (43%) 同意撤回 (36%) 同意撤回 (52%) 有害事象 (37%) 有害事象 (67%) 同意撤回 (33%) 1 0 有害事象 (100%) 有害事象 (50%) 同意撤回 (50%) 0 1 有害事象 (100%) a) 20 mg/ 日 : メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 10 mg/ 日 : メマンチン塩酸塩 10 mg/ 日 b) 中止理由の構成率は 総中止理由件数を 100 としたときの割合 c) 服薬終了日不明 1 例あり d) 服薬終了日不明 2 例あり [ 資料番号 ] の 10.1 項, [ 資料番号 ] の表 , [ 資料番号 ] の 10.1 項, [ 資料番号 ] の 10.1 項, 及び [ 資料番号 ] の 10.1 項, より作成 66

67 試験番号 MRZ 二重盲検期 MEM- MD-02 MEM- MD-01 表 海外主要 3 試験の中止症例の比較 ( 安全性解析対象例 ) 投与期間 28 週間 24 週間 24 週間 a) 投与投与群例数 20 mg/ 日 126 プラセボ mg/ 日 202 プラセボ mg/ 日 178 プラセボ 172 中止例数 (%) 29 (23.0) 42 (33.3) 30 (14.9) 51 (25.4) 44 (24.7) 46 (26.7) 投与期間別中止例数開始 ~ 29 日 ~ 28 日 b) 主な中止理由 ( 構成率 ) 有害事象 (36%) 同意撤回 (33%) 有害事象 (38%) 同意撤回 (24%) 有害事象 (50%) 同意撤回 (27%) 有害事象 (49%) 同意撤回 (31%) 有害事象 (50%) 同意撤回 (30%) 有害事象 (50%) 同意撤回 (28%) a) 20 mg/ 日 : メマンチン塩酸塩 20 mg/ 日 b) 中止理由の構成率は 総中止理由件数を 100 としたときの割合 [ 資料番号 ] の Table 10.1 [ 資料番号 ] の 8.0 項及び [ 資料番号 ] の Table 10-2 より作成 有効性評価項目 (1) 認知機能評価国内主要 2 試験では SIB-J を選定し 主要評価項目とした また 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では MMSE を副次評価項目として選定した 海外主要 3 試験ではいずれも SIB を選定し 第 III 相試験 (MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) では主要評価項目 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) では副次評価項目とした また 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) では MMSE も副次評価項目として選定した 国内他の試験の第 III 相試験 (MA3301) ではADAS-J cog 及びMMSEを選定した 臨床薬理試験 (IE2201) ではADAS-J cog 及びMMSEを選定し 前期第 II 相試験 (IE2901) ではSIB-J 及びMMSEを選定した [ 表 , 表 参照 ] (2) 全般的臨床症状評価国内主要 2 試験において 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では日常生活動作評価 (ADCS ADL-J) を主要評価項目としたため CIBIC plus-j は副次評価項目として選定した 第 III 相試験 (IE3501) では Modified CIBIC plus-j を選定し 主要評価項目とした 海外の第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) では NYU CIBIC-plus を 第 III 相試験 (MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) では ADCS-CGIC を それぞれ選定した 国内他の試験については 第 III 相試験 (MA3301) ではADCS-CGICの日本語版を作成して使用した 前期第 II 相試験 (IE2901) ではCIBIC plus-jを選定し 臨床薬理試験 (IE2201) では全般的臨床症状評価を選定しなかった [ 表 , 表 参照 ] 67

68 (3) 日常生活動作評価国内主要 2 試験において 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) ではADCS ADL-Jを主要評価項目 FASTを副次評価項目として選定した 第 III 相試験 (IE3501) では 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の結果から ADCS ADL-Jは患者の日常生活動作 (ADL) を日常きめ細かく観察できる介護者でなければ適切な評価ができない可能性が示唆され そのような介護者のみを選定して臨床試験を実施することは困難であると考え 選定しなかった なお 米国及び欧州のガイドラインでは 臨床症状については日常生活動作又は全般的な臨床症状を評価することとされている [ 項参照 ] ため 第 III 相試験 (IE3501) の主要評価項目としては 日常生活動作評価ではなく全般的臨床症状評価を設定した また FASTはModified CIBIC plus-jの下位尺度として使用したため 独立した評価項目としては選定しなかった 海外主要 3 試験では ADCS-ADL 19 を主要評価項目として選定した また 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) では FAST 及び GDS を 第 III 相試験 (MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) では FAST を副次評価項目として選定した 国内他の試験については 第 III 相試験 (MA3301) ではDADを 前期第 II 相試験 (IE2901) ではADCS ADL-J 及びFASTを選定した 臨床薬理試験 (IE2201) では日常生活動作評価は選定しなかった [ 表 , 表 参照 ] (4) 第 III 相試験 (IE3501) において副次評価項目を設定しなかった理由第 III 相試験 (IE3501) において 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) で使用した ADCS ADL-J MMSE FAST 及び NPI の各評価項目を副次評価項目に設定しなかった理由は以下のとおりである 1) ADCS ADL-J 前述のとおり 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の結果から 患者の ADL を日常きめ細かく観察できる介護者でなければ適切な評価ができない可能性が示唆され そのような介護者のみを選定する臨床試験の実施は困難であると考えた また ADL に関しては Modified CIBIC plus-j の下位尺度である FAST で検討が可能であると考えた 2) MMSE 認知機能は主要評価項目である SIB-J によって客観的かつ詳細な評価が可能となっている また Modified CIBIC plus-j の下位尺度である MENFIS の質問項目が MMSE の質問項目と一部重複しているため 同じ質問の繰り返しを回避すべきであると考えた 3) FAST Modified CIBIC plus-j の下位尺度として使用したため 独立した評価としては選定しなかった 4) NPI NPI の評価領域である BPSD については Modified CIBIC plus-j の下位尺度である 68

69 Behave-AD で検討が可能であると考えた また 当該試験の対象となる 症状が高度に進行した AD 患者は 些細なことで集中力や評価への関心を失いやすいため 臨床試験に際しては 患者に対するストレスが生じないように配慮する必要がある 一方 臨床試験において評価者が患者に関する情報を介護者から得るときには 個別に面会を行うため 患者は慣れない環境下で介護者から長時間離れることとなり ストレスが生じやすい状態となっている これらの状況を考慮すると 副次評価項目として多くの有効性評価項目を設定した場合には 患者と介護者の離れる時間が増えることにより患者にストレスが生じやすくなり 主要評価項目の評価へも影響を及ぼす可能性があると考えられたため 副次評価項目を設定しないこととした 69

70 全有効性試験の結果の比較検討評価資料である国内及び海外の臨床試験のうち 検証的試験 ( プラセボ対照の二重盲検比較試験 ) である国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験の結果について比較検討を行った なお 参考資料を含む国内及び海外の全臨床試験の結果の要約を [ 項 ] に示した 検討に際しては 各臨床試験のメマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群のみを対象とし メマンチン塩酸塩群と表記した また 有効性評価項目については 国内主要 2 試験で使用した認知機能評価 (SIB-J) 及び海外主要 3 試験で使用した認知機能評価 (SIB) を SIB と統一表記し 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) で使用した全般的臨床症状評価 (CIBIC plus-j) 第 III 相試験 (IE3501) で使用した全般的臨床症状評価 (Modified CIBIC plus-j) 及び海外主要 3 試験で使用した全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus ( NYU CIBIC-plus 及び ADCS-CGIC)) を CIBIC-plus と統一表記した なお 海外の第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の投与期間は 28 週間であるが 比較検討の表では他の試験の投与期間に合わせて 24 週間として集計した 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験における認知機能評価及び全般的臨床症状評価の結果の比較第 III 相試験 (IE3501) で主要評価項目に設定した認知機能評価 (SIB) 及び全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) について 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験を対象に比較検討を行った 認知機能評価国内主要 2 試験では共に 投与 24 週後の SIB のスコア変化量においてプラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差が認められ AD の中核症状である認知機能障害に対するメマンチン塩酸塩の有効性が再現性よく認められた また 両試験共に スコア変化量の経時的推移でもメマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べて悪化の程度は小さく 6 ヵ月にわたってプラセボ群を上回った [ , 項参照 ] 海外主要 3 試験では 2 つの第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期及び MEM-MD-02) における投与 24 週後 ( 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) のみ投与 28 週後 ) の SIB のスコア変化量において メマンチン塩酸塩群のプラセボ群に対する有意差が認められ スコア変化量の経時的推移でも 6 ヵ月にわたってメマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回り 国内主要 2 試験と矛盾しない結果であった [ , 項参照 ] もう 1 つの第 III 相試験 (MEM-MD-01) では 投与 24 週後の SIB のスコア変化量においてプラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差は認められなかったが スコア変化量の経時的推移では 6 ヵ月にわたってメマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回った [ 項参照 ] 国内外の 5 つの主要な臨床試験に対して 投与 24 週後 ( 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) のみ投与 28 週後 ) のメマンチン塩酸塩のSIBにおける効果の大きさについて試験間の類似性を比較するために 各試験での治療効果の大きさとその信頼区間を並列に 70

71 表示する統計手法であるフォレストプロットを用いて検討を行った その結果 いずれの試験においても再現性良くメマンチン塩酸塩群の効果はプラセボ群を上回り DerSimonian-Lairdの方法による均質性の検定結果は OC 解析でp=0.183 LOCF 解析では p=0.110 であった SIBにおける効果の大きさは これら 5 つの主要な臨床試験で類似していることを示した [ 図 , 図 参照 ] 試験番号 症例数 プラセボ群 平均値 標準偏差 メマンチン塩酸塩群 症例数 平均値 標準偏差 効果の大きさ [95% 信頼区間 ] IE [0.17, 0.79] IE [0.22, 0.63] MRZ [0.17, 0.77] MEM-MD [0.17, 0.61] MEM-MD [-0.15, 0.33] フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 6.23, df = 4(p = 0.183) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の SIB における効果の大きさのフォレスト プロット (OC) [ 資料番号 ] の図 7-4 を引用 試験番号 症例数 プラセボ群 平均値 標準偏差 メマンチン塩酸塩群 症例数 平均値 標準偏差 効果の大きさ [95% 信頼区間 ] IE [0.14, 0.69] IE [0.22, 0.60] MRZ [0.23, 0.73] MEM-MD [0.19, 0.59] MEM-MD [-0.13, 0.30] フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 =7.54, df = 4(p = 0.110) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の SIB における効果の大きさのフォレスト プロット (LOCF) [ 資料番号 ] の図 7-5 を引用 71

72 全般的臨床症状評価国内主要 2 試験の投与 24 週後の CIBIC-plus の評価において プラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差は認められなかったが メマンチン塩酸塩群の悪化の程度は小さく プラセボ群を上回った また CIBIC-plus の経時的推移では 両試験でメマンチン塩酸塩群はプラセボ群に比べて悪化の程度は小さく 6 ヵ月にわたってプラセボ群を上回った [ , 項参照 ] 海外主要 3 試験では 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の投与 28 週後の CIBIC-plus(OC 解析 ) 及び第 III 相試験 (MEM-MD-02) の投与 24 週後の CIBIC-plus(LOCF 及び OC 解析 ) において メマンチン塩酸塩群とプラセボ群の間に有意差が認められたが 第 III 相試験 (MEM-MD-01) の投与 24 週後の CIBIC-plus においては 両群間に有意差は認められなかった CIBIC-plus の経時的推移では これら 3 試験いずれにおいても 6 ヵ月にわたってメマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回った [ ~ 項参照 ] 海外の 2 つの臨床試験では 有意差の有無という点において 国内臨床試験と異なる結果であった 国内外の 5 つの主要な臨床試験に対して メマンチン塩酸塩の投与 24 週後 ( 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) のみ投与 28 週後 ) のCIBIC-plusにおける効果の大きさについてフォレストプロットの手法で検討した その結果 いずれの試験においても再現性良くメマンチン塩酸塩群の効果はプラセボ群を上回り DerSimonian-Lairdの方法による均質性の検定結果は OC 解析でp=0.772 LOCF 解析ではp=0.981 であった CIBIC-plusにおける効果の大きさは 5 つの国内外の主要な臨床試験で類似していることを示した [ 図 , 図 参照 ] 試験番号 症例数 プラセボ群 平均値 標準偏差 メマンチン塩酸塩群 症例数 平均値 標準偏差 効果の大きさ [95% 信頼区間 ] IE [-0.53, 0.08] IE [-0.31, 0.10] MRZ [-0.61, -0.02] MEM-MD [-0.46, -0.02] MEM-MD [-0.51, -0.02] フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 1.80, df = 4(p = 0.772) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の CIBIC-plus における効果の大きさのフォレストプロット (OC) [ 資料番号 ] の図 7-8 を引用 72

73 試験番号 症例数 プラセボ群 平均値 標準偏差 メマンチン塩酸塩群 症例数 平均値 標準偏差 効果の大きさ [95% 信頼区間 ] IE [-0.44, 0.10] IE [-0.35, 0.03] MRZ [-0.48, 0.02] MEM-MD [-0.44, -0.04] MEM-MD [-0.42, 0.01] フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 0.41, df = 4(p =0.981 ) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の CIBIC-plus における効果の大きさのフォレストプロット (LOCF) [ 資料番号 ] の図 7-9 を引用 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験におけるその他の有効性評価項目の結果の比較 国内主要 2 試験で共通するその他の有効性評価項目第 III 相試験 (IE3501) では [ 項 ] で述べた理由から副次評価項目を設定しなかった しかし CIBIC-plus の下位尺度は いずれも信頼性及び妥当性が確認された評価スケールであり それぞれの評価スケールの得点やステージを独立して取り扱うことも可能である [ 表 参照 ] よって 第 III 相試験 (IE3501) の CIBIC-plus の下位尺度である MENFIS FAST 及び Behave-AD を国内主要 2 試験で共通するその他の有効性評価項目として比較を行った MENFIS 及びBehave-ADは国内主要 2 試験に共通するCIBIC-plusの下位尺度であり これらにおける投与 24 週後のスコア変化量を [ 表 , 表 ] に示す FASTについては 第 III 相試験 (IE3501) では主治医以外の評価者が評価を行うCIBIC-plusの下位尺度として使用したが 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では主治医が評価する副次評価項目として設定したため 評価者 評価のための情報収集の方法及び重症度判定の有無に違いがあるが同様に比較を行った FASTについての投与 24 週後のスコア変化量を [ 表 ] に示す MENFIS については 国内主要 2 試験で共に有意差は認められなかったもののメマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回った FAST については 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) ではメマンチン塩酸塩群とプラセボ群の間に有意差が認められたが 第 III 相試験 (IE3501) では有意差は認められなかった しかし 国内主要 2 試験で共にメマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回った Behave-AD については 国内主要 2 試験で共にメマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回り LOCF 解析では共にプラセボ群とメマンチン塩酸塩群 73

74 の間に有意差が認められた ( 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ):OC:p= LOCF: p= 第 III 相試験 (IE3501):OC:p= LOCF:p=0.0302) 表 国内主要 2 試験の MENFIS スコア変化量 ( 投与 24 週後 ) (FAS(OC 及び LOCF)) プラセボ群メマンチン塩酸塩群平均値 a) 症例平均標準症例平均標準 95% 信頼区間 p 値の差数値偏差数値偏差 IE2101 OC , 二重盲検期 LOCF , IE3501 OC , LOCF , a) Wilcoxon 検定 [ 資料番号 ] の表 [ 資料番号 ] の表 , 表 より作成 表 国内主要 2 試験の Behave-AD スコア変化量 ( 投与 24 週後 ) (FAS(OC 及び LOCF)) プラセボ群メマンチン塩酸塩群平均値 a) 症例平均標準症例平均標準 95% 信頼区間 p 値の差数値偏差数値偏差 IE2101 OC , 二重盲検期 LOCF , IE3501 OC , LOCF , a) Wilcoxon 検定 [ 資料番号 ] の表 [ 資料番号 ] の表 , 表 より作成 表 国内主要 2 試験の FAST スコア変化量 ( 投与 24 週後 ) (FAS((OC 及び LOCF)) プラセボ群メマンチン塩酸塩群平均値 a) 症例平均標準症例平均標準 95% 信頼区間 p 値の差数値偏差数値偏差 IE2101 OC , 二重盲検期 LOCF , IE3501 OC , LOCF , a) Wilcoxon 検定 [ 資料番号 ] の表 [ 資料番号 ] の表 , 表 より作成 以上 CIBIC-plus の各下位尺度において MENFIS 及び FAST についても メマンチン塩酸塩群はプラセボ群を上回り 国内主要 2 試験で類似した結果であった Behave-AD については LOCF 解析で国内主要 2 試験共にプラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差が認められ 良く類似した結果であった 74

75 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験で共通するその他の有効性評価項目の結果の比較国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験におけるその他の有効性評価項目 (CIBIC-plus の下位尺度を含む ) のうち 国内主要 2 試験のそれぞれで設定した有効性評価項目である ADCS-ADL( 国内 :ADCS ADL-J 海外:ADCS-ADL 19 ) FAST NPI Behave-AD 及び MMSE を選定し [ 表 参照 ] 国内及び海外の主要な臨床試験の結果を比較した 投与 24 週後 ( 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) のみ投与 28 週後 ) の各有効性評価項目における効果の大きさについてフォレストプロットの手法で検討した結果 いずれの試験 いずれの有効性評価項目においても再現性良くメマンチン塩酸塩群の効果の大きさはプラセボ群を上回り DerSimonian-Lairdの方法による均質性の検定結果は OC 解析及びLOCF 解析で共にp>0.05 であった 各有効性評価項目における効果の大きさは 5 つの国内外の主要な臨床試験で類似していることを示した [ 図 ~ 図 参照 ] プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 症例標準症例標準効果の大きさ試験番号平均値平均値数偏差数偏差 [95% 信頼区間 ] IE [-0.40, 0.21] IE MRZ [-0.81, -0.22] MEM-MD [-0.48, -0.04] MEM-MD [-0.38, 0.10] フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 4.82, df = 3(p = 0.19) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の ADCS-ADL における効果の大きさのフ ォレストプロット (OC) [ 資料番号 ] の図 8-5 を引用 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 試験番号 症例標準症例標準効果の大きさ平均値平均値数偏差数偏差 [95% 信頼区間 ] IE [-0.27, 0.27] IE MRZ [-0.56, -0.07] MEM-MD [-0.41, -0.02] MEM-MD [-0.31, 0.12] フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 3.49, df = 3(p = 0.32) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の ADCS-ADL における効果の大きさのフ ォレストプロット (LOCF) [ 資料番号 ] の図 8-6 を引用 75

76 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 試験番号 症例標準症例標準効果の大きさ平均値平均値数偏差数偏差 [95% 信頼区間 ] IE [0.13, 0.74] IE [-0.12, 0.29] MRZ [0.02, 0.61] MEM-MD [-0.18, 0.25] MEM-MD [-0.03, 0.46] フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 5 93, df = 4(p = 0 20) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の FAST における効果の大きさのフォレス トプロット (OC) [ 資料番号 ] の図 8-7 を引用 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 試験番号 症例標準症例標準効果の大きさ平均値平均値数偏差数偏差 [95% 信頼区間 ] IE [0.07, 0.62] IE [-0.05, 0.34] MRZ [0.00, 0.50] MEM-MD [-0.19, 0.22] MEM-MD [-0.04, 0.42] フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 4 18, df = 4(p = 0 38) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の FAST における効果の大きさのフォレス トプロット (LOCF) [ 資料番号 ] の図 8-8 を引用 1 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 試験番号 症例標準症例標準効果の大きさ平均値平均値数偏差数偏差 [95% 信頼区間 ] IE [-0.18, 0.43] IE MRZ [-0.12, 0.47] MEM-MD [0.07, 0.51] MEM-MD [-0.06, 0.42] フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 0 90, df = 3(p = 0 83) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の NPI における効果の大きさのフォレスト プロット (OC) [ 資料番号 ] の図 8-9 を引用 76

77 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 試験番号 症例標準症例標準効果の大きさ平均値平均値数偏差数偏差 [95% 信頼区間 ] IE [-0.13, 0.42] IE MRZ [-0.04, 0.45] MEM-MD [0.10, 0.51] MEM-MD [-0.17, 0.27] フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 2 80, df = 3(p = 0 42) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の NPI における効果の大きさのフォレス トプロット (LOCF) [ 資料番号 ] の図 8-10 を引用 1 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 症例標準症例標準効果の大きさ試験番号平均値平均値数偏差数偏差 [95% 信頼区間 ] IE [-0.48, 0.12] IE [-0.44, -0.03] MRZ [-0.50, 0.08] MEM-MD MEM-MD フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 0.09, df = 2(p = 0 96) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の Behave-AD における効果の大きさのフ ォレストプロット (OC) [ 資料番号 ] の図 8-11 を引用 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 試験番号 症例標準症例標準効果の大きさ平均値平均値数偏差数偏差 [95% 信頼区間 ] IE [-0.45, 0.09] IE [-0.44, -0.06] MRZ [-0.41, 0.09] MEM-MD MEM-MD フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 0.36, df = 2(p = 0.83) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の Behave-AD における効果の大きさのフ ォレストプロット (LOCF) [ 資料番号 ] の図 8-12 を引用 77

78 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 試験番号 症例標準症例標準効果の大きさ平均値平均値数偏差数偏差 [95% 信頼区間 ] IE [-0.81, -0.19] IE MRZ [-0.42, 0.16] MEM-MD MEM-MD フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 2.88, df = 1(p = 0.09) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の MMSE における効果の大きさのフォレ ストプロット (OC) [ 資料番号 ] の図 8-13 を引用 プラセボ群 メマンチン塩酸塩群 試験番号 症例標準症例標準効果の大きさ平均値平均値数偏差数偏差 [95% 信頼区間 ] IE [-0.61, -0.06] IE MRZ [-0.48, 0.02] MEM-MD MEM-MD フォレストプロット 均質性の検定 :ϰ2 = 0.31, df = 1(p = 0.58) ( 効果あり ) ( 効果なし ) 効果の大きさ 図 つの国内外の主要な臨床試験の MMSE における効果の大きさのフォレ ストプロット (LOCF) [ 資料番号 ] の図 8-14 を引用 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に影響を与えた要因に関する海外主要 3 試験との比較後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では 主要評価項目である ADCS ADL-J 及び副次評価項目である CIBIC-plus においてメマンチン塩酸塩群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった そこで 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) 終了時に主要評価項目の SIB 及び ADCS ADL-J 並びに副次評価項目の CIBIC-plus について 被験者背景別 ( 性別 年齢 外来の種別 ( 在宅 施設 ) 発症年齢 合併症の有無 ドネペジル塩酸塩前治療の有無 リハビリテーションの有無及び MMSE スコア ) に層別解析を行った その結果 性別及びリハビリテーションの有無で ADCS ADL-J 及び CIBIC-plus の結果に違いが認められた また 介護者性別 デイケア デイサービスの利用の有無の層別解析を行ったところ 介護者が女性 ( 妻 息子の嫁等 ) である患者層やデイケア デイサービスを利用していない患者層又はデイケア デイサービスの利用頻度が少ない ( 週 4 日以内 ) 患者層では メマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回り これらの背景が結果に違いがみられたことについての主たる要因になっている可能性が推察された [ 資料番号 参照 ] 78

79 第 III 相試験 (IE3501) を計画するに当たっては 上記を考慮したとしても デイケア デイサービスを利用していない患者に対象を限定することや介護者の性別を制限することは治験実施上現実的ではないと考え 選択基準により患者の日常生活動作の十分な観察が行える ( 原則として日中週 3 日以上患者と過ごせるなど ) 介護者条件を設定するなど CIBIC-plusの評価に重要な介護者からの情報の質を向上させるための多くの方策を講じた しかし 第 III 相試験 (IE3501) においても CIBIC-plusの投与 24 週後の評価に関してメマンチン塩酸塩群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった そのため 原因を探索する目的で 第 III 相試験 (IE3501) について同様に被験者背景別 ( 性別 年齢 外来の種別 ( 在宅 施設 ) 発症年齢 合併症の有無 ドネペジル塩酸塩前治療の有無 MMSEスコア FASTステージ デイケア デイサービスの利用の有無 介護者性別及び介護者種別 ) に層別解析を行った その結果 CIBIC-plusについては 性別における男性患者 外来種別における介護施設等への入所患者 [ 表 参照 ] デイケア デイサービスの利用の有無における利用なしの患者及び介護者種別における妻又は専門介護者 ( 施設介護職員等 ) において メマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回った 患者性別ごとの介護者種別の内訳を確認すると 男性患者の介護者はその 87.5% が妻であったことから CIBIC-plus における男性患者層での結果は介護者が妻である患者層での結果を反映したものであると考えた また 施設等への入所患者層での結果は介護者が専門介護者である患者層での結果を反映したものであると考えた これらの結果は 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の層別解析でも同様に認められており 第 III 相試験 (IE3501) は後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の結果を再現したものであった [ 資料番号 参照 ] 表 第 III 相試験 (IE3501) の CIBIC-plus に対する外来種別による層別解析 ( 投与 24 週後 )(OC 及び LOCF) OC LOCF 外来投与種別群症例平均標準平均値 a) 症例標準平均値 a) p 値平均値 p 値数値偏差の差数偏差の差 在宅 P 群 M 群 介護施設 P 群 など M 群 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 [ 資料番号 ] の表 及び表 から作成 以上から 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) の評価に影響を及ぼした主たる要因 ( 背景 ) は 介護者の種別及びデイケア デイサービスの利用の有無であると推察し これら 2 つの要因について国内主要 2 試験と海外主要 3 試験との比較を行った 79

80 介護者の種別による層別解析国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験における SIB の介護者の種別による層別解析を行った結果 国内主要 2 試験の SIB の結果については 介護者の種別による影響は特に認められなかった 海外主要 3 試験の SIB に関しては プラセボ群との差のない種別が一部認められたが 全体的にはいずれの試験においてもメマンチン塩酸塩群の効果はプラセボ群を上回った [ 資料番号 参照 ] CIBIC-plusの介護者の種別による層別解析を同様に行い その結果を [ 表 , 表 ] に示す 国内主要 2 試験のCIBIC-plusの結果については 共に介護者が妻である場合にはプラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差が認められた また 患者数は少ないが 介護者が専門介護者の場合にはメマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回った 海外主要 3 試験では 特定の種別における傾向は認められなかったが それぞれの試験でプラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差が認められる種別と認められない種別が混在するという点で国内主要 2 試験の結果と同様であった 表 国内主要 2 試験の CIBIC-plus に対する介護者の種別による層別解析 ( 投与 24 週後 )(OC 及び LOCF) IE2101 二重盲検期 IE3501 OC LOCF 介護者投与群標準平均値 a) 標準種別症例数平均値 p 値症例数平均値偏差の差偏差 P 群 夫 M 群 P 群 妻 M 群 実子 P 群 養子 M 群 息子の P 群 嫁 M 群 専門 P 群 介護者 M 群 P 群 その他 M 群 P 群 夫 M 群 P 群 妻 M 群 実子 P 群 養子 M 群 息子の P 群 嫁 M 群 専門 P 群 介護者 M 群 P 群 その他 M 群 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 平均値の差 a) p 値 [ 資料番号 ] の表 6-2 を引用 80

81 表 海外主要 3 試験の CIBIC-plus に対する介護者の種別による層別解析 MRZ 二重盲検期 MEM- MD-02 MEM- MD-01 ( 投与 24 週後 )(OC 及び LOCF) OC LOCF 介護者投与群症例標準平均値 a) 症例標準種別平均値 p 値平均値数偏差の差数偏差 P 群 夫 M 群 P 群 妻 M 群 実子 P 群 養子 M 群 息子の P 群 嫁 M 群 専門 P 群 介護者 M 群 P 群 その他 M 群 P 群 夫 M 群 P 群 妻 M 群 実子 P 群 養子 M 群 息子の P 群 嫁 M 群 専門 P 群 介護者 M 群 P 群 その他 M 群 P 群 夫 M 群 P 群 妻 M 群 実子 P 群 養子 M 群 息子の P 群 嫁 M 群 専門 P 群 介護者 M 群 P 群 その他 M 群 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 平均値の差 a) p 値 [ 資料番号 ] の表 7-7 を引用 デイケア デイサービスの利用の有無による層別解析国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験における SIB のデイケア デイサービスの利用の有無による層別解析を行った その結果 国内主要 2 試験の SIB については 試験間でやや異なる結果が得られたがデイケア デイサービスの利用による有効性への影響は特に認められず 海外主要 3 試験においても 調査に無回答で利用が不明な層や一部プラセボ群との差が小さい層もみられたが 全体的には国内と同様に有効性への影響は特に認められなかった なお 米国でのデイケア デイサービスに関する調査は Resource utilization in dementia(rud) を用いて質問票により情報提供者 ( 介護者 ) に対して行ったものである 本質問票による調査への参加及び質問への回答は すべて情報提供者 ( 介護者 ) のボラン 81

82 タリー精神に基づく自発的な行為によるものであり プライバシーに関わる質問については回答が得られない場合があるため無回答の比率が高かったものと考えられた CIBIC-plusについて同様にデイケア デイサービスの利用の有無による層別解析を行い その結果を [ 表 , 表 ] に示す 国内主要 2 試験の CIBIC-plus の結果については 両試験で共に影響が認められ デイケア デイサービスを利用していない患者では共にプラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差が認められた また デイケア デイサービスの利用率は高く 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では OC で 40.5% LOCF で 42.0% 第 III 相試験 (IE3501) では OC で 52.9% LOCF で 55.3% であり 利用している場合にはプラセボ群とメマンチン塩酸塩群との間に差は認められなかった 海外主要 3 試験においては 調査に無回答で利用が不明な層もみられたものの国内主要 2 試験に比べて利用していない患者が多く 利用率は低かった 表 国内主要 2 試験の CIBIC-plus に対するデイケア デイサービスによる層別解析 ( 投与 24 週後 )(OC 及び LOCF) IE2101 二重盲検期 IE3501 デイケア デイサービス なし あり なし あり P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 OC LOCF 投与標準平均値 a) 標準群症例数平均値 p 値症例数平均値偏差の差偏差 P 群 M 群 P 群 M 群 P 群 M 群 P 群 M 群 平均値の差 a) p 値 [ 資料番号 ] の表 6-4 を引用 82

83 ~0.32 ~0.25 ~0.08 ~0.78 ~0.54 ~0.20 ~0.27 ~0.21 ~0.08 ~0.45 ~0.1 9

84 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に影響を与えた要因の関係の検討国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) の評価に影響を及ぼしたと考えられた 2 つの要因 ( 介護者の種別及びデイケア デイサービスの利用の有無 ) の関係を確認するため デイケア デイサービスの利用の有無別に介護者種別で層別したときの有効性について比較検討を行った [ 表 , 表 参照 ] この検討結果について以下のように考察した - デイケア デイサービスの利用がありの場合 介護者として実子 養子が多く 専門介護者は少なかったが 他の種別はデイケア デイサービスの利用の有無で偏りは少なくほぼ均等に構成された - [ 項 ] の検討で メマンチン塩酸塩群とプラセボ群との差が大きかった ( 有意差が認められた ) 介護者が妻の場合においても デイケア デイサービスの利用による影響を受けていた - 一方 介護者が妻の場合には デイケア デイサービスの利用がありの場合でも メマンチン塩酸塩群とプラセボ群との間にある程度の差が認められた - デイケア デイサービスの利用がなしの場合には 介護者が妻以外の介護者でも メマンチン塩酸塩群とプラセボ群との間にある程度の差が認められた 表 国内主要 2 試験の CIBIC-plus に対する介護者種別及びデイケア デイサービスの有無による層別解析 ( 投与 24 週後 )(OC) デイケア デイサービスなし あり IE2101 二重盲検期 IE3501 介護者種投与標準平均値 a) 標準別群症例数平均値 p 値症例数平均値偏差の差偏差 P 群 夫 M 群 P 群 妻 M 群 実子 P 群 養子 M 群 息子の P 群 嫁 M 群 専門 P 群 介護者 M 群 P 群 その他 M 群 P 群 夫 M 群 P 群 妻 M 群 実子 P 群 養子 M 群 息子の P 群 嫁 M 群 専門 P 群 介護者 M 群 P 群 その他 - - M 群 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 平均値の差 a) p 値 [ 資料番号 ] の表 6-5 を引用 84

85 表 国内主要 2 試験の CIBIC-plus に対する介護者種別及びデイケア デイ デイケア デイサービスなし あり サービスの有無による層別解析 ( 投与 24 週後 )(LOCF) IE2101 二重盲検期 IE3501 介護者投与群標準平均値 a) 標準種別症例数平均値 p 値症例数平均値偏差の差偏差 P 群 夫 M 群 P 群 妻 M 群 実子 P 群 養子 M 群 息子の P 群 嫁 M 群 専門 P 群 介護者 M 群 P 群 その他 M 群 P 群 夫 M 群 P 群 妻 M 群 実子 P 群 養子 M 群 息子の P 群 嫁 M 群 専門 P 群 介護者 M 群 P 群 その他 - - M 群 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 平均値の差 a) p 値 [ 資料番号 ] の表 6-6 を引用 上記の考察より (1) プラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差が認められた介護者が妻の場合において デイケア デイサービスの利用がありの場合にはその影響を受け メマンチン塩酸塩群とプラセボ群との差が小さくなったこと (2) デイケア デイサービスの利用がなしの場合には 介護者が妻以外の場合でもメマンチン塩酸塩群とプラセボ群との間にある程度の差が認められたことから 国内主要 2 試験の CIBIC-plus の評価に影響を及ぼした主たる要因は デイケア デイサービスの利用の有無であると考えられた 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に対するデイケア デイサービスの利用による影響下での検討デイケア デイサービスの利用の有無がCIBIC-plusの評価に影響を及ぼした主たる要因と考えられたことから デイケア デイサービスを利用している患者におけるCIBIC-plus の結果を確認するため デイケア デイサービスの利用の有無別に国内主要 2 試験の CIBIC-plusの 7 段階評価結果について検討した [ 表 , 表 参照 ] その結果 デイケア デイサービスの利用がなしの場合と対比して利用がありの場合に メマンチン塩酸塩群では 中等度改善 以上が少ない傾向にあり プラセボ群は 若干の悪化 以下が少なく 症状の変化なし が多い傾向にあった すなわち デイケア デイサービ 85

86 スの利用がありの場合には 評価者は症状の変化を不変又は若干の悪化と評価する傾向があると推察され そのためにメマンチン塩酸塩群とプラセボ群の差が小さくなっていると考えられた 表 国内主要 2 試験におけるデイケア デイサービスの有無別の CIBIC-plus の 7 段階評価 ( 投与 24 週後 )(OC) デイケア デイサービス 投与群 大幅な改善 IE2101 症例数 0 P 群二重 (%) (0.0) なし盲検期症例数 4 M 群 (%) (8.2) 症例数 1 P 群 (%) (2.9) あり症例数 1 M 群 (%) (2.9) IE3501 症例数 0 P 群 (%) (0.0) なし症例数 0 M 群 (%) (0.0) 症例数 0 P 群 (%) (0.0) あり症例数 0 M 群 (%) (0.0) P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 中等度の改善 2 (3.9) 7 (14.3) 1 (2.9) 2 (5.9) 1 (1.2) 6 (6.7) 2 (2.1) 2 (2.0) 若干の改善 8 (15.7) 6 (12.2) 6 (17.6) 5 (14.7) 10 (12.0) 14 (15.6) 17 (18.1) 15 (15.0) 症状の変化なし 7 (13.7) 7 (14.3) 9 (26.5) 5 (14.7) 17 (20.5) 27 (30.0) 25 (26.6) 22 (22.0) 若干の悪化 15 (29.4) 12 (24.5) 8 (23.5) 11 (32.4) 41 (49.4) 30 (33.3) 34 (36.2) 43 (43.0) 中等度の悪化 17 (33.3) 10 (20.4) 8 (23.5) 8 (23.5) 14 (16.9) 13 (14.4) 15 (16.0) 18 (18.0) 大幅な悪化 2 (3 9) 3 (6.1) 1 (2 9) 2 (5 9) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1 1) 0 (0.0) 計 [ 資料番号 ] の表 6-7 を引用 表 国内主要 2 試験におけるデイケア デイサービスの有無別の CIBIC-plus デイケア デイサービス の 7 段階評価 ( 投与 24 週後 )(LOCF) 投与群 大幅な改善 IE2101 症例数 0 P 群二重 (%) (0.0) なし盲検期症例数 4 M 群 (%) (6.7) 症例数 1 P 群 (%) (2.1) あり症例数 1 M 群 (%) (2.5) IE3501 症例数 0 P 群 (%) (0.0) なし症例数 0 M 群 (%) (0.0) 症例数 0 P 群 (%) (0.0) あり症例数 0 M 群 (%) (0.0) P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 中等度の改善 2 (3.3) 7 (11.7) 2 (4.3) 2 (5.0) 1 (1.1) 6 (6.1) 3 (2.6) 2 (1.7) 若干の改善 11 (18.3) 6 (10.0) 7 (14.9) 6 (15.0) 10 (11.0) 15 (15.2) 18 (15.4) 19 (16.1) 症状の変化なし 9 (15.0) 14 (23.3) 13 (27.7) 9 (22.5) 19 (20.9) 29 (29.3) 31 (26.5) 29 (24.6) 若干の悪化 19 (31.7) 13 (21.7) 13 (27.7) 12 (30.0) 45 (49.5) 35 (35.4) 39 (33.3) 46 (39.0) 中等度の悪化 17 (28.3) 12 (20.0) 10 (21.3) 8 (20.0) 16 (17.6) 13 (13.1) 23 (19.7) 21 (17.8) 大幅な悪化 2 (3 3) 4 (6.7) 1 (2 1) 2 (5.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 3 (2.6) 1 (0.8) 計 [ 資料番号 ] の表 6-8 を引用 86

87 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に対する要因分析 ( 重回帰分析 ) 前項までの層別解析による検討から 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) の評価に影響を及ぼした主たる要因がデイケア デイサービスの利用の有無であると考えた CIBIC-plus の評価に影響を及ぼした要因については これまでの層別解析の検討に加え 複数の要因の影響を同時に考慮できる重回帰分析法による検討も行った 影響を及ぼした可能性がある要因を 性別 年齢 体重 学校教育歴 外来種別 発症年齢 家族歴 既往歴 合併症 改訂版 HIS(Hachinski ischemic score) 前治療薬 ドネペジル塩酸塩前治療 デイケア デイサービスの利用回数 ( 回数 / 週 ) MMSE スコア FAST ステージ SIB スコア及び血漿中濃度とし その中からステップワイズ法 ( 変数の取り込み及び除去の有意水準を 0.15 に設定 ) により要因を検討した その結果 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) と第 III 相試験 (IE3501) において OC 解析と LOCF 解析で共通に CIBIC-plus の評価に影響を及ぼした要因はみられなかった 更に 投与群別の重回帰分析法により CIBIC-plus の評価に影響を及ぼした投与群特有の要因についても検討した その際に プラセボ群では血漿中濃度を可能性のある要因から除いた 検討の結果 プラセボ群では後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) と第 III 相試験 (IE3501) の OC 解析及び LOCF 解析で共通して CIBIC-plus の評価に影響を及ぼした要因はみられなかったが メマンチン塩酸塩群では 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) と第 III 相試験 (IE3501) の OC 解析及び LOCF 解析で共通して CIBIC-plus の評価に影響を及ぼした要因はデイケア デイサービスの利用回数 ( 回数 / 週 ) であった デイケア デイサービス回数の偏回帰係数は正の値であり 回数が増えるほどメマンチン塩酸塩群の CIBIC-plus の評価は悪い評価となることを示した [ 資料番号 参照 ] 国内主要 2 試験の全般的臨床症状評価に対するデイケア デイサービスの利用回数による影響要因分析 ( 重回帰分析 ) の結果 国内主要 2 試験のメマンチン塩酸塩群の全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) に対するデイケア デイサービスの利用回数 ( 回数 / 週 ) の影響が示されたことから 国内主要 2 試験のCIBIC-plusについて デイケア デイサービスの利用回数 ( 回数 / 週 ) 別の検討を行った [ 図 , 図 参照 ] 検討の結果 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) と第 III 相試験 (IE3501) で共に デイケア デイサービスの利用回数 ( 回数 / 週 ) が少ない場合にはメマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回ったが 利用回数 ( 回数 / 週 ) が多い場合にはメマンチン塩酸塩群とプラセボ群との差は認められなかった 87

88 IE2101 OC Mean±SE IE2101 LOCF Mean±SE 3 ( ) 3 * ( ) 4 4 全般的変化 5 ( ) P 群 M 群 *:p<0.05 全般的変化 5 ( ) P 群 M 群 デイケア デイサービス回数 デイケア デイサービス回数 ( ): 参考値 ( ): 参考値 回数 / 週 回数 / 週 P 群 症例数 P 群 症例数 M 群 症例数 M 群 症例数 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 図 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の CIBIC-plus に対するデイケア デイサービスの利用回数 ( 回数 / 週 ) 別の検討 [ 資料番号 ] の図 6-1 を引用 IE3501 OC Mean±SE IE3501 LOCF Mean±SE 3 3 全般的変化 4 5 * ( ) P 群 M 群 *:p<0.05 全般的変化 4 5 * ( ) P 群 M 群 *:p<0.05 ( ) ( ) デイケア デイサービス回数 デイケア デイサービス回数 ( ): 参考値 ( ): 参考値 回数 / 週 回数 / 週 P 群 症例数 P 群 症例数 M 群 症例数 M 群 症例数 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 図 第 III 相試験 (IE3501) の CIBIC-plus に対するデイケア デイサービス の利用回数 ( 回数 / 週 ) 別の検討 [ 資料番号 ] の図 6-2 を引用 88

89 部分集団における結果の比較国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験の認知機能評価及び全般的臨床症状評価の層別解析を行い 部分集団での有効性について比較検討を行った 検討に際しては 各臨床試験のメマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群のみを対象とし メマンチン塩酸塩群と表記した また 有効性評価項目については 国内主要 2 試験で使用した認知機能評価 (SIB-J) 及び海外主要 3 試験で使用した認知機能評価 (SIB) を SIB と統一表記し 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) で使用した全般的臨床症状評価 (CIBIC plus-j) 第 III 相試験 (IE3501) で使用した全般的臨床症状評価 (Modified CIBIC plus-j) 及び海外主要 3 試験で使用した全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus ( NYU CIBIC-plus 及び ADCS-CGIC)) を CIBIC-plus と統一表記した なお 海外の第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の投与期間は 28 週間であるが 比較検討の表では他の試験の投与期間に合わせて 24 週間として集計した 認知機能評価国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の SIB について 被験者背景別 ( 性別 年齢 ドネペジル塩酸塩前治療の有無 合併症の有無 MMSE スコア及び FAST ステージ ) に層別解析を行った その結果 海外の第 III 相試験 (MEM-MD-01) においてプラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に差のない層が散見されたが 全体的にはいずれの試験 いずれの層においてもメマンチン塩酸塩群の効果はプラセボ群を上回り 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験で類似した結果であった [ 資料番号 参照 ] 全般的臨床症状評価国内主要 2 試験と海外主要 3 試験のCIBIC-plusについても同様に 被験者背景別に層別解析を行った それぞれの試験における層別解析の結果を [ 表 ~ 表 ] に示す 各試験とも結果にややバラツキが認められるが 国内主要 2 試験で認められた性別による違い ( 男性患者の方がメマンチン塩酸塩群とプラセボ群との差が大きい ) 以外は 国内及び海外において評価に大きく影響する背景はないと考えられた また 開始時の MMSEスコア別及びFASTステージ別でメマンチン塩酸塩群の有効性にバラツキが認められたが 症例数の少ない層があることを考慮すると スコア又はステージ別の重症度によりメマンチン塩酸塩の有効性が異なるという一定の傾向はないと考えられた 89

90 表 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の CIBIC-plus に対する層別解析 性別 年齢 ( 歳 ) ドネペジル塩酸塩前治療 合併症 開始時 MMSE スコア 開始時 FAST ステージ ( 投与 24 週後 )(OC 及び LOCF) 投与群 症例数 平均値 OC 標準偏差 平均値の差 a) p 値 症例数 平均値 LOCF 標準偏差 男性 P 群 M 群 女性 P 群 M 群 未満 P 群 M 群 以上 P 群 未満 M 群 以上 P 群 未満 M 群 以上 P 群 M 群 なし P 群 M 群 あり P 群 M 群 なし P 群 M 群 あり P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 a P 群 M 群 b P 群 M 群 c P 群 M 群 d P 群 M 群 e P 群 M 群 a P 群 M 群 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 平均値の差 a) p 値 [ 資料番号 ] の表 8-11 を引用 90

91 表 第 III 相試験 (IE3501) の CIBIC-plus に対する層別解析 ( 投与 24 週後 ) 性別 年齢 ( 歳 ) ドネペジル塩酸塩前治療 合併症 開始時 MMSE スコア 開始時 FAST ステージ (OC 及び LOCF) 投与群 症例数 平均値 OC 標準偏差 平均値の差 a) p 値 症例数 平均値 LOCF 標準偏差 男性 P 群 M 群 女性 P 群 M 群 未満 P 群 M 群 以上 P 群 未満 M 群 以上 P 群 未満 M 群 以上 P 群 M 群 なし P 群 M 群 あり P 群 M 群 なし P 群 M 群 あり P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 a P 群 M 群 b P 群 M 群 c P 群 M 群 d P 群 M 群 e P 群 M 群 a P 群 M 群 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 平均値の差 a) p 値 [ 資料番号 ] の表 8-12 を引用 91

92 表 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の CIBIC-plus に対する層別 性別 年齢 ( 歳 ) ドネペジル塩酸塩前治療 合併症 開始時 MMSE スコア 開始時 FAST ステージ 解析 ( 投与 28 週後 )(OC 及び LOCF) 投与 OC LOCF 群症例標準平均値 a) 症例標準平均値 p 値平均値数偏差の差数偏差男性 P 群 M 群 女性 P 群 M 群 未満 P 群 M 群 以上 P 群 未満 M 群 以上 P 群 未満 M 群 以上 P 群 M 群 なし P 群 M 群 あり P 群 M 群 なし P 群 M 群 あり P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 P 群 M 群 a P 群 M 群 b P 群 M 群 c P 群 M 群 d P 群 M 群 e P 群 M 群 a P 群 M 群 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 平均値の差 a) p 値 [ 資料番号 ] の表 8-13 を引用 92

93 性別 年齢 ( 歳 ) 表 第 III 相試験 (MEM-MD-02) の CIBIC-plus に対する層別解析 ドネペジル塩酸塩前治療 合併症 開始時 MMSE スコア 開始時 FAST ステージ ( 投与 24 週後 )(OC 及び LOCF) OC LOCF 投与症例標準平均値 a) 症例標準群平均値 p 値平均値数偏差の差数偏差男性 P 群 M 群 女性 P 群 M 群 未満 P 群 M 群 以上 P 群 未満 M 群 以上 P 群 未満 M 群 以上 P 群 M 群 なし P 群 M 群 あり P 群 M 群 なし P 群 M 群 あり P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 P 群 M 群 P 群 M 群 a P 群 M 群 b P 群 M 群 c P 群 M 群 d P 群 M 群 e P 群 M 群 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 平均値の差 a) p 値 [ 資料番号 ] の表 8-14 を引用 93

94 性別 年齢 ( 歳 ) 表 第 III 相試験 (MEM-MD-01) の CIBIC-plus に対する層別解析 ドネペジル塩酸塩前治療 合併症 開始時 MMSE スコア 開始時 FAST ステージ ( 投与 24 週後 )(OC 及び LOCF) OC LOCF 投与群症例標準平均値 a) 症例標準平均値 p 値平均値数偏差の差数偏差男性 P 群 M 群 女性 P 群 M 群 未満 P 群 M 群 以上 P 群 未満 M 群 以上 P 群 未満 M 群 以上 P 群 M 群 なし P 群 M 群 あり P 群 M 群 なし P 群 M 群 あり P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 点 P 群 M 群 P 群 M 群 P 群 M 群 a P 群 M 群 b P 群 M 群 c P 群 M 群 d P 群 M 群 e P 群 M 群 a P 群 M 群 P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 a) Mantel 検定 平均値の差 a) p 値 [ 資料番号 ] の表 8-15 を引用 94

95 海外臨床試験成績を利用することの妥当性国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の有効性の結果を比較検討した結果 それぞれの試験での認知機能評価 (SIB) と全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) におけるメマンチン塩酸塩の効果の大きさは 5 つの国内外の主要な臨床試験で類似していることが示された 一方 有効性に影響を及ぼした要因について検討したところ 認知機能評価 (SIB) では特定の要因は認められず 国内外で類似した結果であったが 全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) においては 国内主要 2 試験はデイケア デイサービスの利用の有無による影響を受けたと考えられた すなわち CIBIC-plus のメマンチン塩酸塩群とプラセボ群の間に有意差は認められなかったが デイケア デイサービスの利用がない場合には両群間に有意差が認められた また この結果は 海外主要 3 試験ではデイケア デイサービスの利用が比較的少なかったことを考慮すると 海外主要 3 試験に類似している可能性が考えられた 以上から メマンチン塩酸塩の海外臨床試験成績を日本人における有効性及び安全性の評価を支持するデータとして利用することの妥当性について 日米 EU 医薬品規制調和国際会議 (ICH) において合意されたガイドライン (ICH E5 ガイドライン ) に基づき作成された日本での通知である平成 10 年 8 月 11 日付医薬審第 672 号 外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因について ( 以下 ICH E5 ガイドライン ) の補遺 A 及び D に従って 内因性民族的要因及び外因性民族的要因の影響を受けやすいか否かを指標に検討した [ 資料番号 参照 ] 内因性民族的要因の影響内因性民族的要因による影響を受けやすいか否かを評価するため ICH E5 ガイドラインの補遺 D に示された薬剤特性ごとにメマンチン塩酸塩について検討した その結果を以下に示す (1) 薬物動態 (PK) が線形であることメマンチン塩酸塩の薬物動態は 5~40 mg の用量範囲でほぼ線形であることが確認されている [ , 項参照 ] (2) 推奨される用法 用量の範囲内で 有効性及び安全性のいずれに関しても薬力学的 (PD)( 作用 - 濃度 ) 曲線が平坦であること ( このことは 当該医薬品の忍容性が良いことを示唆する ) メマンチン塩酸塩の 10 mg/ 日又は 20 mg/ 日の有効性 安全性を検討した後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) で 用量依存的な有効性が認められ 安全性には特に問題は認められず 20 mg/ 日が推奨用量と判断されている [ 項参照 ] また この用量は 海外で承認されている用量と同一である 95

96 (3) 治療量域が広いこと ( このことも 忍容性が良いことを示す指標となり得る ) メマンチン塩酸塩は 幅広い血漿中濃度の範囲で安全性に問題なく治療効果を示す [ 項参照 ] (4) 代謝がわずかであるか 又は複数の経路で代謝されることメマンチン塩酸塩は経口投与後 血漿及び尿中にはほとんど未変化体として存在し 代謝物濃度は低い また 約 60% が未変化体として尿中に排泄される [ , 項参照 ] 尿中のメマンチン及び代謝物の濃度比率から ヒトでは代謝されにくい [ 項参照 ] (5) 生物学的利用率が高く したがって薬物吸収が食事の影響を受けにくいことメマンチン塩酸塩の経口吸収率は 80% 以上と推定され 生物学的利用率は高い また バイオアベイラビリティは食事の影響を受けないことが確認されている [ , 項参照 ] (6) たん白結合率が低いこと メマンチン塩酸塩のたん白結合率は 41.9~45.3% であり 低いことが確認されている [ 項参照 ] (7) 薬物間 薬物 - 食事及び薬物 - 疾病間の相互作用の可能性が少ないこと薬物相互作用によりメマンチン塩酸塩の薬物動態が大きく影響を受ける可能性は低いことが示されている ただし 尿 ph をアルカリ性状態にした場合にはメマンチンの全身クリアランスが低下するため 尿 ph をアルカリ性にする薬物と併用した場合 血漿中濃度が増大する可能性がある また メマンチン塩酸塩は腎排泄型の薬物であるため 腎機能障害の程度により薬物動態が影響を受ける [ , 項参照 ] (8) 作用が全身的でないことメマンチン塩酸塩は消化管から良好に吸収されて全身循環血に移行する [ 項参照 ] が 推奨用量 (20 mg/ 日 ) では 中枢神経系 呼吸 循環器系 自律神経系 消化器系及び泌尿器系に対して影響を及ぼす可能性は低く NMDA 受容体に対して選択的な低親和性の拮抗作用を示す [ 項参照 ] (9) 不適切な使用の可能性が低いことメマンチン塩酸塩は 非臨床試験では身体依存が形成されている可能性が示唆されている しかし 国内臨床試験終了後の追跡期間において 退薬症候を示唆する精神症状はみられず 薬物乱用に関する報告もなかった また 米国の臨床試験の結果から 臨床推奨用量での使用において 投与中止後の薬物探求行動の徴候は認められなかった [ 項 96

97 参照 ] したがって 不適切な使用の可能性は低いと考えられる 以上のことから メマンチン塩酸塩は 内因性民族的要因の影響を受けにくい薬剤特性を有していると考えられた 外因性民族的要因外因性民族的要因による影響を受けやすいか否かを評価するため ICH E5 ガイドラインの補遺 A に示された外因性民族的要因の各項目について AD 及び AD の臨床試験の国内と海外での相違点及び類似点について検討した その結果を以下に示す なお AD の臨床試験については 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験を検討の対象とした (1) 気候 日光 環境汚染 AD の発症と病態の進行が 気候 日光及び環境汚染に直接関わっているという報告はない (2) 文化 社会経済的要因 教育水準 言語国内と海外では違いがあると考えられるが これらの要因が AD の発症と病態の進行に直接関与することを明確に示す科学的根拠はない (3) 医療習慣国内と海外で AD の診断及び治療に違いはみられないが リハビリテーションやデイケア デイサービスといった介護環境については 以下に示すように違いがみられる 国内では 2000 年 4 月に介護保険制度が導入され 以来 在宅サービスを中心に介護サービス利用が急拡大した また 2005 年 10 月及び 2006 年 4 月には介護保険制度の一部改正が実施され より制度の充実化が図られた 要支援 要介護認定者数 居宅介護 ( 介護予防 ) サービス年間受給者数 通所介護 ( デイサービス ) 通所リハビリテーション( デイケア ) の年間実受給者数及び地域密着型 ( 介護予防 ) サービスの年間受給者数は年々増加している 52),53),54),55) 一方 海外主要 3 試験が実施された米国では公的介護保険はなく 個人が任意加入する民間の介護保険も保険料が高額であり加入者は多くない 公的な医療保険には 連邦政府が運営する主に高齢者 (65 歳以上 ) 向けの医療保険であるメディケア 州政府が運営する低所得者向けの医療保険であるメディケイドがある メディケイドは長期介護も給付対象としているが 給付を受けるには収入の一定額以上を介護費用に充当しなければならず かつ保有資産の制限も課せられ 経済的な制約が極めて強い このような背景から 米国では介護サービスの普及も国内に比べ進んでおらず リハビリテーションやデイケア デイサービス等の介護サービスを受けている患者は国内に比べて少ないという状況にある 97

98 56),57) (4) 疾病の定義と診断 AD の定義及び診断には DSM-III-R DSM-IV NINCDS-ADRDA 及び ICD-10 の診断基準がよく知られており 国内及び海外で広く使用されている よって 国内及び海外で AD の定義及び診断に違いはみられないと考えられる (5) 治療法 AD 治療薬としては アセチルコリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジル塩酸塩 ガランタミン臭化水素酸塩及びリバスチグミン酒石酸塩の 3 剤 並びに NMDA 受容体チャネル拮抗薬であるメマンチン塩酸塩が世界で広く使用されている 国内及び海外で AD 治療薬として承認されている薬剤の種類及び適応症は以下に示すように相違はあるが AD 治療の基本は薬物療法であることに違いはみられないと考えられる 現在 ドネペジル塩酸塩は米国では軽度から高度の AD を適応として 欧州では軽度及び中等度の AD を適応として承認されており ガランタミン臭化水素酸塩及びリバスチグミン酒石酸塩は 欧米で軽度及び中等度の AD を適応として承認されている メマンチン塩酸塩は [ 項 ] で記したように欧米で中等度から高度の AD を適応として承認されている 一方 本邦では ドネペジル塩酸塩が 1999 年 9 月に軽度及び中等度の AD における認知症症状の進行抑制を適応として承認され 更に 2007 年 8 月には高度 AD の適応が追加承認されたが 現在のところドネペジル塩酸塩以外に AD の適応を有する治療薬はない (6) 医薬品服薬遵守の程度 AD の原因については未だ解明されていないことから 根治的な治療法は確立されていない 現在 欧米をはじめとする諸外国では AD 治療薬として アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及びメマンチン塩酸塩が広く使用されているが いずれも AD の症状の進行を抑制する薬剤であり AD そのものの進行を止めることはできない そのため 服用を中断した場合には AD の症状の進行を抑制することさえも不可能になる 診療現場において 医師は家族に対して 上述の AD の病態や症状 現段階では根治的な治療は確立されていないこと AD の進行に伴い家族のことも認識できないようになり 日常生活すべてにおいて介護が必要となること等を告知する しかしながら 治療薬を服用することにより症状の進行を抑制することが期待できるため 指示どおりに服薬を継続することが重要であることを説明する 軽度のうちは AD 患者自身でも服薬管理は可能であるが AD の症状から 通常は家族や介護者が服薬管理を行う これらのことから 家族や介護者の治療薬の服薬に対する意識は高く 服薬状況は良好な疾患であると考えられる また 国内外で AD の病態 診断及び治療に違いはみられないことから 服薬に対する意識の高さや服薬状況に国内外での違いはみられないと考えら 98

99 れる AD 患者の治療における国内外の医薬品服薬遵守の程度を比較したデータはないことから 臨床試験における服薬率の比較を行なった 国内主要 2 試験では後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) の安全性解析対象例 (315 例 ) における服薬率の平均は プラセボ群 98.5% メマンチン塩酸塩 10 mg/ 日群 97.8% 及びメマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 98.0% であった 国内第 III 相試験 (IE3501) の安全性解析対象例 (432 例 ) における服薬率の平均はプラセボ群 98.5% 及びメマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 98.7% であった 国内主要 2 試験と同様の集計をしている海外の第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の ITT 解析対象例 (315 例 ) における服薬率の平均は プラセボ群 99.6% 及びメマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群 99.4% であった このように 臨床試験における服薬率は国内外で共に高く 違いもみられていない 以上のことから AD 患者の服薬遵守の程度は高いと考えられ 医薬品服薬遵守の程度に国内と海外の差はみられないと考えた (7) 飲酒 食事習慣 喫煙 ストレス 国内と海外では生活習慣による違いがあると考えられるが これらの要因が AD の発症 と病態の進行に直接関与することを明確に示す科学的根拠はない (8) 規制方法 /GCP 国内の臨床試験は ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則 並びに薬事法第 14 条第 3 項 第 80 条の 2 及び平成 9 年 3 月 27 日付厚生省令第 28 号 医薬品の臨床試験の実施の基準 (GCP) に関する省令 に則って実施された 海外の臨床試験は ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則 ICH-GCP 及びそれぞれの国の GCP 基準に則り実施された したがって 科学的及び倫理的側面において 国内と海外で大きな違いはみられない (9) 臨床試験の実施方法 / エンドポイント海外では 米国及び欧州の AD に対する臨床評価方法ガイドラインに従っており 国内ではこれらのガイドラインと海外臨床試験を参考としている したがって 臨床試験の実施方法及びエンドポイントについて 国内及び海外で大きな違いはみられない 以下に 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の臨床試験の実施方法及び評価項目 ( エンドポイント ) について示す 1) 診断基準海外主要 3 試験はいずれも NINCDS-ADRDA 診断基準の probable Alzheimer s Disease と診断された患者を対象とし それらのうちの第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) では 併せて DSM-IV 診断基準の AD と診断されることも条件に加えている これらを参考に 国内主要 2 試験はいずれも NINCDS-ADRDA 診断基準の probable Alzheimer s Disease 99

100 と診断された患者を対象とし 併せて DSM-IV 診断基準の AD と診断されることも条件と した [ 項参照 ] 以上 国内及び海外の臨床試験で診断基準に違いはみられないと考えられる 2) 重症度国内主要 2 試験では 共に MMSE スコアが 5~14 点及び FAST ステージが 6a~7a の AD 患者を対象とした 海外主要 3 試験については 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) では MMSE スコアが 3~14 点及び FAST ステージが 6a 以上の AD 患者を対象とし 第 III 相試験 (MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) では共に MMSE スコアのみを使用して 5 ~14 点の AD 患者を対象とした [ 項参照 ] 以上 国内及び海外の臨床試験で FAST の使用の有無の違いはあるが MMSE スコアの範囲は同様であり 対象としている重症度の範囲に大きな違いはみられないと考えられる 3) 用法 用量用量については 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験で共に 1 日 5 mgから開始し 維持用量 (20 mg/ 日 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) では 10 mg/ 日又は 20 mg/ 日 ) まで 1 週間ごとに 5 mgずつ増量する漸増法を採用した 用法 ( 投与回数 ) については 国内では 1 日 1 回投与としたが 海外では 1 日 2 回投与であった しかし 1 日 1 回投与と 2 回投与とは薬物動態学的にはほとんど相違はないと考えられ 血漿中メマンチン濃度をシミュレーションした結果より 両者の濃度推移はほぼ同様であった [ , 項参照 ] なお 海外における中等度から高度 ADを対象とした 1 回 20 mgの 1 日 1 回投与と 1 回 10 mgの 1 日 2 回投与の 2 群による比較試験では 安全性及び有効性について両群間に差は認められなかったと報告されている 24) また 欧州における承認審査では 1 日 1 回投与と 2 回投与とは薬物動態学的特徴や臨床試験における安全性においてほとんど相違はないとされ 2008 年 5 月に 1 日 1 回投与が承認された 以上 国内及び海外の臨床試験における用法 用量について 用法 ( 投与回数 ) は異なるものの大きな違いはみられないと考えられる 4) 投与期間国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験のうちの 2 つの第 III 相試験 (MEM-MD-02 及び MEM-MD-01) の投与期間は 24 週間であり 海外の第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) のみが 28 週間の投与期間で 他の臨床試験と 4 週間の違いがあった しかし いずれの試験も米国及び欧州のガイドラインを参考に設定されたものである [ 項参照 ] 以上 国内及び海外の臨床試験で投与期間に大きな違いはみられないと考えられる 100

101 5) 評価方法 ( エンドポイント ) 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験では 米国及び欧州の AD に対する臨床評価方法ガイドラインを参考にエンドポイント ( 有効性評価項目 ) を設定した 認知機能評価については いずれの試験も SIB( 国内主要 2 試験は日本語版の SIB-J) を使用した 全般的臨床症状評価については 国内主要 2 試験では CIBIC plus-j 又は Modified CIBIC plus-j を使用し 海外主要 3 試験では CIBIC plus(nyu CIBIC-plus) 又は CIBIC plus(adcs-cgic) を使用した これらは評価方法や下位項目の設定等に違いはみられるものの 全般的臨床症状を評価することに相違はなく また最終的には 大幅な改善 から 大幅な悪化 までの 7 段階で評価することにおいても同様である [ 項参照 ] 以上 国内及び海外の臨床試験の評価方法に違いはみられないと考えられる 以上のことから 医療習慣の項目における特に介護環境について 国内と海外 ( 米国 ) で違いがあると考えられたが その他の項目については国内と海外でほぼ同様であると考えられた したがって AD 治療におけるメマンチン塩酸塩の有効性に対する外因性民族的要因の影響は少ないものと考えられた 薬物動態の比較メマンチン塩酸塩は [ 項 ] の検討結果から内因性民族的要因の影響を受けにくい薬物動態学的薬剤特性を有していることが明らかになった 国内及び海外で実施したAD 患者を対象とした複数の臨床試験の定常状態における血漿中メマンチン濃度を比較したところ [ 図 参照 ] 維持用量が 10 mg/ 日及び 20 mg/ 日いずれの場合も 平均値でみると多くの試験において日本人患者の方が高値を示したものの 血漿中濃度の分布は大きな重なりが認められたことから AD 患者の定常状態における血漿中メマンチン濃度は 日本人と外国人で大きな差はないことが示唆された 以上 日本人と外国人の AD 患者における臨床用量での定常状態の血漿中濃度は 個体間の変動の範囲であることから AD 患者における薬物動態プロファイルは 日本人と外国人で大きな差はないと考えられた [ 項参照 ] 101

102 400 血漿中濃度 (ng/ml) 国内試験 A 国内試験 B 国内試験 C 国内試験 D 海外試験 E 国内試験 A 国内試験 B 国内試験 C 国内試験 D 国内試験 F 海外試験 G 維持用量 :10mg/ 日 維持用量 :20mg/ 日 臨床試験と投与量 ( 維持用量 ) 国内試験 A: 前期第 II 相試験 (IE2901) 国内試験 B: 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) 国内試験 C: 臨床薬理試験 (IE2201) 国内試験 D: 第 III 相試験 (MA3301) 海外試験 E: 第 III 相試験 (MRZ ) 国内試験 F: 第 III 相試験 (IE3501) 海外試験 G : 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) 国内試験 D のみトラフ値を測定各試験における血漿中濃度を箱髭図で表した 箱の長さは第 1 四分位点と第 3 四分位点までの長さ 箱の幅は症例数 箱の中の線は中央値 + は平均値 髭は第 1 四分位点から箱の長さの 1.5 倍までの最小値 第 3 四分位点から箱の長さの 1.5 倍までの最大値を表し そこから更に離れた値をプロットした 図 AD 患者を対象とした試験における定常状態時の血漿中メマンチン濃度の 範囲 [ 資料番号 ] の図 7-1 を引用 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の試験結果の比較 ICH E5 ガイドラインに沿った内因性及び外因性民族的要因の検討から メマンチン塩酸塩は内因性民族的要因の影響を受けにくい薬剤特性を有し 外因性民族的要因については 医療習慣の一部と考えられる介護環境においてのみ国内と海外で違いがみられたことから 外因性民族的要因もメマンチン塩酸塩の有効性に重大な影響を与えることはないと判断した これらのことから 海外臨床試験成績を日本人における有効性及び安全性の評価を支持するデータとして利用することの妥当性について 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の試験結果の類似点と相違点の観点から検討した 検討に際しては 各臨床試験のメマンチン塩酸塩 20 mg/ 日群のみを対象とし メマンチン塩酸塩群と表記した また 有効性評価項目については 国内主要 2 試験で使用した認知機能評価 (SIB-J) 及び海外主要 3 試験で使用した認知機能評価 (SIB) を SIB と統一表記し 後期第 II 相試験 (IE2101 二重盲検期 ) で使用した全般的臨床症状評価 (CIBIC plus-j) 102

103 第 III 相試験 (IE3501) で使用した全般的臨床症状評価 (Modified CIBIC plus-j) 及び海外主要 3 試験で使用した全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus ( NYU CIBIC-plus 及び ADCS-CGIC)) を CIBIC-plus と統一表記した なお 海外の第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) の投与期間は 28 週間であるが 比較検討では他の試験の投与期間に合わせて 24 週間として集計した 被験者背景の比較国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験の被験者背景は ドネペジル塩酸塩前治療及びデイケア デイサービスの利用の有無を除き ほぼ同様であった 海外主要 3 試験のデイケア デイサービスに関しては 調査方法による影響を受けて利用の有無が不明であった被験者がみられたが 前述した公的介護保険制度の違いなどもあり 国内主要 2 試験に比べ利用率は低いものであった [ 資料番号 参照 ] 有効性の比較国内主要 2 試験において 認知機能評価 (SIB) では両試験ともメマンチン塩酸塩の有効性が認められた また スコア変化量の経時的推移をみると 6 ヵ月にわたってメマンチン塩酸塩がプラセボを上回った 一方 全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) では 両試験ともメマンチン塩酸塩のプラセボに対する有意差は認められなかったが 6 ヵ月にわたってメマンチン塩酸塩がプラセボの評価を上回るものであった 海外主要 3 試験においては 認知機能評価 (SIB) では これらのうちの 2 つの第 III 相試験 (MRZ 及び MEM-MD-02) においてメマンチン塩酸塩とプラセボの間に有意差が認められ 国内主要 2 試験の結果に類似する結果が得られた 一方 全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) では 2 つの第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期及び MEM-MD-02) でメマンチン塩酸塩とプラセボの間に有意差が認められ (MRZ 二重盲検期では OC 解析のみ ) 有意差の有無という点において国内主要 2 試験と異なる結果であった 認知機能評価 SIBスコア変化量の平均値の経時的推移国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験のSIBについて 国内及び海外別のSIBスコア変化量の平均値の経時的推移を [ 図 ] に示す メマンチン塩酸塩群及びプラセボ群の推移は国内及び海外で良く類似した結果であった 103

104 スコア変化量 海外 P 群 ( プールしたデータ ) 海外 M 群 ( プールしたデータ ) 国内 P 群 ( プールしたデータ ) 国内 M 群 ( プールしたデータ ) 投与後時間 ( 週 ) LOCF P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 図 国内 海外別の SIB スコア変化量の平均値の経時的推移 ( 平均値 ± 標準 誤差 ) [ 資料番号 ] の図 7-2 を引用 試験ごとの経時的推移及びその他の検討国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の試験ごとの SIB スコア変化量の平均値の経時的推移について検討した結果 メマンチン塩酸塩群とプラセボ群の推移は 各試験で若干の違いが認められるもののおおむね上 ( メマンチン塩酸塩群の推移 ) と下 ( プラセボ群の推移 ) の 2 つに分かれ 国内主要 2 試験の両群の推移は海外主要 3 試験の推移の範囲に包含される形となり 国内及び海外で同様であったことを示すものであると考えられた [ 資料番号 参照 ] 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験について 投与 24 週後のメマンチン塩酸塩のSIBにおける効果の大きさについて試験間の類似性を比較するためにフォレストプロットの手法を用いて検討した いずれの試験においても再現性良くメマンチン塩酸塩群の効果はプラセボ群を上回り 投与 24 週後のSIBにおける効果の大きさは これらの 5 つの国内外の主要な臨床試験で類似していることを示した [ 項参照 ] また 国内及び海外別に投与 24 週後のメマンチン塩酸塩群の効果の大きさを メタアナリシスにより検討した結果 国内でのメマンチン塩酸塩の効果の大きさは海外での効果の大きさと類似した ( 類似していると考えた効果の大きさの倍率 :1/2 倍 ~2 倍 )[ 資料番号 参照 ] 104

105 全般的臨床症状評価 CIBIC-plusの平均値の経時的推移国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験のCIBIC-plusについて 国内及び海外別のCIBIC-plus の平均値の経時的推移を [ 図 ] に示す メマンチン塩酸塩群で国内主要 2 試験の推移が海外主要 3 試験をやや下回っていたが 国内及び海外の経時的推移に大きな相違はない結果であった 全般的変化 海外 P 群 ( プールしたデータ ) 海外 M 群 ( プールしたデータ ) 国内 P 群 ( プールしたデータ ) 国内 M 群 ( プールしたデータ ) 投与後時間 ( 週 ) P: プラセボ M: メマンチン塩酸塩 LOCF 図 国内 海外別の CIBIC-plus の平均値の経時的推移 ( 平均値 ± 標準誤差 ) [ 資料番号 ] の図 7-6 を引用 試験ごとの経時的推移及びその他の検討国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の試験ごとの CIBIC-plus の平均値の経時的推移について検討した結果 メマンチン塩酸塩群とプラセボ群の推移は 各試験で若干の違いが認められるもののおおむね上 ( メマンチン塩酸塩群の推移 ) と下 ( プラセボ群の推移 ) の 2 つに分かれ 試験間で類似する結果であった [ 資料番号 参照 ] 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験について メマンチン塩酸塩の投与 24 週後の CIBIC-plusにおける効果の大きさについてフォレストプロットの手法を用いて検討した いずれの試験においても再現性良くメマンチン塩酸塩群の効果はプラセボ群を上回り 投与 24 週後のCIBIC-plusにおける効果の大きさは これらの 5 つの国内外の主要な臨床試験で類似していることを示した [ 項参照 ] また 国内及び海外別に投与 24 週後のメマンチン塩酸塩群の効果の大きさを メタアナリシスにより検討した結果 国内でのメマンチン塩酸塩の効果の大きさは海外での効果の大きさと類似していた ( 類似している 105

106 と考えた効果の大きさの倍率 :1/2 倍 ~2 倍 )[ 資料番号 参照 ] レスポンダー解析個々の患者における有益性を検討することによりメマンチン塩酸塩の有効性を他の側面から捉えるアプローチであるレスポンダー解析を実施した 解析においては SIB が悪化し かつ CIBIC-plus も悪化 の場合を悪化 SIB が不変以上で かつ CIBIC-plus が不変又は改善 の場合を改善と定義した 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験について検討 ( 投与 24 週後 ) した結果 悪化率及び改善率共に各試験間の違いは小さく いずれの試験においても再現性良くメマンチン塩酸塩群がプラセボ群を 10% 前後上回り 類似する結果であった [ 資料番号 参照 ] その他の有効性評価項目国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験で設定したその他の有効性評価項目 (CIBIC-plusの下位尺度を含む ) のうち 国内主要 2 試験のそれぞれで設定した有効性評価項目について 投与 24 週後のメマンチン塩酸塩の効果の大きさをフォレストプロットの手法で検討した その結果 いずれの試験 いずれの評価項目においても再現性良くメマンチン塩酸塩群の効果の大きさはプラセボ群を上回り 各有効性評価項目における効果の大きさは 5 つの国内外の主要な臨床試験で類似していることを示した [ 項参照 ] また この結果はSIB 及びCIBIC-plusにおける結果と矛盾しないものであった 全般的臨床症状評価の結果に違いがみられた要因に関する検討国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の試験結果について比較検討したところ 認知機能評価 (SIB) については国内外で良く類似した結果であった 一方 全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) に関しては その結果は国内外で大きな相違はないものの メマンチン塩酸塩とプラセボの間の有意差の有無という点において国内外で違いが認められた すなわち 国内主要 2 試験ではメマンチン塩酸塩の有効性が検証されなかったのに対し 海外主要 3 試験のうち 第 III 相試験 (MRZ 二重盲検期 ) ではメマンチン塩酸塩の有効性が示唆され 第 III 相試験 (MEM-MD-02) ではメマンチン塩酸塩の有効性が検証された また 国内主要 2 試験及び海外主要 3 試験のCIBIC-plusの平均値の推移による検討で 国内主要 2 試験ではメマンチン塩酸塩群の推移が海外主要 3 試験よりもやや下回っており メマンチン塩酸塩群とプラセボ群との差がやや狭まる傾向が認められた 更に この国内主要 2 試験で認められた結果に対し影響を及ぼした要因の検討により 介護者の種別及びデイケア デイサービスの利用の有無がCIBIC-plusの評価に影響を与える要因と考えられた [ ~ 項参照 ] そこで この要因について海外主要 3 試験との違いを検討した 106

107 介護者の種別については プラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差が認められる又はメマンチン塩酸塩群がプラセボ群を上回る種別とそうでない種別が混在するという状況は国内も海外も同様であったことから 国内と海外のCIBIC-plusの結果の違いにおいて 介護者の種別が主たる要因であるとは考えにくかった [ 項参照 ] デイケア デイサービスの利用の有無について 国内においてはデイケア デイサービスを利用している割合 ( 利用率 ) が高く CIBIC-plusの評価に影響を及ぼした主たる要因と考えられた 特にデイケア デイサービスの利用回数 ( 回数 / 週 ) が多い場合にCIBIC-plus の評価が影響を受けていた 一方 海外ではデイケア デイサービスの利用率は低く CIBIC-plusの評価に及ぼす影響は少ないものと考えられた [ ~ 項参照 ] これらのことから デイケア デイサービスの利用の有無が 国内と海外との CIBIC-plusの結果の違いにおける主たる要因であると考えられた また 国内主要 2 試験におけるデイケア デイサービスの利用のない層ではプラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差が認められており この層と海外主要 3 試験全体のCIBIC-plusの平均値の経時的推移を比較したところ 国内主要 2 試験全体でみられたメマンチン塩酸塩群とプラセボ群との差がやや狭まる傾向はみられなかった 以上から 国内主要 2 試験における CIBIC-plus の評価に影響を及ぼした主たる要因はデイケア デイサービスの利用の有無であり 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験との試験結果の違いは デイケア デイサービスの利用状況 すなわち国内外の介護環境の違いによるものと考えられた [ 資料番号 参照 ] 安全性の比較国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の安全性の結果は同様で特記すべき差はなく また国内において特異的なリスクも認められていない [ 資料番号 参照 ] 海外臨床試験成績を利用することの妥当性の結論海外臨床試験成績を日本人における有効性及び安全性の評価を支持するデータとして利用することの妥当性について ICH E5 ガイドラインの補遺 A 及び D に従って 内因性民族的要因及び外因性民族的要因の影響を受けやすいか否かを指標に検討した また メマンチン塩酸塩の薬物動態 国内主要 2 試験と海外主要 3 試験の試験結果及び安全性についても検討し 以下のように考察した - メマンチン塩酸塩は 内因性民族的要因を受けにくい薬剤特性を有している また外因性民族的要因の影響も少ないものと考えられたが 公的介護保険制度の有無の違いから 国内外で医療習慣の一部と考えられる介護環境 ( デイケア デイサービスの利用状況等 ) に違いがみられた - 認知機能評価 (SIB) におけるメマンチン塩酸塩の有効性は国内外で同様で 民族的要因の影響を受けにくい すなわち AD 患者の中核症状 ( 認知機能障害 ) に対する有効性は国内外で同様である 107

108 - 全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) においては 国内外で介護環境 ( デイケア デイサービスの利用 ) に違いがあることの影響を受け 国内外で結果に違いがみられた 国内ではデイケア デイサービスの利用率が高く デイケア デイサービスの利用がある場合 国内主要 2 試験でその影響が認められた - 国内主要 2 試験において デイケア デイサービスの利用がない場合には 共にプラセボ群とメマンチン塩酸塩群の間に有意差が認められており このときの CIBIC-plus の経時的推移をデイケア デイサービスの利用率の低い介護環境である海外主要 3 試験全体の CIBIC-plus の経時的推移と比較したところ 国内主要 2 試験全体でみられたメマンチン塩酸塩群とプラセボ群との差がやや狭まる傾向はみられなかった - デイケア デイサービスを利用している場合 CIBIC-plus の評価者は 実際にみられている臨床症状の変化を十分に捉えることができないと考えられた 国内ではデイケア デイサービスの利用率が高く その結果として CIBIC-plus の評価では有意な差を検出することができなかった この要因は CIBIC-plus の評価に影響を及ぼしたものであり メマンチン塩酸塩の有効性に影響を及ぼした要因ではない - AD 患者における薬物動態プロファイルは 日本人と外国人で大きな差はないと考えられる - 安全性プロファイルの面では国内外で同様の結果であり 日本人集団において 特異的なリスクは認められない メマンチン塩酸塩は内因性民族的要因を受けにくい薬剤特性を有している また外因性民族的要因の影響も少ないものと考えられた しかし 公的介護保険制度の有無の違いから 国内外で医療習慣の一部と考えられる介護環境に違いがみられ この違いが国内の全般的臨床症状評価 (CIBIC-plus) の評価に影響を及ぼしたと考えられたが その影響は CIBIC-plus の評価に対してであり 日本人 AD 患者に対するメマンチン塩酸塩の有効性に影響したものではないと判断した また AD 患者における薬物動態プロファイルは日本人と外国人で大きな差はないと考えられ 安全性プロファイルは国内外で同様の結果であった 以上のことから 海外臨床試験成績を日本人における有効性及び安全性の評価を支持するデータとして利用することは妥当であると結論した 推奨用法 用量に関する臨床情報の解析 用法 用量 ( 案 ) 通常 成人にはメマンチン塩酸塩として 1 日 1 回 5 mg から開始し 1 週間に 5 mg ずつ増量し 維持量として 1 日 1 回 20 mg を経口投与する 108

109 週間以内に維持用量 (20~ 30