Ｃ型肝炎と言われたらーその対応と対策ー

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やすもりひでやま
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1 肝臓教室最終章の C 型慢性肝炎治療川口メディカルクリニック院長川口光彦

2 総論

3 沈黙の臓器肝臓の構造肝静脈下大静脈横隔膜人体最大の赤褐色調の臓器重量 1200~1600g( 成人男性 ) ( 体重の約 2%) 右葉と左葉に分かれている肝臓固有肝動脈から酸素に富んだ肝臓はどこに左葉動脈血が入る右葉門脈から消化管で吸収された胆嚢管総肝管栄養分たっぷりの血液が入るあるの肝鎌状間膜? 肝静脈は下大静脈に注ぎ総胆管固有肝動脈胆嚢心臓へと血液が送られる門脈肝臓を流れる血流量は毎分 1.5L 十二指腸膵体膵尾十二指腸乳頭膵頭膵管膵臓肝臓は十分な予備能力を有している為少しぐらい働きが衰えても自覚症状が出にくい新版肝臓病中嶋俊彰主婦の友社

4 肝臓の構造と働き肝臓肝細胞もうさいたんかん毛細胆管肝細胞たんじゅう胆汁胆のう肝臓の働き胆管血管 ( 門脈 ) 代謝食べ物から取った栄養素をからだで使える形につくり変えたり貯蔵供給したりする解毒生体にとって有害な物質を分解して無毒化する身体のごみ処理場血管胆管細胞胆汁 ( 胆汁酸 ) の生成コレステロールから胆汁の主成分である胆汁酸を生成し胆汁を生成する胆汁は腸内に流れ出て胆汁酸は脂肪の消化吸収を助けるビリルビンの代謝排泄古くなった赤血球から生成されるビリルビンを胆汁に排泄する

5 肝臓病の自覚症状と他覚所見自覚症状一般的に全身倦怠感食欲低下時に黄疸など急性肝炎の初期には 38 前後の発熱 (A,E 型肝炎顕著 ) 慢性肝炎患者の多くは自覚症状がない他覚所見アルコール性肝障害 : 肝臓の腫大慢性肝障害 : 肝臓の線維化手掌紅斑クモ状血管腫酒さ ( 鼻の先が赤くなる ) 等肝臓病最新の診断と治療岡上武 p10 銀海舎手掌紅斑クモ状血管腫

6 肝機能検査 ( 血液検査 ) について

7 肝機能検査肝細胞破壊の指標肝細胞の中に含まれる酵素 : 血清トランスアミナーゼ肝機能検査臓器分布正常値 ( 成人 ) ALT ( 慣用名 GPT) ALT は肝細胞に多く存在 5~45IU/L AST ( 慣用名 GOT) AST は肝細胞もしくは心臓などの臓器に多く存在 10~40IU/L 参考正常人 :AST(GOT)/ALT(GPT) 比は 1.0~2.0 程度異常値のでるメカニズム第 4 版 p267~ 医学書院肝胆チェック (UR-042)

8 肝臓診療で大きく変わったところ ALT( 肝機能トランス ) の真の正常値 (30IU/ml 以下 ) が唱えられた ALT 値が基準値範囲内であっても血小板の低下が見られ肝硬変に移行していく症例が見られた肝生検の結果で ALT が基準値範囲内であるにもかかわらずグリソン鞘付近にリンパ球の浸潤が高頻度で見られた経験あり

9 γ -GTP 正常時異常時血管 γ -GTP 酒肝細胞胆管細胞アルコールなど γ -GTP は肝臓や腎臓で生成される酵素肝臓では通常肝細胞や胆管細胞などに存在し胆汁中にも存在するたんぱく質の分解やアルコール薬を解毒する働きをするなおアルコールを摂取したときには血液中に γ -GTP が出ることがあるアルコールを飲みすぎたり薬などが持つ毒素により肝細胞が破壊されると γ -GTP が血液中に漏れ出すため数値が上がる胆汁うっ滞が生じると肝臓内の胆管細胞の破壊や胆汁の詰まりが生じるため細胞内胆汁中に存在する γ -GTP が血液中に漏れ出し数値が上がる

10 γ -GTP 基準値 <60 IU 胆嚢 Varter 乳頭十二指腸 γ GTP と ALT が異常を示す疾患脂肪肝ウイルス性肝炎アルコール性肝炎自己免疫性肝炎薬剤性肝障害原発性胆汁性肝硬変胆道膵十二指腸肝臓の悪性腫瘍 MRI 検査をします胆管の結石

11 ALP( アルカリフォスファターゼ ) 正常時血管 ALP 異常時 ALP 分解するのだ! リン酸肝細胞胆管細胞 ALP は肝臓をはじめ心臓腎臓などの体内の様々な細胞で生成される酵素肝臓では通常毛細胆管に多く存在し胆汁中にも存在乳製品レバーなどに多く含まれる物質 ( リン酸化合物 ) を分解する働きをする肝障害により胆汁うっ滞が生じると胆汁中に存在する ALP が血液中に漏れ出し数値が上がる ALP は骨でも生成されているため成長期の子どもや骨の病気などでも数値が上がる血液型 (B,O 型 ) でも上昇する

12 肝臓の進行度簡易診断

13 Q: 日常生活はどのようにしたらよいのですか? ALT の値で生活度を決める ALT 値 (IU/ml) ~ ~ ~ 生活度通常の生活で良いが無理をしないようにする食後 30 分の安静 ( 臥位座位でもよい ) が必要超過勤務はできるだけ避けるできれば職は休務として自宅にて安静加療にする入院と同じような安静とする黄疸が出現し増悪するようならば入院加療が必要

14 腫瘍マーカーについて

15 AFP ( アルファフェトプロテイン ) AFP レクチン分画 (L3 分画 ) PIVKAⅡ( ピブカツー )

16 画像検査について腹部エコー CT MRI 検査の目的 : 肝臓がんの早期発見

17 C 型肝炎の自然経過 : 肝硬変は肝の老化現象正常肝急性肝炎慢性肝炎肝硬変発症自然治癒 2 4 割 IFN 治療 4 5 割治癒対症療法合併症癌になりにくい歳 60 歳発癌年齢 ( 平均 ) 63 歳 67 歳合併症 : 肝癌食道静脈瘤糖尿病浮腫腹水肝性脳症

18 HCC 腹部エコー

19 MRI T1 30s 3min CTAP

20 造影エコー

21 C 型肝炎

22 C 型肝炎治療の歴史 1988 年 (S63):HCV の遺伝子発見 1992 年 (H4)IFN 治療開始 (2%) 2001 年 :IFN+ リバビリン併用療法開始 (30~40%) 2003 年 :PEGIFN+ リバビリン併用療法 48 週 ~72 週 (40~50%) IFN 治療にいろいろな工夫 : 血液透析の併用など次世代の DAA 登場 C 型肝炎の撲滅第 4 コーナー 2011 年に 3 剤併用療法導入 PEGIFN+ リバビリン + テラプレビール 2013 年に第二世代の 3 剤併用療法導入 PEGIFN+ リバビリン + シメプレビル SVR:80~90%

23 Q: C 型肝炎の治療効果予測は?

24 無効例の関連因子ウイルス側 Core アミノ酸 ISDR 宿主 ( ヒト ) 側 IL28B

25 ウイルス側 Core アミノ酸 ISDR 宿主 ( ヒト ) 側 IL28B 結語ウイルス側宿主側のいずれも治療効果が見込めない群はテラプレビルを併用してもウイルスを駆除できる率が低いただし反対に予測因子が良い場合は IFN 治療の検討の余地あり

27 DAA による抗ウイルス療法開発の流れ第 1 世代 IFN 併用第 2 世代 IFN 併用第 1 世代 IFN-free 第 2 世代 IFN-free DAA+PEG/RBV DAA+PEG/RBV 2DAAs±RBV 2-3DAAs 治療対象 genotype 1 genotype 1 genotype 1 all genotypes 奏功率 70% 90% 80% (1a<1b) >95% 副作用皮疹腎不全貧血 etc 高ヒリルヒン血症 etc 肝障害消化器症状高ヒリルヒン血症 etc 重篤なものなし用法 1 日 3 回 1 日 1~2 回 1 日 2 回 1 日 1 回治療期間 24 週 24 週 24~28 週 8~12 週耐性変異高高高低レジメン Teraprevir +PEG+RBV Simeprevir +PEG+RBV Daclatasvir +Asunaprevir ABT450/r +ABT267+RBV Faldaprevir +Deleobuvir+RBV Sofosbuvir +Ledipasvir Sovaprevir +ACH3102 Japan Medicine No.048

28 これからの治療法選択 IFN の効きやすさ IL28B 遺伝子 ( 参考 ) 前治療で PR か NR 効きやすい前治療 PR 効きにくい前治療 NR 薬剤耐性変異 NS3 NS5A ありなしありなしシメプレビル併用療法 (NS3) SVR90% SVR90% SVR~50% SVR~50% DAA2 剤 (NS3+NS5A) SVR50% 多剤耐性 SVR85% 3 剤できない人 SVR~50% 多剤耐性 SVR85% 将来の DAA 治療 (NS5A+NS5B) PR: 再燃例あるいは治療中 2Log 以上ウイルスが低下した症例 NR: 前治療でウイルスが低下しなかった症例 SVR~100% Japan Medicine No.048 を改変

29 Q: IFN 治療以外に肝臓の治療はどんなものがあるのでしょうか?

30 C 型慢性肝炎から肝癌への進展 ALT を低値に維持することにより肝発癌の抑制が可能 P<0.001 発癌率 81.8 % 29.3 % 高 ALT 持続群低 ALT 持続群 (33 例 :8.7 年間 ) (41 例 :9.4 年間 ) C 型肝炎由来肝硬変の肝発癌率は ALT 低値持続例 ( 平均 80 単位未満 / 年 ) で有意に低率 ( 両群ウイルス量には差無し ) Tarao K.et al:cancer 94, , 2002 MINES:048976

31 C 型慢性肝炎に対する SNMC の長期投与効果 (%) 肝庇護療法 (SNMC) で AST ALT を低く保つことで肝癌の発症率は抑制 -SNMC 投与の有無別にみた肝癌発生率 - 2SNMC 非投与群 (n=109) 1SNMC 投与群 (n=84) P= 発生率 1 ( 年 ) Arase Y. et al : Cancer 79(8), , 1997

32 対症療法チャートウルソ 600mg/ 日ウルソ +SNMC 40ml~60ml 週 3 回ウルソ +SNMC60~100ml 週 3~4 回ウルソ +SNMC+ ビタミン療法 + 鉄制限食 + プラセンタ療法 +BDD(Biphenyl Dimethyl dicarboxylate : 聯本双脂滴丸 )+ 瀉血その他 :SNMC 代替療法 :PEGIFN Clasical-IFN 少量長期

33 肝庇護療法肝機能を改善して肝炎の悪化を防ぐグリチルリチン配合剤強力ネオミノファーゲンシーグリチロン配合錠肝臓の細胞膜を強くすることによって肝細胞の破壊を防ぐ働きがあります低カリウム血症倦怠感手足に力が入らない尿量が多いむくみ血圧の上昇タチオン注射用 ( グルタチオン ) 抗酸化作用により肝細胞の障害を防ぐこやま薬局黒紙崇彰先生から借用

34 肝庇護療法肝機能を改善して肝炎の悪化を防ぐウルソデオキシコール酸ウルソ錠ウルソデオキシコール酸錠胆汁の分泌促進して胆汁のうっ滞を改善肝細胞に強い障害性の胆汁酸と入れ替わる体内の炎症性物質の産生を抑制下痢ウルソデオキシコール酸が腸の中で水を引きつけることで便が緩くなるこやま薬局黒紙崇彰先生から借用

35 対症療法チャートウルソ 600mg/ 日ウルソ +SNMC 40ml~60ml 週 3 回ウルソ +SNMC60~100ml 週 3~4 回ウルソ +SNMC+ ビタミン療法 + 鉄制限食 + プラセンタ療法 +BDD(Biphenyl Dimethyl dicarboxylate : 聯本双脂滴丸 )+ 瀉血その他 :SNMC 代替療法 :PEGIFN Clasical-IFN 少量長期

36 細胞増殖因子サイトカイン含有量定量試験検体名 : LAENNEC: ヒトプラセンタ抽出物 (LOT. 29, 31,33,KD-60316) 1: 再現性に欠けるため各定量値は当該 3LOT の平均値定量項目定量値定量項目定量値 1.HGF 0.13ng/mL 13.IL-1β 6.8pg/mL 2. アディポネクチン pg/ml 14.IL pg/ml 3.EGF 2.6pg/mL 15.IL-3 18pg/mL 4.FGF-Basic 4.3pg/mL 16.IL-4 0.8pg/mL 5.G-CSF 6.6pg/mL 17.IL-5 3.6pg/mL 6.M-CSF 87pg/mL 18.IL-6 N.S. 7.IGF-1 (SomatomedinC) 4.1ng/mL 19.IL-8 8.8pg/mL 8.TGF-β ng/mL 20.IL pg/mL 9.PDGF-BB 13.5pg/mL 21.IL pg/mL 10.VEGF 28pg/mL 22.IFN-γ 0.01IU/mL 11.TNF-α N.S. 23.Leptin 1.2ng/mL 12.IL-1α 7.3pg/mL 24.DHEA (DHEA-S) 日本生物製剤じから提供 ELISA 法で測定 20ng/mL 以下

37 AST ALT 値の推移 (N=134) IU/ml 実測値 P<0.06 P< M 1M 2M 4M 6M 8M 12M 15M GOT(AST) GPT(ALT) 0M 1M 2M 4M 6M 8M 12M 15M GOT(AST) GPT(ALT) 変化率 % 0M 1M 2M 4M 6M 8M 12M 15M GOT(AST) GPT(ALT) 0M 1M 2M 4M 6M 8M 12M 15M GOT(AST) 0-8% -5% -15% -8% -14% -12% -14% GPT(ALT) 0-15% -12% -21% -24% -20% -21% -28%

38 対症療法チャートウルソ 600mg/ 日ウルソ +SNMC 40ml~60ml 週 3 回ウルソ +SNMC60~100ml 週 3~4 回ウルソ +SNMC+ ビタミン療法 + 鉄制限食 + プラセンタ療法 +BDD(Biphenyl Dimethyl dicarboxylate : 聯本双脂滴丸 )+ 瀉血その他 :SNMC 代替療法 :PEGIFN Clasical-IFN 少量長期

39 この薬剤の内服に関しては医師とよく相談してください!

41 対症療法チャートウルソ 600mg/ 日ウルソ +SNMC 40ml~60ml 週 3 回ウルソ +SNMC60~100ml 週 3~4 回ウルソ +SNMC+ ビタミン療法 + 鉄制限食 + プラセンタ療法 +BDD(Biphenyl Dimethyl dicarboxylate : 聯本双脂滴丸 )+ 瀉血その他 :SNMC 代替療法 :PEGIFN Clasical-IFN 少量長期

42 瀉血 ( しゃけつ ) 療法市立奈良病院消化器科角田圭雄先生の HP から引用

43 市立奈良病院消化器科角田圭雄先生の HP から引用

44 Q: 食事はどのようにしたらよいですか? 肝炎肝硬変の初期脂肪肝にならないようにする : 太らない鉄制限 : 肝臓の炎症を抑えるため進行した肝硬変塩分制限蛋白は摂取するべきであるが美食は無理?: アンモニアが上昇しやすい線維の多く含んだ食材を選び便秘にならないようにする

45 対症療法チャートウルソ 600mg/ 日ウルソ +SNMC 40ml~60ml 週 3 回ウルソ +SNMC60~100ml 週 3~4 回ウルソ +SNMC+ ビタミン療法 + 鉄制限食 + プラセンタ療法 +BDD(Biphenyl Dimethyl dicarboxylate : 聯本双脂滴丸 )+ 瀉血その他 :SNMC 代替療法 :PEGIFN Clasical-IFN 少量長期

46 140 IFN 少量長期 :58 歳男性ウルソ投与ラエンネック +SNMC 投与フエロン 600 万単位 + レヘトールスミフェロン DS HCVRNA 7.1 HCVRNA HCVRNA 7.1 HCVRNA HCVRNA 6.7 H19 年 H20 年 H21 年 H22 年 H23 年 AST ALT

47 Q: お酒はどうしたらよいでしょうか?

48 肝臓がアルコールを分解する時同時に中性脂肪を合成する働きも活発になる 1 禁酒, 節酒 2 栄養素のバランスのとれた食生活を心がける

49 川口メディカルクリニックのホームページ URL: http// ご静聴ありがとうございました

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BA_kanen_QA_zenpan_kani_univers.indd その他 B 型肝炎 15% C 型肝炎 68% 41 706 168 66 19 12 肝にはのか脂肪肝のでる () というもりまのくい肝の肝細胞のなかに脂肪のくがこなにたまっいま類洞正常な肝臓腸管からの栄養や不要物が流れていく肝細胞正常な肝臓脂肪肝の始まり類洞腸管からの栄養や不要物が流れていく類洞過剰な脂質糖質の流入肝細胞肝細胞のなかに中性脂肪がたまり始める

Ｃ型肝炎と言われたら ーその対応と対策ー

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