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1 2013 年 12 月 6 日 ( 金 ), 国府台 平成 25 年度肝炎 免疫研究センター肝炎情報センター主催看護師向け研修会 C 型肝炎の治療 : 最新情報 埼玉医科大学消化器内科 肝臓内科 持田智 C 型肝炎ウイルス (HCV) と肝癌 C 型肝炎の抗ウイルス療法 : 歴史的変遷第一世代 DAAによる3 剤併用療法 : 総括と残された問題第二世代 DDAによる治療の幕開けと新薬開発の状況

2 213,109 肝疾患 慢性閉塞性肺疾患腎不全不慮の事故 老衰 死因順位 ( 平成 23 年 ) 総死亡者数 :1,253,463 その他 1.3% 自殺 肝 肺 腸 その他 9.9% 胃 20.3% 男 9.9% 悪性新生物 28.5% その他 子宮 15.5% 肝 女 腸 肺 胃乳房 心疾患 144,076 脳血管疾患 肺炎

3 HCV 持続感染後の肝線維化進展 F4 肝発癌 F3 アルコール 男 女 F2 肥満 糖尿病 脂肪肝 F1 鉄の過剰摂取 F 歳

4 71 歳, 男 - 15 年前に健診で ALT(GPT) 高値, HCV 陽性を指摘されるも放置 - 上腹部痛が出現して受診 AFP 315,080 ng/ml PIVKA-II 9,000 mau/ml 肝細胞癌 門脈内腫瘍塞栓 血小板 20.5 万 /mm 3 アルブミン 4.1 g/dl ビリルビン 0.5 mg/dl PT 83 % AST 75 IU/L ALT 45 IU/L

5 C 型慢性肝疾患の治療 第 1 目標 ウイルス排除 第 2 目標 無症候性キャリア化 第 3 目標 肝炎活動性の低下 HCV-RNA 陰性 ALT 正常 ALT 正常 HCV-RNA 陽性 ALT 低下 インターフェロン リバビリンプロテアーゼ阻害薬 肝庇護療法

6 2013 年 12 月 6 日 ( 金 ), 国府台 平成 25 年度肝炎 免疫研究センター肝炎情報センター主催看護師向け研修会 C 型肝炎の治療 : 最新情報 埼玉医科大学消化器内科 肝臓内科 持田智 C 型肝炎ウイルス (HCV) と肝癌 C 型肝炎の抗ウイルス療法 : 歴史的変遷第一世代 DAAによる3 剤併用療法 : 総括と残された問題第二世代 DDAによる治療の幕開けと新薬開発の状況

7 C 型慢性肝疾患に IFN 治療の変遷 1992 年 慢性肝炎に対するIFN-a, bの保険認可 ( 活動性, 6ヶ月間 ) 1997 年 非活動性症例への適応拡大 2000 年 再投与の保険認可 ( 再燃例のみ )

8 C 型慢性肝炎に対する IFN 治療の効果 標準的な6ヶ月の単独療法でウイルス排除 (SVR) が得られる率 HCV serotype 1 型 2 型 以上 5 Log IU/mL 難治例 5% 30% 40-50% 未満 40~60% 50~70% 60~80% HCV-RNA 量 1b 2b 2a HCV genotype

9 C 型慢性肝疾患に IFN 治療の変遷 リバビリン併用ペグIFN-a2b 療法の適応拡大 (2 型, 高ウイルス量, 24 週間 ) 1992 年 慢性肝炎に対するIFN-a, bの保険認可 ( 活動性, 6ヶ月間 ) 1997 年 非活動性症例への適応拡大 2000 年 再投与の保険認可 ( 再燃例のみ ) 2001 年 コンセンサスIFNの保険認可 リバビリン併用 IFN-a2b 療法の保険認可 ( 高ウイルス量, 24 週間 ) 2002 年 投与期間の撤廃 ( 長期投与の認可 ) 2003 年 ペグIFN-a2aの保険認可 2004 年 リバビリン併用ペグIFN-a2b 療法の保険認可 (1 型, 高ウイルス量, 48 週間 ) 2005 年 IFN-a の在宅自己注射の保険認可

10 100 (%) Genotype 1b, 高ウイルス量 ( 難治性 ) 症例における SVR 率 全国成績 50 50% 14% 16% 20% 5% 0 IFN-a 単独 IFN-acon 単独 Peg-IFN 単独 IFN-a2b リハ ヒ リン Peg-IFN リハ ヒ リン 24 週間 24 週間 48 週間 24 週間 48 週間 1992~2000 年 2001~2003 年 2004 年以降

11 C 型慢性肝疾患に IFN 治療の変遷 リバビリン併用ペグIFN-a2b 療法の適応拡大 (2 型, 高ウイルス量, 24 週間 ) 1992 年 慢性肝炎に対するIFN-a, bの保険認可 ( 活動性, 6ヶ月間 ) 1997 年 非活動性症例への適応拡大 2000 年 再投与の保険認可 ( 再燃例のみ ) 2001 年 コンセンサスIFNの保険認可 リバビリン併用 IFN-a2b 療法の保険認可 ( 高ウイルス量, 24 週間 ) 2002 年 投与期間の撤廃 ( 長期投与の認可 ) 2003 年 ペグIFN-a2aの保険認可 2004 年 リバビリン併用ペグIFN-a2b 療法の保険認可 (1 型, 高ウイルス量, 48 週間 ) 2005 年 IFN-a の在宅自己注射の保険認可 2006 年 IFN-b の肝硬変への適応拡大 2007 年 リバビリン併用ペグIFN-a2a 療法の保険認可 (1 型, 高ウイルス量, 48 週間 ) 2009 年 リバビリン併用療法の延長投与 (1 型,LVR 例, 72 週間 )

12 100 (%) 50 Genotype 1b, 高ウイルス量 ( 難治性 ) 症例におけるSVR 率全国成績 60~70% 50% 14% 16% 20% 5% 0 IFN-a 単独 IFN-acon 単独 Peg-IFN 単独 IFN-a2b リハ ヒ リン Peg-IFN リハ ヒ リン Peg-IFN リハ ヒ リン 24 週間 24 週間 48 週間 24 週間 48 週間 72 週間 1992~2000 年 2001~2003 年 2004~2008 年 2009 年以降

13 C 型慢性肝炎に対する IFN 治療 HCV serotype 1 型 2 型 以上 5 Log IU/mL Peg-IFN リハ ヒ リン併用 (48-72 週 ) Peg-IFN リハ ヒ リン併用 (24 週 ) 未満 IFN, Peg-IFN 単独療法 HCV-RNA 量 1b 2b 2a HCV genotype

14 リバビリン併用ペグインターフェロン治療の効果を規定する要因 ウイルス側 Genotype Serum HCV-RNA levels ISDR Core 70 and 91 mutations 宿主側 Age & Sex IL28B gene SNPs 薬物投与量 Ribavirin & Peg-IFN ITPA gene SNPs

15 C 型慢性肝疾患に IFN 治療の変遷 リバビリン併用ペグIFN-a2b 療法の適応拡大 (2 型, 高ウイルス量, 24 週間 ) 1992 年 慢性肝炎に対するIFN-a, bの保険認可 ( 活動性, 6ヶ月間 ) 1997 年 非活動性症例への適応拡大 2000 年 再投与の保険認可 ( 再燃例のみ ) 2001 年 コンセンサスIFNの保険認可 リバビリン併用 IFN-a2b 療法の保険認可 ( 高ウイルス量, 24 週間 ) 2002 年 投与期間の撤廃 ( 長期投与の認可 ) 2003 年 ペグIFN-a2aの保険認可 2004 年 リバビリン併用ペグIFN-a2b 療法の保険認可 (1 型, 高ウイルス量, 48 週間 ) 2005 年 IFN-a の在宅自己注射の保険認可 2006 年 IFN-b の肝硬変への適応拡大 2007 年 リバビリン併用ペグIFN-a2a 療法の保険認可 (1 型, 高ウイルス量, 48 週間 ) 2009 年 リバビリン併用療法の延長投与 (1 型,LVR 例, 72 週間 ) 2011 年リバビリン併用ペグ IFN-a2a 療法の肝硬変への適応拡大 テラプレビル併用療法の保険認可 (1 型, 高ウイルス量,, 24 週間 )

16 翻訳を改善する DAA:Direct-Acting Antiviral Agents

17 2013 年 12 月 6 日 ( 金 ), 国府台 平成 25 年度肝炎 免疫研究センター肝炎情報センター主催看護師向け研修会 C 型肝炎の治療 : 最新情報 埼玉医科大学消化器内科 肝臓内科 持田智 C 型肝炎ウイルス (HCV) と肝癌 C 型肝炎の抗ウイルス療法 : 歴史的変遷第一世代 DAAによる3 剤併用療法 : 総括と残された問題第二世代 DDAによる治療の幕開けと新薬開発の状況

18 C 型慢性肝炎に対するテラプレビルの有用性 - 日本における治験 - 対象 : Genotype 1b, 高ウイルス量例 (n=330) 方法 : 未治療例 (n=199):2 群の無作為比較試験再燃例 (n=109), 無効例 (n=32):1 群での検討 A (n=63) 未治療例 B (n=126) 再燃例 C (n=109) 無効例 D (n=32) 週 リバビリン mg Peg-IFN-a2b 1.5 mg/kg テラプレビルリバビリン Peg-IFN-a2b テラプレビルリバビリン Peg-IFN-a2b テラプレビルリバビリン Peg-IFN-a2b 750 mg, 8 時間毎 49% 73% 88% 34% SVR 率

19 平成 24 年の C 型慢性肝炎に対する初回治療のガイドライン - 厚生労働省研究班 - HCV-RNA 量 1b 型 HCV Genotype 2a,2b 型 以上 5 Log IU/mL 未満 Peg-IFN-a2b(24 週 ) リバビリン (24 週 ) + テラプレビル (12 週 ) IFN(24 週 ) Peg-IFN-a2a(24-48 週 ) Peg-IFN-a2b or IFN-b + リバビリン (24 週 ) IFN(8-24 週 ) Peg-IFN-a2a(24-48 週 ) Genotype 1b 型, 高ウイルス量では IL28B SNPs, コア 70 と 91 の変異,ISDR を参考にして治療の適応を決定する 年齢, 性別,Hb 値を考慮して,Telaprevir を含む 3 剤併用療法が困難な場合は IFN と Ribavirin の併用療法を考慮する 鬱合併例, 高齢者では IFN-b と Ribavirin の併用療法を選択することが望ましい

20 埼玉肝臓病研究会 - テラプレビル, リバビリン, Peg-IFN-a2b 併用療法 週 テラプレビル 750 mg 2 or 3 回 リバビリン 600~1,000 mg Peg-IFN-a2b 1.5mg/Kg IL28B SNPs G IL28B SNPs Major IL28B SNPs Minor R RVR cevr A Adherence Adherence 80% (Peg-IFN and リバビリン ) Adherence<80% (Peg-IFN or リバビリン ) AG &RGT RVR non RVR & cevr pevr & LVR

21 2013 年 1 月 31 日までに導入した 251 例 短期中止 5 例 (2.0%) RVR 197 例 (78.5%) non RVR & cevr 49 例 (19.5%) IL28B SNPs Major 148 例 Minor 49 例 Major 22 例 Minor 27 例 AE 中止 41 例 80% 以上 25 例 80% 未満 19 例 不明 % % 7 18 延長投与 56 例 % SVR 率 77.8% 無効 5 例 (2.0%) Breakthrough 12 例 (4.8%) 再再燃燃 28 例 (11.2%) SVR SVR 186 例 (74.1%) 治療中 12 例 (4.8%)

22 100 (%) 50 Genotype 1b, 高ウイルス量 ( 難治性 ) 症例におけるSVR 率 80% 全国成績 60~70% 50% 14% 16% 20% 0 5% IFN-a 単独 24 週 IFN-acon 単独 24 週 Peg-IFN 単独 48 週 IFN-a2b リハ ヒ リン 24 週 Peg-IFN リハ ヒ リン 48 週 1992~2000 年 2001~2003 年 2004~2008 年 Peg-IFN リハ ヒ リン 72 週 2009~2011 年 Peg-IFN リハ ヒ リンテラフ レヒ ル 24~48 週 2012 年以降

23 3 剤併用療法における副作用 治験 (267 例 ) テラプレビル完遂 186 例 (69.7%) テパプレビル中止 81 例 (30.3%) 貧血 皮膚症状 吐き気 高尿酸血症 腎障害 感染症 眼底病変 テラプレビル開始量 (mg/ 日 ) 2,250 未満 979 (27.6%) 2,250 2,574 (72.4%) 中間集計 (3,553 例 ) 副作用なし重篤な副作用 136 例 (3.8%) 1,243 例 (35.0%) 重篤でない副作用 2,175 例 (61.2%) テラプレビル開始量 (mg/ 日 ) 2,250 未満 3,769 (58.9%) 2,250 2,628 (41.1%) 2012 年 5 月 9 日以降 (6,388 例 ) 重篤な副作用副作用なし 1,239 例 (19.4%) 2,771 例 (43.4%) 重篤でない副作用 2,377 例 (37.2%)

24 2013 年 12 月 6 日 ( 金 ), 国府台 平成 25 年度肝炎 免疫研究センター肝炎情報センター主催看護師向け研修会 C 型肝炎の治療 : 最新情報 埼玉医科大学消化器内科 肝臓内科 持田智 C 型肝炎ウイルス (HCV) と肝癌 C 型肝炎の抗ウイルス療法 : 歴史的変遷第一世代 DAAによる3 剤併用療法 : 総括と残された問題第二世代 DDAによる治療の幕開けと新薬開発の状況

25 シメプレビル (Simeprevir:TMC435, ソブリアード ) 環状 α- ケトアミド化合物 直鎖状 α- ケトアミド化合物 テラプレビル NS3/4A セリンプロテアーゼ

26 シメプレビルを用いた 3 剤併用療法 - 日本における治験 対象 :Genotype 1b 型, 高ウイルス量の慢性肝炎 CONCERT-1: 初回投与例, 年齢,IL28B SNPs で層別割り付け (2 arms) 週 SOC n=60 プラセボ リバビリン 800~1,000 mg Peg-IFN-a2a 180 mg 治療群 n=123 シメプレビル 100 mg リバビリン800~1,000 mg Peg-IFN-a2a 180 mg 1.2 Log 未満 (4 週 )& cevr non-cevr HCV-RNA > 3 Log IU/mL シメプレビル, プラセボ中止 HCV-RNA > 1.2 Log IU/mL リバビリン, Peg-IFN 中止

27 シメプレビルを用いた 3 剤併用療法 - 日本における治験 対象 :Genotype 1b 型, 高ウイルス量の慢性肝炎 CONCERT-2: 前治療無効例,SMV 24 週と 48 週の無作為割り付け (2 arms) 24 週群 n= SMV 100 mg RBV 800~1,000 mg Peg-IFN-a2a 180 mg SMV 100 mg 48 週群 RBV 800~1,000 mg n=53 Peg-IFN-a2a 180 mg 1.2 Log 未満 (4 週 )& cevr CONCERT-3: 前治療再燃例, オープン試験 (1 arm) 週 non-cevr non-cevr 24 週群 n= SMV 100 mg RBV 800~1,000 mg Peg-IFN-a2a 180 mg 1.2 Log 未満 (4 週 )& cevr 週 non-cevr

28 (%) 100 Simeprevir を用いた 3 剤併用療法 56.7% (34/60) 88.6% (109/123) 89.8% (44/49) 50.9% (27/53) 43.4% (46/106) 35.8% (19/53) 対照 12 週 Naïve 例 CONCERTO-1 12 週 12 週 24 週 再燃例 無効例 CONCERTO-3 CONCERTO-2

29 シメプレビルを用いた 3 剤併用療法 (%) % (34/60) 88.6% (109/123) 71.4% 22.2% (30/42)(4/18) 93.9% 78.0% (77/82)(32/41) 対照 SMV 群 Naïve 例 CONCERTO-1 Major Minor Major Minor IL28B SNPs

30 (%) シメプレビルを用いた 3 剤併用療法 - Naïve 例における有害事象 :CONCERTO-1 - 対照 n=60 SMV 群 n=123 白血球数減少 41(68.3) 78(63.4) 発熱 31(51.7) 75(61.0) 貧血 36(60.0) 70(56.9) 好中球数減少 37(61.7) 69(56.1) 血小板数減少 23(38.3) 60(48.8) 皮疹 37(61.7) 57(46.3) 頭痛 27(45.0) 54(43.9) 倦怠感 28(46.7) 52(42.3) 脱毛 28(46.7) 44(35.8) ビリルビン値上昇 11(18.3) 50(40.7)

31 シメプレビルの治験 CONCERTO-1 総ビリルビン濃度 高ビリルビン血症の銀度 PR SMV SMV PBO SMV PBO ( 週 ) 24 0 正常 10.0 Grade Grade Grade -3 0 Grade -4 BL: ベースライン ; PBO: プラセボ Gastroenterology ; PR: ペグインターフェロン & Hepatology, α-2a+リバビリン Saitama ;SMV: Medical シメプレビル University

32 シメプレビルを用いた 3 剤併用療法 ~ CONCERTO-4 対象 :Genotype 1b 型, 高ウイルス量の慢性肝炎 CONCERT-4: 初回投与例, 前治療無効例, 再燃例のオープン試験 (3 arms) 週 初回投与例 n=24 再燃例 n=29 シメプレビル 100 mg リバビリン 800~1,000 mg Peg-IFN-a2b 1.5 mg/kg シメプレビル 100 mg リバビリン 800~1,000 mg Peg-IFN-a2b 1.5 mg/kg 1.2 Log 未満 (4 週 ) & cevr non-cevr 無効例 n=26 シメプレビル 100 mg リバビリン 800~1,000 mg Peg-IFN-a2b 1.5 mg/kg HCV-RNA > 3 Log IU/mL シメプレビル中止 HCV-RNA > 1.2 Log IU/mL リバビリン, Peg-IFN 中止

33 SVR 率 (%) 100 Simeprevir の治験 - 埼玉県 AG&RGT トライアルとの比較 - 埼玉県 ( 中止例除く ) 87.0% 87.5% 94.4% CONCERTO % 91.7% 96.6% 75.9% % 0 全例 Naive 再燃 無効 (n=193)(n=80) (n=72)(n=36) 全例 (n=79) Naive 再燃 (n=24)(n=29) 無効 (n=26)

34 C 型慢性肝炎, 肝硬変に対する治療法の展望 2013 年 11 月 genotype 1b 慢性肝炎第 2 世代プロテアーゼ阻害薬 2014 年 8 月 genotype 1b 慢性肝炎, 肝硬変 DAAs 経口 2 剤による治療 IFN 無効, 不耐例 2014 年 X 月 genotype 2a. 2b 慢性肝炎テラプレビルの適応拡大 201X 年 全 genotype 慢性肝炎 IFN-bとテラプレビル併用 IFN 不耐例 201X 年 20XX 年 genotype 2a, 2b 慢性肝炎, 肝硬変 DAAs 経口薬による治療 日本から C 型肝炎の根絶

35 DAAs 経口 2 剤療法 アスナプレビル (BMS ): NS3/4A protease inhibitor ダグラタスビル (BMS ): NS5A inhibitor Genotype 1b における SVR 率 : 約 80% D168A Y93H L31M 耐性獲得の機序 Y93H + L31M D168A

36 HCV の NS5A 領域における Y93H 変異 CCN ATH AAY GCN YAY CAN ACN T C A G T C A G T C A G T C A G T C A T C T C T C P89 I90 N91 A92 Y93H Q94H T95 T: Y93 C: H93

37 埼玉県における新たなトライアル Major allele PI, RBV Peg-IFN ウイルスアミノ酸変異 Y93H 変異 検出 IL28B SNPs ヒト遺伝子変異 Minor allele PI, RBV Peg-IFN or 経口 2 剤 未検出 発癌リスク AFP (ng/ml) 6 以上 経口 2 剤 or PI, RBV Peg-IFN 6 未満 経口 2 剤

38 Y93H 変異の迅速簡便検出法 - 改良系 -1 - 野生株と変異株を区分した定量測定 定量範囲 :2.0 ~8.0 Log copies/ml Genotype 1a, 1b, 2a, 2b に対応 C 型慢性肝炎 :41 例 Naïve 22 例再燃 8 例無効 + Breakthrough 11 例 Y93 野生株混合株 Y93H 変異株 30 例 2 例 3 例 85.7% 変異率 4% 15% Direct Sequencing: 野生株 判定不能 6 例 (14.6%) Second-Step Analysis

39 次世代の DAAs: 経口 2 剤,3 剤療法の展望 ABT-450/r ABT-267 (NS3/4A protease inhibitor) (NS5A inhibitor) Baseline Y93H Viral relapse or breakthrough MK-5172 MK-8742 (NS3/4A protease inhibitor) (NS5A inhibitor) Baseline Y93H Viral relapse or breakthrough Sofosbubir Ladipasvir (NS5B inhibitor) (NS5A inhibitor) Baseline Q30H Viral relapse or breakthrough

40 C 型肝炎治療の Paradigm Shift - 難治性症例 - Genotype 1b HCV コア R70Q/H 変異株 日本 Genotype 2a, 2b 欧米 Genotype 3 HCV NS5A Y93H 変異株 IL28B SNPs Minor Allele 宿主要因なし (?) 肝硬変肝硬変 (?)

41 Saitama Medical University