学位論文内容の要約 Acute leukemia during pregnancy: an investigative survey of the past 11 years ( 急性白血病と妊娠 : 過去 11 年間の症例調査研究 ) 中嶋ゆき横浜市立大学大学院医学研究科医科学専攻病態免疫制御

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こうざぶろうこしの
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1 学位論文内容の要約 Acute leukemia during pregnancy: an investigative survey of the past 11 years ( 急性白血病と妊娠 : 過去 11 年間の症例調査研究 ) 中嶋ゆき横浜市立大学大学院医学研究科医科学専攻病態免疫制御内科学 ( 指導教員 : 石ヶ坪良明教授 )

2 学位論文内容の要約 Acute leukemia during pregnancy: an investigative survey of the past 11 years ( 急性白血病と妊娠 : 過去 11 年間の症例調査研究 ) 背景急性白血病と妊娠の合併は稀であり, 妊娠経過に急性白血病を発症するのは妊娠 10,000 例に 1 例と言われている. 急性白血病は急速に進行し, 治療開始の遅延が致命的となり得る危険性が非常に高いため, 診断後の速やかな治療開始が求められる. また, 治療強度の減弱や化学療法薬の変更は患者の治癒率および再発を含めた生命予後に影響を与える可能性が高くなる. 一方で, 妊娠経過中に発症した急性白血病に対する化学療法は胎児に有害に作用する危険性も高く, 子宮内胎児発育遅延や胎児死亡, 先天性奇形の原因となり得る. 化学療法と支持療法の進歩によって急性白血病は治癒可能な疾患であり, 急性白血病合併妊娠例では母子双方の予後改善が望まれる. しかし, 妊娠中の白血病という性質上, 前方視的研究は困難であり, 急性白血病合併妊娠に対する確立した治療法および支持療法は存在していない. 後方視的な症例の集積が母子双方に対する適切な治療法の確立に重要と考えられる. 過去に本邦で急性白血病と妊娠の合併をまとめた報告は少なく,1994 年に多施設研究の症例報告のまとめが発表されて以来, 同様の報告は存在しない (Kawamura et al, 1994). 本研究では過去 11 年間において神奈川県で発症および治療された急性白血病合併妊娠計 11 症例について治療法と支持療法および母子の予後を後方視的に検討した. また, 急性白血病に対する強力な化学療法あるいは放射線治療は続発性卵巣機能不全を高率に引き起こすことが知られている. 特に, 急性白血病に対する造血幹細胞移植後の不妊は 83% の女性患者に認められると報告される. 急性骨髄性白血病に対して化学療法および同種骨髄移植を施行し, 移植から約 2 年後に妊娠に至った自験例についても, 文献学的考察を含めて報告する. 方法 2000 年から 2010 年までに神奈川県内の日本血液学会認定施設であり, 血液内科を標榜する施設において診断治療された急性白血病合併妊娠の日本人女性を対象とした妊娠中に急性白血病を発症した症例を対象とし急性白血病の治療中に妊娠した症例は除外とした神奈川県内の血液内科全 24 施設に調査票を郵送し, 得られた回答を集計および解析検討した. 調査票では診断妊娠中に行われた化学療法分娩分娩後の治療母子の転帰について詳細に調査を行った. 結果計 11 人の患者が妊娠経過中に急性白血病と診断され, 年齢中央値は 31 歳 (20 36 歳 ) であった. 患者背景を表 1 に示す.

3 表 1 患者背景 (n = 11) Pt Age AL subtypes (FAB) Gestation week at diagnosis Karyotype Pregnant Status at start of induction therapy Anti-cancer drugs administered during pregnancy Pregnancy outcome Fetal outcome Maternal outcome 1 31 AML-M3 37w2d t(15;17) Continued ATRA 1 vaginal delivery live birth Alive 2 32 AML-M5b 33w6d normal Delivered NA vaginal delivery live birth Alive 3 20 ALL-L2 37w6d normal Delivered NA emergent c/s live birth Death 4 27 AML-M2 28w0d normal Continued AraC+DNR 2 elective c/s live birth Alive 5 36 ALL-L2 27w0d t(9;22) Continued DNR+VCR+CY+PSL 3 elective c/s live birth Alive 6 31 AML-M2 13w3d Complex karyotype: t(7;11)(p15;p15),inv(8)(q12q24) Aborted NA TA NA Death 7 31 AML-M2 12w0d t(8;21) Aborted NA TA NA Alive 8 29 ALL-L2 5w0d Complex karyotype: t(4;9)(p14;q13),del(12)(q13q15) Aborted NA TA NA Alive 9 36 AML-M2 13w0d normal Aborted NA TA NA Alive AML-M3 unknown t(15;17) Aborted NA SA NA Death AML-M3 8w0d t(15;17) Continued ATRA+DNR 4 TA Fetal death at 12w0d Alive FAB, French-American-British classification; AML, acute myeloid leukemia; ALL, acute lymphoblastic leukemia; AL, acute leukemia; ATRA, all-trans retinoic acid; NA, not applicable; AraC, cytarabine; DNR, daunorubicin; VCR, vincristine; PSL, prednisone; c/s, caesarean section; TA, therapeutic abortion; SA, spontaneous abortion. *1 ATRA 45mg/m 2 /day, day 1-40; *2 AraC 100mg/m 2 /day, day DNR 50mg/m 2 /day, day 1-5; *3 DNR 60mg/m 2 /day, day VCR 1.3mg/m 2 /day, day 1, 8, 15, 22 + CY 1200mg/m 2 /day, day 1 + PSL 60mg/m 2 /day, day 2-12, and tapered within 9 days; *4 ATRA 45mg/m 2 /day, day DNR 50mg/m 2 /day, day 1-3. 急性骨髄性白血病は 8 人, 急性リンパ性白血病は 3 人であった.6 人が妊娠初期,1 人が妊娠中期,4 人が妊娠後期に急性白血病と診断された. 妊娠初期に診断された 6 人のうち 5 人が化学療法開始前に人工中絶を受け, 残る 1 人は化学療法施行後に選択的人工中絶を受けた. 妊娠中期あるいは後期に診断された計 5 人の患者全員が生児出産に至った. 調査施行時点では, 妊娠初期に診断された 6 人のうち 2 人が急性白血病の再発で死亡し,4 人は完全寛解を維持していた. 同様に, 妊娠中期あるいは後期に診断された 5 人のうち 4 人は完全寛解を維持していたが,1 人は帝王切開術施行 3 日後に開始された寛解導入療法期間中に敗血症で死亡した. 造血幹細胞移植後に妊娠に至った自験症例は,42 歳女性で急性骨髄性白血病と診断され, 寛解導入療法後に卵子採取および体外受精胚凍結を行い, 同種骨髄移植 2 年 2 ヶ月後に胚移植を行い妊娠出産に至った. 考察妊娠週数に応じた治療戦略および胎児の慎重なモニタリング, 産科医および小児

4 科医との密な連携が急性白血病合併妊娠の治療を成功に導くのに最も重要である. また, 急性白血病合併妊娠の母子双方の長期的な観察が望まれる. 造血幹細胞移植後の妊娠については, 発育卵胞への化学療法薬剤の影響および安全性が未知であるため, 採卵および体外受精胚凍結は可能であれば化学療法開始前に行われることが望ましい. しかし, 急性白血病のように早急に化学療法を開始する必要があり, 治療後の妊孕性が重要である患者では慎重な話し合い, 患者への説明, 安全性および危険性を十分に検討したうえで, 化学療法施行後の採卵 IVF および胚凍結を考慮することは一つの選択肢となり得ると考えられる. 引用文献 Kawamura, S., Yoshiike, M., Shimoyama, T., Suzuki, Y., Itoh, J., Yamagata, K., Fukushima, K., Ogasawara, H., Saitoh, S., Tsushima, K., Sawada, Y., Sakata, Y., Yoshida, Y. (1994), Management of acute leukemia during pregnancy: from the results of a nationwide questionnaire survey and literature survey, Tohoku J Exp Med, 174,

5 論文目録 I 主論文 Nakajima, Y., Hattori, Y., Ito, S., Ohshima, R., Kuwabara, H., Machida, S., Shirasugi, Y., Miyazaki, K., Sakai, R., Tomita, N., Ando, K., Higashihara, M., Ishigatsubo, Y., and Fujisawa, S. (2014), Acute leukemia during pregnancy: an investigative survey of the past 11 years, Int J Lab Hematol, doi: /ijlh II 副論文 Nakajima, Y., Kuwabara, H., Hattori, Y., Ohshima, R., Sakai, R., Kitagawa, M., Tomita, N., Ishigatsubo, Y., and Fujisawa, S. (2013), Successful treatment of a pregnant woman with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia, Int J Hematol, 97, Nakajima, Y., Kuwabara, H., Kishimoto, K., Numata, A., Motohashi, K., Tachibana, T., Tanaka, M., Yamashita, N., Ishigatsubo, Y., and Fujisawa, S. (2014), Successful pregnancy and delivery via in vitro fertilization with cryopreserved and thawed embryo transfer in an acute myeloid leukemia patient after allogeneic bone marrow transplantation, Int J Hematol,(Epub). doi: /s III 参考論文 Nakajima, Y., Tomita, N., Watanabe, R., Ishiyama, Y., Yamamoto, E., Ishibashi, D., Itabashi, M., Koyama, S., Takahashi, H., Numata, A., Takasaki, H., Kawasaki, R., Kuwabara, H., Tanaka, M., Hashimoto, C., Fujimaki, K., Sakai, R., Motomura, S., and Ishigatsubo, Y. (2014), Prognostic significance of serum beta-2 microglobulin level in Hodgkin lymphoma treated with ABVD-based therapy, Med Oncol,.31(9), 185. (Epub) Doi: /s Nakajimam Y., Tomita, N., Itabashi, M., Miyashita, K., Watanabe, R., Miyazaki, T., Tachibana, T., Takasaki, H., Kawasaki, R., Tanaka, M., Hashimoto, C., Yamazaki, E., Taguchi, J., Fujimaki, K., Sakai, R., Fujita, H., Fujisawa, S., Harano, H., Motomura, S., and Ishigatsubo, Y. (2014), Analysis of outcomes in patients with supra-diaphragmatic vs infra-diaphragmatic diffuse large B cell lymphoma treated with R-CHOP therapy, Leuk Res, (Epub), Miyashita, K., Tomita, N., Oshiro, H., Matsumoto, C., Nakajima, Y., Ito, S., Matsumoto,

6 K., Fujita, H., and Ishigatsubo, Y. (2011), Primary hepatic peripheral T-cell lymphoma treated with corticosteroid, Intern Med, 50(6), Motohashi, K., Suzuki, T., Kishimoto, K., Numata, A., Nakajima, Y., Tachibana, T., Ohshima, R., Kuwabara, H., Tanaka, M., Tomita, N., Ishigatsubo, Y., and Fujisawa, S. (2013), Successful treatment of a patient with adult T cell leukemia/ lymphoma using anti-cc chemokine receptor 4 monoclonal antibody mogamulizumab followed by allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Int J Hematol, 98(2), Numata, A., Fujimaki, K., Aoshima, T., Onizuka, M., Hagihara, M., Miyazaki, K., Fujita, H., Sakai, R., Machida, S., Tanaka, E., Nakajima, Y., Hattori, Y., Tanaka, M., Yamazaki, E., Shirasugi, Y., Inoue, Y., Watanabe, S., and Fujisawa, S. (2012), Retrospective analysis of treatment outcomes in 70 patients with t(8;21) acute myeloid leukemia, Rinsho Ketsueki, 53(7), Tachibana, T., Nozaki, A., Enaka, M., Yamamoto, E., Kawasaki, R., Koharazawa, H., Hagihara, M., Ishibashi, D., Nakajima, Y., Kuwabara, H., Tomita, N., Ishigatsubo, Y., and Fujisawa, S. (2013), Drug-induced liver injury after allogeneic bone marrow transplantation. Int J Hematol, 98(4): Watanabe, R., Tomita, N., Itabashi, M., Ishibashi, D., Yamamoto, E., Koyama, S., Miyashita, K., Takahashi, H., Nakajima, Y., Hattori, Y., Motohashi, K., Takasaki, H., Ohshima, R., Hashimoto, C., Yamazaki, E., Fujimaki, K., Sakai, R., Fujisawa, S., Motomura, S., and Ishigatsubo, Y. (2014), Peripheral blood absolute lymphocyte/ monocyte ratio as a useful prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era, Eur J Haematol, 92(3), Yamamoto, E., Yamazaki, E., Ishiyama, Y., Koyama, S., Ishii, Y., Hattori, Y., Nakajima, Y., Tachibana, T., Miyazaki, T., Hagihara, M., Tomita, N., and Ishigatsubo, Y. (2014), T315I positive promyelocytic crisis of chronic myeloid leukemia, Rinsho Ketsueki, 55(6), Yamamoto, E., Tomita, N., Sakata, S., Tsuyama, N., Takeuchi, K., Nakajima, Y., Miyashita, K., Tachibana, T., Takasaki, T., Tanaka, M., Hashimoto, C., Koharazawa, H., Fujimaki, K., Taguchi, J., Harano, H., Motomura, S., and Ishigatsubo, Y.(2013), MIB-1 labeling index as a prognostic factor for patients with follicular lymphoma

7 treated with rituximab plus CHOP therapy,cancer Sci, 104, Yamamoto, E., Fujisawa, S., Hagihara, M., Tanaka, M., Fujimaki, K., Kishimoto, K., Hashimoto, C., Itabashi, M., Ishibasi, D., Nakajima, Y., Tachibana, T., Kawasaki, R., Kuwabara, H., Koharazawa, H., Yamazaki, E., Tomita, N., Sakai, R., Fujita, H., Kanamori, H., and Ishibatsubo, Y. (2014), European Treatment and Outcome Study score does not predict imatinib treatment response and outcome in chronic myeloid leukemia patients, Cancer Sci, 105(1): Yamamoto, W., Tomita, N., Watanabe, R., Hattori, Y., Nakajima, Y., Hyo, R., Hashimoto, C., Motomura, S., and Ishigatsubo, Y. (2010), Central nervous system involvement in diffuse large B-cell lymphoma, Eur J Haematol, 85(1), 6-10.

10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) (Period 法 ) Key Point 1 10 年相対生存率に明らかな男女差は見られないわずかではあ

10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) (Period 法 ) Key Point 1 10 年相対生存率に明らかな男女差は見られないわずかではあ (ICD10: C91 C95 ICD O M: 9740 9749, 9800 9999) 全体のデータにおける治癒モデルの結果が不安定であるため治癒モデルの結果を示していない 219 10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) 52 52 53 31 29 31 26 23 25 1993 1997 1998 01 02 06 02 06 (Period 法 ) 21 17 55 54

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