03慢性骨髄性白血病CML.indd

Size: px

Start display at page:

Download "03慢性骨髄性白血病CML.indd"

まともすえがら
5 years ago
Views:

1 慢* 59 病CML略語一覧 Ⅰ クリニカルクエスチョン一覧 Ⅱ 略語一覧慢性骨髄性白血病 CML CQ 1 小児 CML の標準的治療は何か CQ 2 小児 CML 治療における造血幹細胞移植の役割は何か CML (Chronic Myelocytic Leukemia, 慢性骨髄性白血病 ) TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor, チロシンキナーゼ阻害薬 ) CHR (Complete Hematological Response, 血液学的完全寛解 ) CCyR (Complete Cytogenetic Response, 細胞遺伝学的完全寛解 ) PCyR (Partial Cytogenetic Response, 細胞遺伝学的部分寛解 ) MMR (Major Molecular Response, 分子生物学的寛解 ) SCT (Stem Cell Transplantation, 造血幹細胞移植 ) QOL (Quality of Life, 生活の質 ) EBMT(The European Group for Blood & Marrow Transplantation) RIST (Reduced intensity Stem Cell Transplantation) ( ガイドライン掲載順 ) 性骨髄性白血

2 60 * 慢性骨髄性白血病 CML Ⅲ クリニカルクエスチョン C Q 1 小児 CML の標準的治療は何か推奨 1 慢性期例には慢性期の維持を目標としてイマチニブ内服を行うエビデンスレベル :Ⅰ 推奨グレード :A 解説成人の慢性期慢性骨髄性白血病 (CML) に対する第一選択の薬剤はイマチニブであり 1), 小児も同様である 2) 最近, 第二世代チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) のダサチニブおよびニロチニブにおいて, 初発慢性期 CML の成人患者を対象にイマチニブとのランダム化比較試験の結果が報告され, いずれもイマチニブより細胞遺伝学的効果, 分子遺伝学的効果が高く, 耐容性も優れていることが示された 3,4) 成人では今後, これらの第二世代 TKI がイマチニブに代わる第一選択の薬剤として用いられる可能性があるが, 長期成績が不明のため現時点で標準的治療とするには時期尚早である小児に対するイマチニブの投与量は成人標準の 400 mg/ 日に相当する 260 mg/m 2 / 日から開始する 5) イマチニブに不耐容の場合には第二世代 TKI に変更する定期的に血液学的効果, 細胞遺伝学的効果, 分子遺伝学的効果を評価する ( 表 1) CML の病態表 1 治療効果の定義血液学的効果 (HR) 細胞遺伝学的効果 (CyR) 分子遺伝学的効果 (MR) 血液学的完全寛解 (CHR): Complete 末梢血 nested RT PCR による以下の全項目を 2 週間以上 (CCyR) Ph+ 0% 定性検査で BCR ABL1 キメラ持続すること Partial mrna が検出されない nested 白血球数 10,000/μL 未満 Complete (PCyR) Ph+ 1 35% RT PCR による評価ができない血小板数 450,000/μL 未満 (CMR) Minor Ph % 場合には, 末梢血 Amp CML 5 白血球分画の正常化 Minimal Ph % コピー未満を判定の代替とする幼若顆粒球の消失かつ No Ph + >95% 好塩基球 5% 未満骨髄 G バンド分染法にて, 国際スケールで, 末梢血 BCR 脾腫 ( 触診 ) の消失 20 個以上の細胞の分裂像 ABL/ABL1 mrna 比が 0.1% 以を分析する骨髄細胞の分裂像が得られない場合や G バンド分染法で評価できない場合には,CCyR の確認に限って,FISH 法で末梢血 200 細胞以上調べることで代替してもよい Major (MMR) 下国際スケールでの測定ができない場合には, 末梢血 Amp CML 50 コピー以下を判定の代替とする

3 , 効果判定に関しては成人の推奨案に基づ病CMLには成人と小児に差はないと考えられるため CQ1 * 61 き, イマチニブ開始後, 所定の時期に到達目標を達成できたか否かで治療方針を決定する ( 表 2) 6) 3 カ月時 minimal CyR(Ph %) と評価した患者については予後に関するエビデンスが定まっていない第二世代 TKI へ変更した場合には, ニロチニブダサチニブ治療効果判定基準 (CQ2 参照 ) に従って, 変更後からの月数に基づいて治療効果を判定する表 2 イマチニブ治療効果判定基準および治療方針判定時期 Optimal response Warnings Suboptimal response Failure 診断時高リスク *1 Ph + 細胞のクロー *2 ン性染色体異常開始後 3 カ月 CHR かつ minor CyR 以上 (Ph + 65%) no CyR (Ph + >95%) CHR 未達成開始後 6 カ月 PCyR 以上 (Ph + 35%) PCyR 未達成 (Ph + >35%) no CyR (Ph + >95%) 開始後 12 カ月 CCyR MMR 未達成 PCyR (Ph %) PCyR 未達成 (Ph + >35%) 開始後 18 カ月 MMR MMR 未達成 CCyR 未達成開始後時期を問わず安定した状態または MMR 達成後 B C R A B L 1 キメラ mrna 値の上昇なし BCR ABL1 キメラ mrna 値の 3 *3 倍以上の上昇 Ph 細胞のクローン性染色体異常 *4 MMR の消失イマチニブ高度耐性以外の BCR ABL1 キメ *5 ラ遺伝子変異 *6 CHR の消失 *7 CCyR の消失イマチニブ高度耐性の BCR ABL1 キメ *5 ラ遺伝子変異 Ph + 細胞のクローン *2 性染色体異常治療方針イマチニブ同量継続イマチニブを同量継続するが慎重なモニタリングのうえ, 他の warnings の特徴が出現した場合には suboptimal response に準ずるイマチニブ同量継続またはイマチニブ増量 ( m g / m 2 / 日 : 上限 600 mg/ 日 ) または第二世代 TKI へ変更慢性期かつ T315I 変異がない場合第二世代 TKI へ変更移行期急性転化期へ病期進行または T315I 変異がある場合同種 SCT * 1:Sokal あるいは Hasford スコアによる評価 * 2: 同一の異常を 2 細胞以上に認めることが必要 * 3:CHR または CCyR の消失を伴わない場合には再検査による確認要また,5 倍以上の上昇時は BCR ABL1 キメラ遺伝子変異解析を推奨する * 4:CHR または CCyR の消失を伴わない場合には再検査による確認要 * 5:IC50 値から G250E,Y253F,Y253H,E255K,E255V,T315I,H396R,H396P,F486S などが高度耐性の遺伝変異と予測される * 6: 移行期 / 急性転化期への進行を伴わない場合には再検査による確認要 * 7:CHR の消失または移行期 / 急性転化期への進行を伴わない場合には再検査による確認要慢性骨髄性白血

4 62 * 慢性骨髄性白血病 CML 推奨 2 移行期急性転化期例には治癒を目標として同種 SCT を行うエビデンスレベル :Ⅰ 推奨グレード :A 解説寛解後の再発率が高いため,TKI に良好な反応であっても同種造血幹細胞移植 (SCT) を行う 2,7) 移植時病期は生存率に影響するため, 移植前処置開始までに慢性期に導入し維持しておくイマチニブ耐性の遺伝子変異がなければイマチニブ 340 mg/ m 2 から開始し, 効果が不十分であれば 570 mg/m 2 ( 最大 800 mg, 分 2) まで増量, あるいは第二世代 TKI に変更するただし, 急性転化期例にはニロチニブの保険適用はない急性転化期および急性転化期に近い移行期の患者には, 急性白血病に対する従来の化学療法を併用する 7)

5 慢CQ2 * 63 病CMLC Q 2 小児 CML 治療における造血幹細胞移植の役割は何か推奨同種 SCT は, 移行期急性転化期例および病期進行する可能性の高い一部の慢性期例に対する標準的治療と位置づけられるエビデンスレベル :Ⅳ 推奨グレード :B 解説 CML は慢性期には通常, 生命の危険はなく QOL を損なうような症状も出現しない疾患であるしたがって, イマチニブによる慢性期の維持が治療目標であり, 同種 SCT の適応は,1 移行期急性転化期例,2 病期進行する可能性の高い一部の慢性期例に限られる European LeukemiaNet による成人 CML 治療の改訂推奨案では, 移行期急性転化期例に同種 SCT の適応があり, 慢性期例はイマチニブ抵抗性のみでは同種 SCT の適応はなく, 第二世代 TKI への変更が推奨されている 6) T315I 変異を認めた場合は早急な同種 SCT の適応である 6,8) 第二世代 TKI に failure は同種 SCT 絶対適応,warnings は同種 SCT 第一選択, suboptimal response は EBMT リスクスコア 2 以下または変更時 warnings の条件で同種 SCT 第一選択が推奨される ( 表 3) 6,9,10) ただし, 小児では治療反応が良好であっても,TKI 長期投与による成長障害, 骨代謝障害, 免疫機能障害, 性腺機能障害など成長期特有の問題が生じる可能性がある QOL を損なうコントロールのできない有害事象が TKI 内服中に発生する場合には, 同種 SCT のリスク 11) を説明し同意を得たうえで同種 SCT を選択するのは妥当である海外では, 成人の慢性期 CML に骨髄非破壊的前処置による同種 SCT(RIST) を実施し良好な移植成績をあげている 12,13) RIST は慢性期 CML 治療の選択肢の一つである性骨髄性白血

6 64 * 慢性骨髄性白血病 CML 表 3 ニロチニブダサチニブ治療効果判定基準および治療方針判定時期 Suboptimal response Warnings イマチニブに血液学的抵抗性変更時 Ph + 細胞のクローン性染色体異常 TKI 高度耐性の BCR ABL1 キメラ遺伝子変異 minor CyR minimal CyR (Ph %) (Ph %) 変更後 3 カ月 PCyR minor CyR (Ph %) (Ph %) 変更後 6 カ月 MMR 未達成変更後 12 カ月ニロチニブまたはダサチ同種 SCT( 第一選択 ) ニブ継続ニロチニブまたはダサチまたはニブ継続 ( 第二選択 ) 同種 SCT 治療方針ただし,EBMT リスクスコアが 2 以下の場合, または変更時 warnings に該当していた場合には同種 SCT を推奨 Failure no CyR (Ph + >95%) TKI 高度耐性の BCR ABL1 キメラ遺伝子変異のあらたな出現 minimal CyR (Ph %) TKI 高度耐性の BCR ABL1 キメラ遺伝子変異のあらたな出現 PCyR 未達成 (Ph + >35%) TKI 高度耐性の BCR ABL1 キメラ遺伝子変異のあらたな出現同種 SCT

7 慢* 65 病CML文献 Ⅳ 文献検索と文献採択文献初版のガイドラインの更新 Medline による過去 4 年間 ( ) の文献検索に加えて, 専門学会研究会や班会議等の研究報告書なども参考にした結果, 初版のガイドラインに記載されている文献 12 件から 9 件を削除し, あらたに 10 件の文献を追加して最終的に 13 件を採用した 1)Druker BJ, Guilhot F, O Brien SG, et al ; IRIS Investigators : Five year follow up of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 355 : , (Ⅱ)( 構造化抄録 ) 2)Suttorp M : Innovative approaches of targeted therapy for CML of childhood in combination with paediatric haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant 42 : S40 S46, ( 構造化抄録 ) 3)Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, et al : Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362 : , (Ⅱ) 4)Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al : Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 362 : , (Ⅱ) 5)Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, et al : Imatinib mesylate(sti571)for treatment of children with Philadelphia chromosome positive leukemia : results from a Children s Oncology Group phase 1 study. Blood 104 : , (Ⅲ)( 構造化抄録 ) 6)Baccarani M, Cores J, Pane F, et al : Chronic Myeloid Leukemia : an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol 27 : , ( 構造化抄録 ) 7)Goldman JM : Initial treatment for patients with CML. Hematology Am Soc Hematol Educ Program , )Velev N, Cortes J, Champlin R, et al : Stem cell transplantation for patients with chronic myeloid leukemia resistant to tyrosine kinase inhibitors with BCR ABL kinase domain mutation T315I. Cancer 116 : , (Ⅳ) 9)Jabbour E, Cortes JE, Kantarjian HM : Suboptimal response to or failure of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia : what is the optimal strategy? Mayo Clin Proc 84 : , )Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al : Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet 352 : , 1998.(Ⅲ) 11)Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S, et al : Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 102 : , (Ⅳ) 12)Crawley C, Szydlo R, Lalancette M, et al : Outcomes of reduced intensity transplantation for chronic myeloid leukemia : an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia Working Party of the EBMT. Blood 106 : , (Ⅳ) 13)Kebriaei P, Detry MA, Giralt S, et al : Long term follow up of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation with reduced intensity conditioning for patients with chronic myeloid leukemia. Blood 110 : , (Ⅲ) 性骨髄性白血

10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) (Period 法 ) Key Point 1 10 年相対生存率に明らかな男女差は見られないわずかではあ

10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) (Period 法 ) Key Point 1 10 年相対生存率に明らかな男女差は見られないわずかではあ (ICD10: C91 C95 ICD O M: 9740 9749, 9800 9999) 全体のデータにおける治癒モデルの結果が不安定であるため治癒モデルの結果を示していない 219 10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) 52 52 53 31 29 31 26 23 25 1993 1997 1998 01 02 06 02 06 (Period 法 ) 21 17 55 54