244 May 2016 大西みちよ宮崎晃亘小林淳一上田愛島西真琴平塚博義 ONISHI Michiyo MIYAZAKI Akihiro KOBAYASHI Jun-ichi UEDA Megumi SHIMANISHI Makoto HIRATSUKA Hiroyoshi : Synov

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ちかこうみのなか
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1 244 May 2016 大西みちよ宮崎晃亘小林淳一上田愛島西真琴平塚博義 ONISHI Michiyo MIYAZAKI Akihiro KOBAYASHI Jun-ichi UEDA Megumi SHIMANISHI Makoto HIRATSUKA Hiroyoshi : Synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis (SAPHO)syndrome is characterized by sterile osteomyelitis and pustular skin disease. Little is known about its pathogenesis, and no effective treatment methods have been established to date. We report the case of 69-year-old man with chronic sclerosing osteomyelitis of the mandible associated with SAPHO syndrome. After a previous surgical treatment, the patient s lesion was resistant to antibiotics and hyperbaric oxygen therapy; therefore, teriparatide was administered. After 7 months of teriparatide treatment, the patient s spontaneous pain disappeared, and computed tomographic and magnetic resonance imaging scans showed improvements in the bone structure and quality of the mandible. These findings suggest that suppression of bone remodeling occurs in SAPHO syndrome, similar to BRONJ. : SAPHO syndrome (SAPHO 症候群 ),teriparatide ( テリパラチド ),chronic sclerosing osteomyelitis of the mandible ( 慢性硬化性下顎骨骨髄炎 ) ヒト副甲状腺ホルモン製剤テリパラチドは, 骨密度低下の強い骨粗鬆症や骨折をすでに生じている重篤な骨粗鬆症に対し, 有効性が確認されている骨形成促進剤である 1 ). その骨リモデリング促進作用により, ビスフォスフォネート関連顎骨壊死 (BRONJ) に対しても有効な治療手段となることが報告されている 2 9 ). 今回,SAPHO(Synovitis, Acne, Pustulosis, Hyperostosis, Osteitis) 症候群に随伴する慢性硬化性下顎骨骨髄炎に対しテリパラチドを投与して, 臨床症状に改善がみられた 1 例を経験したので報告する. :69 歳, 男性. :2007 年 11 月. 札幌医科大学医学部口腔外科学講座 ( 主任 : 平塚博義教授 ) Department of Oral Surgery, Sapporo Medical University School of Medicine (Chief: Prof. HIRATSUKA Hiroyoshi) 受付日 :2015 年 7 月 14 日採択日 :2016 年 2 月 23 日 : 左頰部の腫脹および疼痛. : 特記事項なし. : 掌蹠膿疱症, 膵癌, 骨粗鬆症. :2007 年 11 月初旬より左頰部の腫脹と自発痛を自覚したため近医歯科を受診, 精査加療目的に当科紹介となった. : ; 体格中等度, 栄養状態良好, 体温変形性脊椎症と両側胸鎖関節の腫脹を認めた. 小膿疱が主体の足底皮疹を認めた. ; 左頰部のびまん性腫脹を認めた. ; 患側に残存歯はなく口腔粘膜の発赤, 腫脹は認めなかった. :CRP 2.37mg/dL,ESR 48mm/hr と高値であったが, 白血球数は 5,500/μL と基準値内であった. : パノラマ X 線写真で左下顎骨体部から下顎枝に骨硬化像を認めた ( ).CT 写真では, 左咬筋の腫脹と左下顎骨体部から下顎枝にびまん性の骨硬化像を認めた ( ).MR 写真では,T1 強調像で左下顎骨体部から筋突起に骨髄信号の低下を認め, 内側翼突筋, 咬筋にも 24

Vol. 62 No. 5 テリパラチドによる SAPHO 症候群の下顎骨骨髄炎の治療経験 245 一部異常信号を認めた ( ).

:Numerical Rating Scale ( 以下 :NRS) を用いて疼痛の評価を行った.

初診時, 疼痛レベル 5 であり, 内服抗菌薬 (CAM 400mg/ day) と消炎鎮痛薬を投与したが, 疼痛レベル 9 に増悪したため, 入院となった.

また, 99m Tc シンチグラフィーで両側胸鎖関節に集積を認めたため, 整形外科に対診し両側胸鎖関節炎の診断であったが, 同部に発赤や疼痛がないため経過観察となった.

2 Vol. 62 No. 5 テリパラチドによる SAPHO 症候群の下顎骨骨髄炎の治療経験 245 一部異常信号を認めた ( ). 99m Tc シンチグラフィーで左下顎骨と両側胸鎖関節に集積を認めた ( ). : 下顎骨骨髄炎. :Numerical Rating Scale ( 以下 :NRS) を用いて疼痛の評価を行った.NRS は, 痛みが全くないものを 0, 今まで経験した最高の痛みを 10 と定義したものである ( ). 初診時, 疼痛レベル 5 であり, 内服抗菌薬 (CAM 400mg/ day) と消炎鎮痛薬を投与したが, 疼痛レベル 9 に増悪したため, 入院となった. 抗菌薬 (CTRX 2 g/day,10 日間 ) と消炎鎮痛薬を投与し, 腫脹と疼痛レベル 7 に軽快したため, 以降は外来で経過観察となった. また, 99m Tc シンチグラフィーで両側胸鎖関節に集積を認めたため, 整形外科に対診し両側胸鎖関節炎の診断であったが, 同部に発赤や疼痛がないため経過観察となった. その後, 疼痛レベル 4 が持続していたが 2010 年 1 月に自発痛が疼痛レベル 7 と初診時のパノラマ X 線写真左下顎骨体部から下顎枝に骨硬化像を認める. 増悪し,38 以上の発熱を認めた.CT 写真で左下顎骨体部から下顎枝の硬化像の拡大を認め ( ), 99m Tc シン初診時の造影 CT 写真 ( 水平断 ) 左咬筋の腫脹と左下顎骨体部から下顎枝にびまん性の骨硬化像を認める. 初診時の造影 MR 写真 ( 水平断 T1 強調像 ) T1 強調像で左下顎骨体部から筋突起に骨髄信号の低下を認め, 内側翼突筋, 咬筋にも一部異常信号を認める. 99m 初診時 Tc シンチグラフィー左下顎骨と両側胸鎖関節に集積を認める年 1 月入院時の CT 写真 ( 水平断 ) 左下顎骨体から下顎枝の硬化像の拡大を認める. 25

246 日本口腔外科学会雑誌 May 2016 チグラフィーで左下顎骨と両側胸鎖関節に集積を認めた ( ) ため, 同年 2 月に抗菌薬投与 (CTRX 2 g/day,14 日間 ), 高気圧酸素療法 (

病理組織学的所見で, 骨梁の増生, 骨髄の線維化および反応性骨形成を認めたが, 菌塊, 膿瘍形成は認められず, 臨床所見を踏まえ慢性硬化性骨髄炎と診断した.

その結果, 掌蹠膿疱症に無菌性の下顎骨骨髄炎と胸鎖関節炎を合併していたため,SAPHO 症候群の慢性硬化性下顎骨骨髄炎と最終診断した.

3 246 日本口腔外科学会雑誌 May 2016 チグラフィーで左下顎骨と両側胸鎖関節に集積を認めた ( ) ため, 同年 2 月に抗菌薬投与 (CTRX 2 g/day,14 日間 ), 高気圧酸素療法 ( 計 30 回 ) の後に全身麻酔下に左下顎骨体部の頰側皮質骨除去術を施行した. その際, 細菌検査を行ったが起炎菌は検出されなかった. 病理組織学的所見で, 骨梁の増生, 骨髄の線維化および反応性骨形成を認めたが, 菌塊, 膿瘍形成は認められず, 臨床所見を踏まえ慢性硬化性骨髄炎と診断した. 術後, 足底皮疹を認め掌蹠膿疱症の既往もあったことから,SAPHO 症候群を疑い当院皮膚科, 整形外科, 消化器免疫リウマチ内科に対診した. その結果, 掌蹠膿疱症に無菌性の下顎骨骨髄炎と胸鎖関節炎を合併していたため,SAPHO 症候群の慢性硬化性下顎骨骨髄炎と最終診断した. 自発痛および左頰部の腫脹は軽減したが, 術後 2 年の CT 写真で左下顎骨体部の骨硬化像はほとんど変化がなかった ( ). その後, 自発痛は疼痛レベル 2 まで軽減したものの消失疼痛の経過 (Numerical Rating Scale) 2010 年 1 月入院時の 99m Tc シンチグラフィー左下顎骨と両側胸鎖関節に集積を認める. 外科療法後造影 CT 写真 ( 水平断 ) 頰側皮質骨除去術後 2 年で左下顎骨体部の骨硬化像はほとんど変化がない. 26

Vol. 62 No. 5 テリパラチドによる SAPHO 症候群の下顎骨骨髄炎の治療経験 247 には至らなかったため, 当院整形外科に対診のうえ,2014 年 1 月よりテリパラチド ( フォルテオ )20μg/ 日の連日皮下注射を開始した. なお, テリパラチドは慢性硬化性下顎骨骨髄炎に対する適応はないが, ステロイド使用歴がある骨粗鬆症の治療目的で整形外科から処方された.

休薬後 10 か月目に, 消化器内科にて膵癌術後の経過観察のため 67 Ga シンチグラフィーを行った. 両側胸鎖関節, 左下顎骨に炎症増悪を疑う異常集積は認めなかった ( ).

4 Vol. 62 No. 5 テリパラチドによる SAPHO 症候群の下顎骨骨髄炎の治療経験 247 には至らなかったため, 当院整形外科に対診のうえ,2014 年 1 月よりテリパラチド ( フォルテオ )20μg/ 日の連日皮下注射を開始した. なお, テリパラチドは慢性硬化性下顎骨骨髄炎に対する適応はないが, ステロイド使用歴がある骨粗鬆症の治療目的で整形外科から処方された. その結果, 皮質骨除去術後も継続していたレベル 2 の疼痛は, テリパラチド投与 1 か月後にはレベル 0 となった. 投与 3 か月後に, 画像上で骨硬化像に変化が認められた. 投与 7 か月後の CT 写真 ( ) で左下顎骨の硬化像に改善が認められ,MR 写真 ( ) においても T1 強調像で左下顎骨体部から下顎枝の骨髄部における低信号領域に改善がみられた. 休薬後 10 か月目に, 消化器内科にて膵癌術後の経過観察のため 67 Ga シンチグラフィーを行った. 両側胸鎖関節, 左下顎骨に炎症増悪を疑う異常集積は認めなかった ( ). 骨形成骨吸収マーカーはテリパラチド投与後 2 か月で大きな変化はなかったが, 投与後 7 か月で骨形成マーカー BAP ( 血清骨型アルカリフォスファターゼ ) が上昇し, 骨吸収マーカー TRACP-5b ( 酒石酸抵抗性酸フォスファターゼ ) が低下した ( ).7 か月間の連日投与の後, テリパテリパラチド投与 7 か月後造影 CT 写真 ( 水平断 ) 左下顎骨の硬化像に改善を認める. テリパラチド投与 7 か月後 MR 写真 ( 水平断 T1 強調像 ) T1 強調像で左下顎骨体部から下顎枝の骨髄部における低信号領域に改善がみられる. テリパラチド休薬 10 か月後の 67 Ga シンチグラフィー左下顎骨, 両側胸鎖関節に炎症増悪を疑う異常集積は認めない. 骨形成マーカー, 骨吸収マーカーの推移基準値 ( 男性 ) 投与前投与 2 か月投与 7 か月 BAP(μg/L) TRACP-5b(mU/dL)

5 248 日本口腔外科学会雑誌 May 2016 ラチドを休薬し 13 か月が経過したが, 下顎骨骨髄炎の再燃はなく良好に経過している. テリパラチドは本邦初のヒト副甲状腺ホルモン製剤で, 骨粗鬆症治療薬として, 骨密度低下の強い骨粗鬆症や, すでに骨折を生じている重篤な骨粗鬆症に用いられている. 副甲状腺ホルモンの継続的投与は骨吸収を促進し, 骨に存在するカルシウムが血液中に放出され血中カルシウム濃度の上昇が起きるとされている. 一方, 間欠的投与の場合は, 副甲状腺ホルモンの骨芽細胞を増やす作用や骨芽細胞の自然死抑制作用といった骨形成促進作用のみが引き出され, 骨芽細胞の数が増えることから骨粗鬆症の治療薬として許可されている 10). また, 骨形成の際に産生されるⅠ 型コラーゲンの産物である P1NP が特異的に上昇し, リモデリングの促進とともに骨組織量が増加し海綿骨量, 皮質骨幅ともに増加させる 1 ). 骨質や骨のリモデリングを改善させることにより,BRONJ の治癒を促進したり 2 9 ) 非定型大腿骨折にも有効であるとの報告がある 2, 11). 最近では, 骨粗鬆症患者の多くが有する腰背部痛に対する除痛効果もあることが報告されており 12), 腰痛改善効果がメタアナリシスでも確認されている 13). 整形外科領域では, 脆弱性骨折の予防や治療に用いられるだけでなく, 術後骨癒合が得られないリスクの高い症例に対しても有効性が示されている 14). また, 高齢者の骨盤骨折において骨癒合期間が短縮したとの報告 15) や, 治療の遷延が想定される骨粗鬆症を合併する骨折患者に対し, 術後早期からテリパラチドを用いることで治癒を促進したとの報告もある 16). 歯科領域では, 慢性歯周炎で歯周外科手術を施行した患者 40 例に対するテリパラチド投与の臨床試験で, 対照群と比較して歯槽骨欠損の大幅な改善による治療効果が認められている 17). SAPHO 症候群は原因不明の膿疱性皮膚疾患と無菌性骨関節病変を徴候とする全身疾患である.1987 年に Chamot ら 18) により初めて報告され,1994 年に Kahn ら 19) によって診断基準が提唱された. 診断基準は 1 ) 掌蹠膿疱症, 尋常性乾癬に伴う骨関節病変,2 ) 重度の痤瘡に伴う骨関節病変,3 ) 骨肥厚症,4 ) 慢性反復性多発性骨髄炎,5 ) 慢性腸炎を伴う骨関節病変であり, 感染性骨炎, 腫瘍性骨炎, 非炎症性骨病変は除外される. また, 発生機序としては細菌感染 (Propionibacterium acnes), ウイルス感染, 自己免疫疾患 (Spondyloarthropathy) などの説が挙げられている. SAPHO 症候群に随伴する慢性硬化性骨髄炎に対しては, 対症療法主体の治療が行われているが難治性で, 外科療法の有用性も報告されているものの, 効果は限定的である 20 22).Suei ら 23) は, 本疾患の原因が下顎骨内ではなく骨膜に存在する可能性を示唆しているが, 本症例においても下顎骨内に腐骨や虚血性変化を認めなかったことから, 病変の主体が骨膜である可能性が考えられた. このような骨膜由来の骨新生が期待できない環境下では, 広範な骨硬化に対する骨のリモデリングは困難であり, 骨形成促進作用を有するテリパラチド投与が有効であったと考えられた. 実際に, 本症例では外科療法後にテリパラチドを 7 か月間投与することにより早期に自発痛が消失し, 画像上で骨硬化像に改善がみられた. また, 骨形成骨吸収マーカーに関しては, テリパラチド投与後 2 か月ではほとんど変動がなく,7 か月で骨形成マーカー (BAP) が 30.7% 上昇し, 骨吸収マーカー (TRACP-5b) が 27.1% 低下した. これらのマーカーの変動は, 骨形成が促進され, 骨のリモデリングが改善していることを示しており 24, 25), いずれの所見からも SAPHO 症候群の慢性硬化性骨髄炎に対するテリパラチドの骨形成促進効果を裏付ける結果であった. テリパラチドの投与期間については,BRONJ の骨露出部に完全な粘膜被覆が確認されるまで 3 か月, 下顎骨の骨再生が確認されるまで 4 か月を要するとされる Yoshiga ら 26) の報告や, 骨形成促進効果を十分に発揮させるには, 骨形成能が有意に高値になる 6 か月程度まで継続投与する必要があるとの報告 27) を参考にした. 今回,SAPHO 症候群の慢性硬化性骨髄炎に対し外科療法後にテリパラチドを投与したが, 渉猟した限りでは本症例以外の使用報告はみられなかった. 臨床効果が得られた理由としては, 選択的に骨形成が促進されて骨の微細構造が改善し, 骨質および血行動態が改善したためではないかと推察された. SAPHO 症候群の病態は依然不明とされているが, テリパラチドが有効であったことから,BRONJ と同様に骨のリモデリングの低下が病態に関与している可能性が示唆された. 今後も長期的な経過観察ならびに治療症例の集積が必要であると考えている. SAPHO 症候群に随伴した慢性硬化性下顎骨骨髄炎に対し, 外科療法後にテリパラチドを使用したところ, 良好な治療結果が得られたので文献的考察を加えて報告した. 謝辞稿を終えるにあたり, 本症例の薬剤投与に関して御教示を賜りました札幌医科大学医学部整形外科学講座射場浩介先生に深謝致します. 本論文の要旨は第 59 回 ( 公社 ) 日本口腔外科学会総会学術大会 (2014 年 10 月, 千葉 ) において発表した. 本論文に関して, 開示すべき利益相反状態はない. 28

6 Vol. 62 No. 5 テリパラチドによる SAPHO 症候群の下顎骨骨髄炎の治療経験 ) 折茂肇 : 骨粗鬆症の治療 ; 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2011 年版, ライフサイエンス出版, 東京, 2011, 頁. 2 )Chiang CY, Zebaze RM, et al : Teriparatide improves bone quality and healing of atypical femoral fractures associated with bisphosphonate therapy. Bone 52: , )Harper RP and Fung E : Resolution of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the mandible: possible application for intermittent low-dose parathyroid hormone [rhpth (1-34)]. J Oral Maxillofac Surg 65: , )Subramanian G, Cohen HV, et al : A model for the pathogenesis of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw and teriparatide s potential role in its resolution. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 112: , )Lau AN and Adachi JD : Resolution of osteonecrosis of the jaw after teriparatide [recombinant human PTH-(1-34)]therapy. J Rheumatol 36: , )Narongroeknawin P, Danila MI, et al : Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw, with healing after teriparatide: a review of the literature and a case report. Spec Care Dentist 30: 77-82, )Lee JJ, Cheng SJ, et al : Successful treatment of advanced bisphosphonate-related osteonecrosis of the mandible with adjunctive teriparatide therapy. Head Neck 33: , )Tsai KY, Huang CS, et al : More on the resolution of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw. J Rheumatol 37: 675, )Cheung A, Seeman E, et al : Teriparatide therapy for alendronate-associated osteonecrosis of the jaw. N Engl J Med 363: , ) 金子開知, 川合眞一 : ステロイド性骨粗鬆症に対するテリパラチド投与による血清可溶性 RANKL, OPG に関する臨床研究.Osteoporosis Jpn 22: , ) 木下祐加, 福本誠二 : 骨粗鬆症以外の Ca 骨代謝疾患への PTH 製剤の有用性.Clin Calcium 22: , )Iolascon G, Gimigliano F, et al : Effectiveness of teriparatide treatment on back pain-related functional limitations in individuals affected by severe osteoporosis: a prospective pilot study. Clin Cases Miner Bone Metab 9: , )Nevitt MC, Chen P, et al : Reduction in the risk of developing back pain persists at least 30 months after discontinuation of teriparatide treatment: a meta-analysis. Osteoporos Int 17: , ) 前田真吾, 石郷岡秀哉, 他 : テリパラチドによる人工関節周囲骨折の治療経験. 東日本整災 26: , )Peichl P, Holzer LA, et al : Parathyroid hormon 1-84 accelerates fracture-healing in pubic bones of elderly osteoporotic women. J Bone Joint Surg Am 93: , ) 山路倫生 : 大腿骨遠位部骨折術後早期より週 1 回投与テリパラチド製剤 ( テリボン ) を投与し良好に経過した 1 例. 新薬と臨牀 62: , )Bashutski JD, Eber RM, et al : Teriparatide and osseousregeneration in the Oral Cavity. N Engl J Med 363: , )Chamot AM, Benhamou CL, et al : Acne-pustulosishyperostosis-osteitis syndrome. Results of a national survey. 85 cases. Rev Rhum Mal Osteoartic 54: , )Kahn MF and Kahn MA : The SAPHO syndrome. Baillieres Clin Rheumatol 8: , )Wannfors K : SAPHO (synovitis-acne-pustulosishyperostosis-osteitis): a multidisciplinary approach. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol 116: , )Baltensperger M, Grätz K, et al : Is primary chronic osteomyelitis a uniform disease? Proposal of a classification based on a retrospective analysis of patients treated in the past 30 years. J Craniomaxillofac Surg 32: 43-50, )Zemann W, Pau M, et al : SAPHO syndrome with affection of the mandible: diagnosis, treatment, and review of literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 111: , )Suei Y, Taguchi A, et al : Diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible: its characteristics and possible relationship to synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis (SAPHO)syndrome. J Oral Maxillofac Surg 54: , )Miyauchi A, Matsumoto T, et al : Effects of teriparatide on bone mineral density and bone turnover markers in Japanese subjects with osteoporosis at high risk of fracture in a 24-month clinical study: 12-month, randomized, placebo-controlled, doubleblind and 12-month open-label phases. Bone 47: , ) 中藤真一 : 骨粗鬆症のテリパラチド治療における骨代謝回転率と骨形成骨吸収バランス評価の必要性. Osteoporosis Jpn 21: , )Yoshiga D, Yamashita Y, et al : Weekly teriparatide injections successfully treated advanced bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Osteoporos Int 24: , )Kim KM, Park W, et al : Distinctive role of 6-month teriparatide treatment on intractable bisphosphonaterelated osteonecrosis of the jaw. Osteoporos Int 25: ,

32 1 BRONJ BRONJ II BRONJ BRONJ 4 BP BRONJ 6 1 III BP BRONJ

32 1 BRONJ BRONJ II BRONJ BRONJ 4 BP BRONJ 6 1 III BP BRONJ 29 1 31 40 2014 31 Bisphosphonate related osteonecrosis of jaw; BRONJ 2008 4 2012 3 36 98 8 11 19 BRONJ 0 13 2 5 3 1 1 0 BP 4 15 10 5 α-streptococcus 0 BRONJ BRONJ BP I Paget 1 409-3898 1110 2014 1 27

244 May 2016 大西みちよ 宮崎晃亘 小林淳一上田愛 島西真琴 平塚博義 ONISHI Michiyo MIYAZAKI Akihiro KOBAYASHI Jun-ichi UEDA Megumi SHIMANISHI Makoto HIRATSUKA Hiroyoshi : Synov

244 May 2016 大西みちよ宮崎晃亘小林淳一上田愛島西真琴平塚博義 ONISHI Michiyo MIYAZAKI Akihiro KOBAYASHI Jun-ichi UEDA Megumi SHIMANISHI Makoto HIRATSUKA Hiroyoshi : Synov