天理医学紀要

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ゆあそめや
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1 総説天理医学紀要 2014;17(2): DOI: /tenrikiyo 大野仁嗣天理よろづ相談所病院血液内科受付 2014/9/19, 受理 2014/10/14, online 公開 2014/12/25 原発性中枢神経リンパ腫 (PCNSL) は, 病変が中枢神経に発生限局し, 他の臓器には病変を認めないものと定義されるであろう. 大半の症例はびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の病理形態を示す. 巣症状, 精神神経症状, 脳圧亢進症状, 痙攣などで発症し, 病変は脳室周囲に生じることが多い. MRI 画像では, T1 強調画像で等 ~ 低信号, T2 強調画像で等 ~ 軽度高信号, 造影によって強い増強効果を示す. PCNSL の初期治療は高用量メソトレキセート (HD-MTX) を含む化学療法である. 化学療法に引き続いて40ないし45グレイの全脳照射を追加する. これらの化学放射線治療による完全奏効率は30 ないし87%, 5 年生存率は22 ないし70% であるが, 最も重篤な毒性は遅延性の神経毒性である. 特に高齢者では認知機能が進行性に低下する. 当院では直近の 3 年間に 10 例の PCNSL 症例を診療した. HD-MTX を含む強力な化学療法, Ommaya リザーバーによる抗腫瘍剤の投与, 自家造血幹細胞移植を併用した高用量化学療法, および全脳照射などの治療を行ったが, 2 年以上の長期生存者は1 例に過ぎない. 一方, 悪性リンパ腫は, 神経系のあらゆるレベルに浸潤再発する. 中枢神経再発のなかでは髄膜播種の頻度が最も高く, 脳神経麻痺で発症することが多い. 悪性リンパ腫の中枢神経再発には PCNSL と類似の治療戦略を必要とするが, 全身播種に対する治療も必要である. 中枢神経再発後の生存期間中央値は2ないし5か月に過ぎないので, 中枢神経再発リスクの高い症例には, 初期治療に中枢神経再発予防を組み入れる必要がある. キーワード : 原発性中枢神経リンパ腫, 高用量メソトレキセート, Bonn プロトコール, 全脳照射, 中枢神経再発はじめに悪性リンパ腫は, リンパ臓器だけでなくあらゆる節外臓器に発症する. 原発性中枢神経リンパ腫 (primary central nervous system lymphoma; PCNSL) は, リンパ腫病変が中枢神経 ( 脳, 脊髄, 眼球, 髄膜 ) に発生限局し, 他の臓器にはリンパ腫病変を認めないものと定義されるであろう. 1, 2 * 連絡先 : 大野仁嗣天理市三島町 200 天理よろづ相談所病院血液内科 hohno@tenriyorozu.jp PCNSL の大半はびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (diffuse large B-cell lymphoma; ) であるので,WHO 分類 (2008 年 ) には primary of the CNS (CNS ) と記載されている. 3 PCNSLの初期治療として化学療法が選択されるが, 中枢神経は血液脳関門によって抗腫瘍薬から保護されているとされ, 中枢神経系への移行が良好な薬剤を含むプロトコールが試みられている.PCNSLは放射線感受性が高いが, 全脳照射後には認知機能の低下, 性格変化や麻痺などの症状が進行性に発現することがある. 一方, 節性, 節外性を問わず, 悪性リンパ腫の全身播種や進行再発に伴って発症する二次性の中枢神経リンパ腫は予後不良である. 再発リスクの高い症例に対して, 有効かつ効率的な中枢神経再発予防を実施する必要がある. 97

2 大野原発性中枢神経リンパ腫 (primary central nervous system lymphoma; PCNSL) PCNSL の頻度は, 新規の頭蓋内腫瘍の 2 ないし 4%, 節外性リンパ腫の 4 ないし 6%, 悪性リンパ腫全体の1% 未満とされている. 2, 3 我が国では大半が非 AIDS 関連で, 増加傾向にあるとの報告もある. 発症年齢は 45 歳から 80 歳で, 中央値はおおよそ60 歳である. まれに小児に発症することもある. PCNSLは,HIV 感染者に好発することからも明らかなように, 免疫不全を背景に発症すると考えられている. 再燃しても脳外に進展することはまれである. 中枢神経は, 中枢神経外で免疫メカニズムによって排除されたリンパ腫細胞の生存や増殖にとって有利な環境にあるのであろう. 前述のとおり PCNSL の大半はであるが, T 細胞リンパ腫の報告もある. 1 腫瘍の辺縁や腫瘍細胞が疎な領域では, 血管周囲に腫瘍細胞が集簇する像 (perivascular cuffing) が認められる ( 図 1A). 2, 3 腫瘍細胞の形態は centroblast に類似する. 免疫染色では B 細胞マーカー陽性で,CD10 陽性症例は 10 ないし 20% である. 一方,BCL6 は 60 ないし 80% が陽性を示し,IRF4/MUM1 は強陽性を示す. 2, 3 すなわち,Hans 分類に従うとnon-GCBタイプに該当する症例が多い.BCL2 もしばしば陽性を示す ( 図 1B). EBウイルスは陰性である. 細胞増殖指数は高い. 免疫グロブリン遺伝子には体細胞変異が高頻度に認められ,V 領域はV4-34が選択的に使用される.PCNSL に特異的な染色体遺伝子変異は判明していないが,BCL6 遺伝子の再構成 (17 ないし 36%), 4 BCL2 遺伝子のコピー数の増加 ( 図 2a, b),myc 遺伝子の再構成などが報告されている ( 図 2c).t(14;18) 転座 / BCL2-IGH 再構成は全身性の悪性リンパ腫の浸潤を示唆する ( 図 2d). PCNSL 患者の 60 ないし 70% は巣症状を認め, 精神神経症状, 脳圧亢進症状, 痙攣などの頻度も高い.B 症状はまれである. 髄膜浸潤をきたすと脳神経麻痺を認めることが多い. パーソナリティの変化は前頭葉の病変を示唆する. 眼球内リンパ腫では, 霧視, 飛蚊症や視力低下を訴える.PCNSLの病変は孤発性であることが多いが,20% から40% の症例は多発性である. 発症部位は, 視床, 基底核, 脳梁などの脳室周囲 (60%) が多く, 次いで, 前頭葉 (20%), 頭頂葉 (18%), 側頭葉 (15%), 後頭葉 (4%) の順である. 眼球内リンパ腫は脳リンパ腫の 10 ないし 20% の症例に発症する. 片側性から両側性に進展したり, 脳病変に先行したりすることもある. 脊髄に発症することはまれである. PCNSLの画像診断は MRI が最も有効である.CT では PCNSL の 10% を見落とすとされている.MRI 画像では,PCNLS は T1 強調画像で等 ~ 低信号,T2 強調画像で等 ~ 軽度高信号, 造影によって均一な強い増強効果を示す. 造影効果はVirchow-Robin space にそって認められるとされている. 拡散強調画像によっても高信号を示す ( 図 3A, B). 周囲には浮腫を伴うことが多いが, 癌の脳転移に比べれば軽度である. 圧排所見もしばしば認められる.FDG-PET/CT は脳内病変の検出には適していないが,PCNSL と診断された症例の7% が脳外悪性リンパ腫の中枢神経浸潤であったとの報告もある. 2 男性では睾丸, 女性では乳房の病変の有無にも留意する. PCNSL の診断には病理検査が必要である. 定位脳手術 (stereotactic brain biopsy) によって, 確実な病理診断を得るための腫瘍組織を採取する. 腫瘍切除術は, 術後の化学放射線療法の開始を遅らせることにもなるので, 頭蓋内圧亢進症状の軽減目的以外に行われることはない. 初診時に症状の軽減を図るためにステロイドホルモンが投与されることがあるが, 腫瘍が退縮し腫瘍組織の採取ができないことがある.PCNSL の 30% の症例で髄液中にリンパ腫細胞を認める. 充分量の細胞数が得られれば, フローサイトメトリー解析や染色体遺伝子解析を行うことができる. 腰椎穿刺による脳脊髄液の採取は画像検査の後に実施する. PCNSLの初期治療は高用量のメソトレキセート (high-dose methotrexate, HD-MTX) を含む化学療法である. の標準治療である CHOP 療法にはいったん反応するが速やかに抵抗性を示す. これは, 初期には破綻していた血液脳関門が治療開始後 4ないし6 週間で回復するからであると解釈されている.HD-MTX の 1 回投与量は 1 g/m 2 から 8 g/m 2 98 Tenri Medical Bulletin Vol. 17 No. 2 (2014)

3 A a b c d e f a b c d e f B 図 1. 原発性中枢神経リンパ腫の病理組織像 (A) 症例 1. (a) ヘマトキシリンエオジン(H&E)染色対物レンズ 10) (b)抗 CD20 免疫染色( 10) (c) H&E 染色( 40) (d) 抗 CD3 免疫染色( 40) (e) 抗 CD79a 免疫染色( 40) (f)抗 Ki67 免疫染色( 40) a, b は脳実質に CD20 陽性のリンパ腫細胞が浸潤していることを示している c から f は血管周囲に大型のリンパ腫細胞が集簇していることを示している 90% 以上の細胞が Ki67 陽性である (B) 症例 9. (a) H&E 染色対物レンズ 10 (b) H&E 染色 40 (c)抗 CD20 免疫染色( 20) (d) 抗 CD3 免疫染色( 20) (e) 抗 BCL2 免疫染色( 20) (f) 抗IRF4/MUM1 免疫染色( 20) リンパ腫細胞は CD20 陽性 CD3 陰性 BCL2 陽性 IRF4/ MUM1 陽性である天理医学紀要第 17 巻第 2 号 (2014) 99

4 大野 a b c d 図 2. 染色体間期核 FISH (a) 症例 2 の脳脊髄液から得られた染色体標本に Vysis LSI IGH/BCL2 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe をハイブリダイズした IGH シグナル緑が 3 個 BCL2 シグナル赤が 4 個認められるが両遺伝子の fusion は認めない IGH シグナルの 1 個は 9 番染色体長腕末端に転座している太い矢印 (b) 症例 2 の脳脊髄液のサイトスピン標本に IGH/BCL2 プローブをハイブリダイズした IGH シグナル緑が 3 個 BCL2 シグナル赤が 4 ないし 5 個認められる (c) 症例 7 のパラフィンブロック標本に Vysis LSI IGH/MYC CEP 8 Tri-Color, Dual Fusion Translocation Probe をハイブリダイズした MYC と IGH の fusion t(8;14)(q24;q32) 転座を示すシグナル黄が認められる矢印うすい青は 8 番染色体のセントロメアを示す (d) 顔面神経麻痺と動眼神経麻痺で発症した悪性リンパ腫症例の脳脊髄液のサイトスピン標本にVysis LSI IGH/BCL2 Dual Color, Dual Fusion Translocation Probe をハイブリダイズした BCL2 と IGH の fusion t(14;18)(q32;q21) 転座を示すシグナル黄が認められる本症例は濾胞性リンパ腫からトランスフォームしたびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の中枢神経浸潤であることが判明したである表 1 1 g/m2 以上で脳実質内 3 g/m2 以上 8サイクルである化学療法に引き続いて40ないしであれば脳脊髄液内で有効濃度に到達するとされ 45グレイの全脳照射を追加するこれらの化学放ている HD-MTX 投与の際はロイコボリンレス射線治療による完全奏効率は 30 ないし87% 5年生キュー充分量の輸液尿のアルカリ化血中濃存率は 22 ないし 70% である表 HD-MTX 度モニタリングを必要とする血中濃度が高い状は眼球内リンパ腫に対しても有効であるが一部の態が遷延すると重篤な血液毒性や粘膜傷害をき施設では眼球内に MTX を直接投与する治療も実たすことがある腎機能が低下している高齢者に施されているは減量が必要であるが明確な減量規定はない IELSG は年齢 60 歳 PS>1 LDH 高値脳脊 International Extranodal Lymphoma Study Group 髄液蛋白上昇脳深部の病変脳室周囲基底核 (IELSG) による無作為比較試験では HD-MTXと高脳幹小脳の 5 つのリスクファクターを抽出した 12 用量のシタラビン 2 g/m2 を 4 回を併用すると血リスク因子 0/1 2/3 4/5 の群の 2 年生存率は 80% 液毒性が増強するものの治療成績が向上することが 48% 15% で HD-MTX を含む化学療法 ±放射線示されている. 化学療法のサイクル数は 2 ないし照射を実施した患者の 2 年生存率は 85% 57% Tenri Medical Bulletin Vol. 17 No. 2 (2014)

5 A a b c d e f a b d e B c f 図 3. 原発性脳悪性リンパ腫症例の MRI 画像 (A) 症例 1. (a) T1 強調画像 (b) T2 強調画像 (c) 拡散強調画像 (d) FLAIR 画像冠状断 (e) ガドリニウム造影画像 (f) ガドリニウム造影画像矢状断右後頭葉に長径 31mm の造影効果を有する腫瘍を認める周囲に強い浮腫を伴っており右半球の脳溝狭小化右側脳室の変形軽度の正中偏位を伴っている (B) 症例 2. (a) T2 強調画像 (b) 拡散強調画像 (c) ガドリニウム造影画像 (d) FLAIR 画像冠状断 (e) ガドリニウム造影画像冠状断 (f) ガドリニウム造影画像矢状断左放線冠から基底核を介して大脳脚にかけて T2, FLAIR, 拡散強調画像で高信号を呈する病変が認められる同様の病変は右視床大脳脚右側頭葉深部右前頭葉深部右放線冠にも認められる造影画像では辺縁部が刷毛で掃いたような造影効果が認められる天理医学紀要第 17 巻第 2 号 (2014) 101

6 症例数 8 g/m2/10d 3.5 g/m2/21d 3.5 g/m2/21d 8 g/m2/10d 8 g/m2/14d 2.5 g/m2/14d 8 g/m2/14d 5 g/m2/21d 1 g/m2/7d 3.5 g/m2/14d 化学療法 MTX VCR, PCZ, HD-AraC VCR, PCZ VDS, IFM, CPM, DXR, VCR HD-AraC, TT HD-AraC HD-AraC, TT R, TMZ, ETP (40 mg/kg), HD-AraC 追加薬剤髄腔脳室内投与, BCNU, TT, BCNU, TT HDCTAHSCT, または全脳照射 NR RR%* CR%* 年OS% (4 年 32 NR 年OS% Ataxia, 2%; confusion 2% 神経毒性 % * 化学療法終了時全プロトコール終了時などの割合を示す略語 : MTX, methotrexate; HDCT-AHSCT, high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation; RR, response rate; CR, complete response; OS, overall survival; VCR, vincristine; PCZ, procarbazine; HD-AraC, high-dose cytarabine; IFM, ifosfamide; CPM, cyclophosphamide; DXR, doxorubicine; TT, thiotepa; R, rituximab; TMZ, temozolomide; ETP, etoposide. Kasenda (2012) Rubenstein (2013) Illerhaus (2006) Ferreri (2009) DeAngelis(2002) Batchelor (2003) Pels (2003) Abrey (1998) Abrey (2000) 著者年表 1. 原発性中枢神経リンパ腫の代表的な治療研究大野 24% であった.12 del(6)(q22) と BCL6 遺伝子の再構成は予後不良因子であるという.4 化学放射線治療の最も重大な毒性は神経毒性である 5 年間の累積発生率は 25 ないし 35% に達する.2 特に高齢者では認知機能の低下や歩行障害尿便失禁などの重篤な神経毒性が進行性に発現し QOLが著しく低下する全脳照射を回避しても治療成績は変わらないとする無作為比較試験が公表されたが,13 この研究結果には批判が多い.2 化学療法で完全奏功に到達すれば全脳照射は 23 ないし 30 グレイの低線量でもよいとする報告もある.2 一方自家造血幹細胞移植を併用した高用量化学療法 (HDCT-AHSCT) を一次治療に組み込んだ臨床試験が実施されている小規模の第 2 相試験ではあるが全脳照射を実施しなくても 3 年生存率は 77% に達したとの報告もある.15 ただし本試験で用いられたチオテパは中枢神経への移行が良好な薬剤であるが現時点ではわが国では入手できない腰椎穿刺による抗腫瘍剤の髄腔内投与や Ommayaリザーバーを用いた投与の有効性も未解決である.2 前者では頻回の実施は手技的にも困難なことが多く後者では感染症の危険性が指摘されているただし当施設では Bonn プロトコール後述 8 に従って Ommaya リザーバーから MTX を複数回に分割して投与しているが重篤な感染症は経験していないリツキシマブは分子量の大きさから中枢神経への移行は期待できないと考えられてきたが PCNSL に対する有効性は臨床試験で検証すべきである実際リツキシマブを含む免疫化学療法の有効性を示した後前方視研究が報告されている我が国では悪性神経膠腫治療薬として承認されているテモゾロミド悪性リンパ腫には未承認は低分子のアルキル化剤で血液脳関門を通過可能である本剤単独またはリツキシマブとの併用治療が再発治療抵抗性症例に対するサルベージ治療として有効であったとの報告がある.17, 18 CALGB 50202試験ではテモゾロミドが初回化学療法に組み込まれている.6 Tenri Medical Bulletin Vol. 17 No. 2 (2014)

7 法を実施した Ommaya リザーバーは 6 例に挿入した前述のBonnプロトコールは HD-MTX にビンクリスチンイフォマイドサイクロフォスファミド高用量シタラビンビンデシンデキサメサゾンを組み合わせたレジメンを 3 週ごとに合計 6 サイクル実施し同時に MTX とプレドニゾロンシタラビンを Ommaya リザーバーから投与する強力な治療である表 3.8 本プロトコールの第 2 相試験では無イベント生存期間中央値 21 か月全生存期間中央値50 か月で 60歳未満の若年者に限ると治療成功期間中央値は 47 か月である遅延性の神経毒性は認めないとされている当院では Bonn プロトコールを 4 例に適用し 60 歳未満の 3 例のうち 2 例では重篤な有害事象を認めることなくすべてのスケジュールを完遂した全脳照射は5例部分照射を1例に実施した HDCT-AHSCT は 2 例実施したさらに 1 例準備中しかしこれらの治療によっても 2 年以天理医学紀要第 17 巻第 2 号 (2014) 意識障害, 左片麻痺, 左半側空間無視左片麻痺, 低 Na 血症, 頭痛 73 男 72 女 53 女 54 女中のリンパ腫細胞をフローサイトメトリーによって解析し B細胞性腫瘍であることを確定した全身状態から best supportive care の対象と判断した1例を除いてHD-MTXを含む化学療両側前頭葉, 両側側脳室全角周囲, 左側脳室下角周囲, 右小脳半球右視床内包後脚放線冠, 前頭葉底部海馬周囲扁桃体, 両側側脳室三角部脳弓脳梁右大脳半球放線冠, 右側頭葉, 両側脳室三角部周囲脳梁膨大部, 両側視神経視床下部下垂体柄 NA NA BCL-U NA キャッシュカードの暗証番号が思い出せない HD-MTX Bonn protocol WBRT HD-MTX, WBRT HD-MTX, AraC Bonn protocol, WBRT HD-MTX/AraC HD-MTX/AraC, DeVIC PFS OS 略語 NA, not available;, diffuse large B-cell lymphoma; BCL-U, B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma; WBRT, whole brain radiation therapy PFS, progression-free survival 無増悪生存期間日 ; OS, overall survival 全生存期間日 ; + は打切りまたは生存中であることを示す意識障害意識障害, 左片麻痺, 左下 1/4 視野欠損意識障害, 意欲低下, 失禁意識障害, 左片麻痺 64 女 68 女 5 6 あった残りの 2 例は前房水または脳脊髄液 76 男 62 男あった 3 4 初発症状はなんとなくぼんやりとしている Bonn protocol, HDCT-AHSCT Bonn protocol, HDCT-AHSCT 76 歳中央値 63 歳男女比は 3 対 7 である腫全体の 3% 程度と考えられる年齢は 41 から PCNSL の頻度は既報よりも高く悪性リンパ右基底核, 右後頭葉左放線冠基底核, 右視床, 右側頭葉深部, 右前頭葉深部, 右放線冠眼球, 左後頭葉内側皮質下右大脳脚内包後脚放線冠, 両側前頭葉深部, 脳梁膝部, 両側視床左前頭葉右頭頂葉めた病変数は 4 例が孤発性 6 例が多発性で意識障害意識障害, 右片麻痺, 構語障害ブドウ膜炎意識障害, 左片麻痺初回治療からない会話をするなどの意識障害を 8 例 41 女 57 女に片麻痺空間無視などの巣症状を 6 例に認病理診断自宅への道順がわからなくなった意味の分 1 2 脳生検は 8 例に実施しいずれも B 細胞性で髄液浸潤リンパ腫新規患者は年間約 100 例であるので病変領域した PCNSL は 10 例である表 2 当院の悪性初発症状 2011 年から 2014 年の約 3 年間に当院で診療年齢性当院で診療した PCNSL 症例症例表 2. 当院で診療した原発性中枢神経リンパ腫 2011 年 2014 年の連続 10 症例 103

8 大野表 3. 当院で実施している Bonn プロトコールサイクル薬剤投与量投与ルートサイクル A メソトレキセート * ビンクリスチンイフォマイドデキサメサゾンプレドニゾロンメソトレキセートシタラビンメソトレキセート * ビンクリスチンサイクロフォスファミドデキサメサゾンプレドニゾロンメソトレキセートシタラビンシタラビンビンデシンデキサメサゾンプレドニゾロンメソトレキセートシタラビン 3 g/m2 2 mg 800 mg/m2 10 mg/m2 2.5 mg 3 mg 30 mg 3 g/m2 2 mg 200 mg/m2 10 mg/m2 2.5 mg 3 mg 30 mg 3 g/m2 5 mg 20 mg/m2 2.5 mg 3 mg 30 mg 点滴静注静注点滴静注経口点滴静注静注点滴静注経口点滴静注静注経口サイクル B サイクル C Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7 サイクル A B C の順に 21 日ごとに 2 回繰り返す * メソトレキセートの投与量は原法では 5 g/m2 上の無病生存者は 1 人にすぎないただし観察期血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫(intravascular large 間が短く厳密な精神神経学的な評価も実施してい B-cell lymphoma; IVLBCL) ないが化学放射線治療に起因する重篤な神経毒性は認めていない IVLBCLは小血管内にリンパ腫細胞が存在し腫瘍を形成しないものと定義されている IVLBCLの初発症状として神経精神症状があげられるが村 AIDS 関連 PCNSL 瀬らによって提唱された Asian variant では血球貪 PCNSL は HIV 感染者に発症する非ホジキンリンパ食症候群や発熱の頻度が高く神経精神症状の頻腫の 15% を占め HIV 感染者の 2 ないし 6% に発症度は 25% である.21 IVLBCL の神経精神症状は血する欧米では HIV/AIDS の治療成績が向上したの管閉塞による虚血によるものと理解される MRIでに伴い PCNSL の発症頻度は 1990 年代をピークとは深部白質に拡散強調画像や FLAIR(fluid attenu- して減少傾向にあるとされている PCNSL は AIDS ated inversion recovery 画像で高信号領域を認める指標疾患の一つであるが CD4 陽性細胞が 50/ l 以が診断のために脳生検を実施することはない下に低下し免疫不全が進行した状態で発症する骨髄生検やランダム皮膚生検によって血管内に病理形態は腫瘍細胞の 90% 以上を immunoblast が占 CD20 陽性のリンパ腫細胞を証明する.21 PCNSL とめる(immunoblastic variant).19 AIDS 関連 PCNSL の異なり R-CHOP 療法が奏功する. 22 再発時には 90% 以上は EB ウイルス陽性であるので画像検査 neurolymphomatosis を発症することがある.23 に加えて脳脊髄液中に EB ウイルスゲノムを検出すればPCNSLと診断することができる.20 HD-MTX とステロイドホルモンに抗レトロウイルス治療を併用するリツキシマブを追加してもよい 104 二次性中枢神経リンパ腫悪性リンパ腫が初診時に中枢神経に浸潤していることは多くない日常臨床で問題になるのは初期治 Tenri Medical Bulletin Vol. 17 No. 2 (2014)

9 療後の中枢神経再発である悪性リンパ腫は神経 76 例 (37%) が再発しうち 11 例 (5%) が中枢神経再系のあらゆるレベル脳髄膜脊髄神経根末発であった.28 梢神経に浸潤再発するこれらは神経系への多くの後方視研究では進行病期 LDH高値節直接浸潤だけでなく神経組織の圧排や傍腫瘍症候外病変数 1 国際予後指標 HI/H などが中枢神経群であることもある再発のリスク因子として抽出されている表 4 高悪性度リンパ腫リンパ芽球性リンパ腫とバー Hollenderらのモデルでは節外病変数>1 年齢>60 キットリンパ腫や成人 T 細胞白血病リンパ腫のアルブミン <3.5 g/dl LDH 高値後腹膜リンパ節ような中枢神経浸潤再発リスクの高い病型中枢病変の 5 つのリスク因子のうち 3 因子までであれ神経予防をしなければ 50% では初期治療プロトば 5 年の時点での中枢神経再発リスクは 6.2% であコールにMTXの髄注やHD-MTXが組み込まれているが 4 因子あれば 25.3% 5 因子あれば 32.7% に上る濾胞性リンパ腫を代表とする低悪性度リンパ腫昇するという.29 では中枢神経再発の頻度は低い中枢神経予防中枢神経再発のなかでは髄膜播種の頻度が最もでも 3% 未満がマントル細胞リンパ腫ではやや高く脳神経麻痺第Ⅱ Ⅲ Ⅴ Ⅵ Ⅶ神経で高いとされているが大半を占めるアグレッ発症することが多い逆に古典的な髄膜刺激症状シブリンパ腫の中枢神経再発率は1.6ないし8.3%でである頭痛や項部硬直を認めないこともある MRI 診断後4.7ないし9か月に発症する.24 初期治療中あでは脳神経の腫大や造影効果の増強を認める髄るいは初期治療終了後早期の中枢神経再発は治療膜播種の診断には脳脊髄液検査が最も重要であるこ開始前の評価で中枢神経病変を見落としていた可能とはいうまでもない脊髄病変による対麻痺や膀胱性もある中枢神経再発後の予後は不良で再発後直腸障害も頻度が高い硬膜外のリンパ腫病変によの生存期間中央値は 2 ないし 5 か月である. る圧迫によるものが多いが脊髄内にリンパ腫病変 24 の中枢神経再発のリスク因子の一つは原を生じることもある脳実質病変は髄膜播種や脊髄発臓器である古くから睾丸や副鼻腔に発症した病変に比べれば頻度は低いが痙攣意識障害巣ものや後腹膜リンパ節病変を有する症例では中枢症状を認めることがある図4 神経根から末梢神神経再発率が高いとされてきたドイツで 1990 年経に浸潤するneurolymphomatosisでは麻痺や疼痛をから 2000 年に行われた臨床試験に登録されたアグ訴える Neurolymphomatosis の診断には FDG-PET/ レッシブリンパ腫 1,386 例中枢神経予防を実施し CT が有用である.23 たのは 5% 未満の解析によると中枢神経再発は 37 例 (2.2%) と少なかったが 6 年までに中枢神経再悪性リンパ腫の中枢神経再発播種に対しては PCNSLと類似の治療戦略を必要とするがさらに発するリスクの高い原発臓器は睾丸眼窩副鼻腔肝臓膀胱副腎腎臓であった.25 初診時の骨髄浸潤と中枢神経再発との関連は決定的ではないがバンクーバーグループのシリーズでは R-CHOP 療法で治療を受けた 795 例のうち 67 例に骨髄浸潤を認めそのうち 9例 (13% が中枢神経再発したという IELSG の研究によると原発性睾丸 26 リンパ腫 373 例のうち観察期間中央値 7.6 年の時点で 56 例 (15%) が中枢神経再発し 5 年および 10 年の中枢神経再発リスクはそれぞれ 19%, 34% であった.27 一方原発性乳腺リンパ腫 204 例中枢神経予防は 8 例では観察期間中央値 5.5 年の時点で天理医学紀要第 17 巻第 2 号 (2014) 表 4. 悪性リンパ腫の中枢神経再発のリスク因子病期Ⅲ Ⅳ期 B 症状後腹膜リンパ節病変骨髄浸潤節外病変数 1 血清 LDH 上昇血清アルブミン低下年齢 60 歳中高悪性度リンパ腫国際予後指標 high または high-intermediate リスク原発性睾丸リンパ腫 105

大野図 4. 悪性リンパ腫全身再発の FDG-PET/CT 画像病期Ⅳ期骨髄浸潤のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に対して R-CHOP 療法 8 サイクル実施後早期に全身再発した症例両側頚部縦隔傍大動脈リンパ節脊椎胸郭骨盤四肢骨などの全身再発に加えて右側頭葉や後頭葉に FDG の集積を認めた右側頭葉腫瘍の SUVmax は 9.

10 大野図 4. 悪性リンパ腫全身再発の FDG-PET/CT 画像病期Ⅳ期骨髄浸潤のびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に対して R-CHOP 療法 8 サイクル実施後早期に全身再発した症例両側頚部縦隔傍大動脈リンパ節脊椎胸郭骨盤四肢骨などの全身再発に加えて右側頭葉や後頭葉に FDG の集積を認めた右側頭葉腫瘍の SUVmax は 9.08 であった中枢神経外の全身播種に対する対策も必要であるるわけではない R-CHOP療法にHD-MTXを追加す高悪性度リンパ腫ではしばしば白血化骨髄浸潤をるプロトコールも行われている一方リツキシマ合併する PCNSL に有効性が証明された HD-MTX ブ導入前と導入後を比較すると導入後は中枢神経を中心とした化学療法や MTX ±シタラビンの再発の頻度が低下したとの報告が多いこれは髄腔投与が行われる前者は寛解に至るまリツキシマブの導入によっての治療成績自で後者は髄液中の腫瘍細胞が消失するまで反復す体が向上した結果中枢神経再発が少なくなった結るリツキシマブの髄腔内投与も試みられている果であると解釈されているの中枢神経再全脳照射も行われることがある化学療法で寛解に発の頻度が10%以下であることを考慮すると現時至れば HDCT-AHSCT を実施してもよい脊髄病変点では中枢神経再発予防は上記の中枢神経再発リによる対麻痺は oncologic emergency として対処すスクの高い症例に限定すべきであろうる最も頻度が高いの初期治療プロトコールおわりにに中枢神経再発予防を組み込むべきかどうかは大き PCNSL は症例数が少ないため多施設で行う治療な問題である日常臨床で行われている MTX ± 研究の対象となりにくい現在受け入れられている治療シタラビンの髄腔内投与の有効性が証明されていの大半は小規模の臨床試験や後方視研究に基づくも 106 Tenri Medical Bulletin Vol. 17 No. 2 (2014)

11 のである PCNSL 治療後に発症する進行性の神経毒 10. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. Treatment for 性を想起すると何とか全脳照射を回避したいと考える primary CNS lymphoma: the next step. J Clin Oncol 2000;18: が現時点では化学療法単独治療の有効性が確立しているとはいえない一方悪性リンパ腫治療後に発症する中枢神経再発は治癒に至ることはまれである前方視的な臨床試験によって有効かつ効率的な中枢神経再発予防を確立していく必要がある本総説は他誌に掲載した総説 33 に加筆し著作権者の許可を得て再掲したものである 11. DeAngelis LM, Seiferheld W, Schold SC, et al. Combination chemotherapy and radiotherapy for primary central nervous system lymphoma: Radiation Therapy Oncology Group Study J Clin Oncol 2002;20: Ferreri AJ, Blay JY, Reni M, et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol 2003;21: Thiel E, Korfel A, Martus P, et al. High-dose methotrexate with or without whole brain radiotherapy for primary CNS lymphoma (G-PCNSL-SG-1): a phase 3, randomised, noninferiority trial. Lancet Oncol 2010;11: 参考文献 1. Bhagavathi S, Wilson JD. Primary central nervous system lymphoma. Arch Pathol Lab Med 2008;132: Ferreri AJ. How I treat primary CNS lymphoma. Blood 2011;118: Kluin PM, Deckert M, Ferry JA. Primary diffuse large Bcell lymphoma of the CNS. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC; 2008: Cady FM, O Neill BP, Law ME, et al. Del(6)(q22) and BCL6 rearrangements in primary CNS lymphoma are indicators of an aggressive clinical course. J Clin Oncol 2008;26: Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M, et al. High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009;374: Rubenstein JL, Hsi ED, Johnson JL, et al. Intensive Chemotherapy and Immunotherapy in Patients With Newly Diagnosed Primary CNS Lymphoma: CALGB (Alliance 50202). J Clin Oncol 2013;31: Batchelor T, Carson K, O Neill A, et al. Treatment of primary CNS lymphoma with methotrexate and deferred radiotherapy: a report of NABTT J Clin Oncol 2003;21: Pels H, Schmidt-Wolf IG, Glasmacher A, et al. Primary central nervous system lymphoma: results of a pilot and phase II study of systemic and intraventricular chemotherapy with deferred radiotherapy. J Clin Oncol 2003;21: Abrey LE, DeAngelis LM, Yahalom J. Long-term survival in primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 1998;16: 天理医学紀要第 17 巻第 2 号 (2014) 14. Illerhaus G, Marks R, Ihorst G, et al. High-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation and hyperfractionated radiotherapy as first-line treatment of primary CNS lymphoma. J Clin Oncol 2006;24: Illerhaus G, Muller F, Feuerhake F, et al. High-dose chemotherapy and autologous stem-cell transplantation without consolidating radiotherapy as first-line treatment for primary lymphoma of the central nervous system. Haematologica 2008;93: Kasenda B, Schorb E, Fritsch K, et al. Prognosis after highdose chemotherapy followed by autologous stem-cell transplantation as first-line treatment in primary CNS lymphoma a long-term follow-up study. Ann Oncol 2012;23: Reni M, Zaja F, Mason W, et al. Temozolomide as salvage treatment in primary brain lymphomas. Br J Cancer 2007;96: Enting RH, Demopoulos A, DeAngelis LM, et al. Salvage therapy for primary CNS lymphoma with a combination of rituximab and temozolomide. Neurology 2004;63: Raphael M, Said J, Borisch B, et al. Lymphomas associated with HIV infection. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC; 2008: McNeil C. Evidence mounts that Epstein-Barr test may help diagnose AIDS brain lymphoma. J Natl Cancer Inst 1998;90: Shimada K, Kinoshita T, Naoe T, et al. Presentation and management of intravascular large B-cell lymphoma. Lancet Oncol 2009;10: Shimada K, Matsue K, Yamamoto K, et al. Retrospective analysis of intravascular large B-cell lymphoma treated with 107

12 大野 rituximab-containing chemotherapy as reported by the IVL factors and outcomes of a study by the International study group in Japan. J Clin Oncol 2008;26: Matsue K, Hayama BY, Iwama K, et al. High frequency of Extranodal Lymphoma Study Group. Ann Oncol 2008; 19: neurolymphomatosis as a relapse disease of intravascular large B-cell lymphoma. Cancer 2011;117: Hollender A, Kvaloy S, Nome O, et al. Central nervous system involvement following diagnosis of non-hodgkin s 24. Kridel R, Dietrich PY. Prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Lancet Oncol 2011;12: lymphoma: a risk model. Ann Oncol 2002;13: Kumar A, Vanderplas A, LaCasce AS, et al. Lack of benefit 25. Boehme V, Zeynalova S, Kloess M, et al. Incidence and risk factors of central nervous system recurrence in of central nervous system prophylaxis for diffuse large Bcell lymphoma in the rituximab era: findings from a large aggressive lymphoma a survey of 1693 patients treated in protocols of the German High-Grade Non-Hodgkin s national database. Cancer 2012;118: Guirguis HR, Cheung MC, Mahrous M, et al. Impact of Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2007; 18: central nervous system (CNS) prophylaxis on the incidence and risk factors for CNS relapse in patients with diffuse 26. Sehn LH, Scott DW, Chhanabhai M, et al. Impact of concordant and discordant bone marrow involvement on large B-cell lymphoma treated in the rituximab era: a single centre experience and review of the literature. Br J outcome in diffuse large B-cell lymphoma treated with RCHOP. J Clin Oncol 2011;29: Haematol 2012;159: Shimazu Y, Notohara K, Ueda Y. Diffuse large B-cell 27. Zucca E, Conconi A, Mughal TI, et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of lymphoma with central nervous system relapse: prognosis and risk factors according to retrospective analysis from a the testis in a survey by the International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003;21: single-center experience. Int J Hematol 2009;89: 大野仁嗣. 特集血液病と中枢神経病変悪性リンパ 28. Ryan G, Martinelli G, Kuper-Hommel M, et al. Primary diffuse large B-cell lymphoma of the breast: prognostic 腫と中枢神経病変. 血液フロンティア 2013;23: Tenri Medical Bulletin Vol. 17 No. 2 (2014)

13 Malignant lymphoma involving the central nervous system Hitoshi Ohno Department of Hematology, Tenri Hospital Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) is an uncommon subtype of non-hodgkin lymphoma, the lesions of which are confined to the CNS without evidence of systemic disease. The vast majority of PCNSL show the diffuse large B-cell lymphoma histopathology. Patients with PCNSL present with focal neurological deficits, neuropsychiatric symptoms, signs of raised intracranial pressure, and seizures. Periventricular lesions are most common, and the lesions appear isointense to hypointense on T1-weighted MRI images and isointense to hyperintense with respect to cortex on T2-weighted MRI images, and show marked enhancement after contrast medium administration. PCNSL is primarily treated with high-dose methotrexate (HDMTX)-containing chemotherapy, followed by whole-brain radiation therapy (WBRT) of 40 to 45 Gy, leading to complete response rates of 30% to 87% and 5-year overall survival rates of 22% to 70%. However, delayed neurocognitive decline accounting for the combined effects of HD-MTX and WBRT can occur, especially in elderly patients. We encountered a total of 10 patients with PCNSL during the last 3 years. The treatment included HD-MTX-containing intensive chemotherapy, intraventricular administration of cytotoxic drugs through Ommaya reservoir in place, high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell support, and WBRT; however, only one patient showed disease-free survival of over 2 years. On the other hand, systemic malignant lymphoma can involve the nervous system at any level. The most common site of CNS relapse is the meninges, and patients typically present with cranial nerve deficits. For patients with CNS relapse, systemic HD-MTX is suggested as for those with PCNSL; however, survival has been poor, with a median of 2 to 5 months. Thus, administration of CNS prophylaxis should be incorporated into the initial treatment of patients at high risk of CNS relapse. Key words: primary central nervous system lymphoma, high-dose methotrexate, Bonn protocol, whole-brain radiation therapy, CNS relapse 天理医学紀要第 17 巻第 2 号 (2014) 109

10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) (Period 法 ) Key Point 1

10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) (Period 法 ) Key Point 1 (ICD10: C81 85, C96 ICD O M: 9590 9729, 9750 9759) 治癒モデルの推定結果が不安定であったため治癒モデルの結果を示していない 203 10 年相対生存率全患者相対生存率 (%) 71 68 50 53 52 45 47 1993 1997 1998 2001 2002 2006 2002 2006 (Period 法 ) 43 38 41 76