日本小児放射線学会雑誌 J Jpn Soc Pediatr Radiol 2017; 33(2): 日本小児放射線学会特集第 53 回日本小児放射線学会学術集会 Pediatric radiology is fun! モーニングセミナー 2 よりガドリニウム造影剤安全性情報 UP T

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しげのぶこびき
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J Jpn Soc Pediatr Radiol 2017; 33(2): 91 96 日本小児放射線学会特集第 53 回日本小児放射線学会学術集会 Pediatric radiology is fun!

1 J Jpn Soc Pediatr Radiol 2017; 33(2): 日本小児放射線学会特集第 53 回日本小児放射線学会学術集会 Pediatric radiology is fun! モーニングセミナー 2 よりガドリニウム造影剤安全性情報 UP TO DATE 対馬義人群馬大学大学院医学系研究科放射線診断核医学分野 Safety information of gadolinium-based contrast agents: up to date Yoshito Tsushima Department of Diagnostic Radiology and Nuclear Medicine, Gunma University Graduate School of Medicine Abstract Gadolinium (Gd)-based contrast agents (GBCA) are commonly used in magnetic resonance imaging (MRI), and are safe for the majority of patients Adverse reactions to GBCA are classified into: 1) acute adverse reaction, which occurs within one hour of contrast medium injection, 2) late adverse reaction, which is defined as a reaction which occurs one hour to one week after contrast medium injection, and 3) very late adverse reaction, which is nephrogenic systemic fibrosis (NSF) The risk factors of acute adverse reaction include a history of acute reaction to GBCA, asthma, and atopy requiring medical treatment The risk factors of NSF include dialysis, egfr < 30 ml/min/173 m 2, acute renal failure, and use of unstable linear-chelate GBCA In recent studies, tissue retention of Gd after GBCA administration has been reported even in patients without renal dysfunction Brain retention of Gd is able to be detected as an increased signal intensity of the brain tissue on T1-weighted images Moreover, Gd retention has been detected in the skin, liver, kidney, lung, heart, and bones more often with linear-chelate GBCA than macrocyclic GBCA In a study using pregnant mice, Gd was confirmed to be transferred to pups and was retained in their brain, leading to impaired brain development Keywords: Gadolinium-based contrast agent, Nephrogenic systemic fibrosis, Adverse reaction 画像診断に用いる造影剤, 特に静注にて用いる造影剤の安全性についての知識は最近大きく変化しており, もはや 10 年前の常識は通用しなくなっている造影剤は診断のために使用される薬剤であって, 治療目的に用いる薬剤と比較してもその安全性に格別の配慮が必要であることは当然であり, 常に新たな知識をアップデートする必要があるこの項ではガドリニウム (Gd) 造影剤の使用に絞って解説する agents ), MRI に用いる Gd 造影剤 (Gd-based contrast agents), 超音波検査に用いるペルフルブタン (Perflubutane) の 3 種類がある Gd 造影剤はさらに細胞外液性造影剤と肝細胞特異性造影剤に分類され, またキレートの構造によって, 直鎖型 (linear chelate) と環状型 (macrocyclic chelate) に分類される (Table 1) 直鎖型 Gd 造影剤の使用はあとに述べる理由によって最近激減している Gd 造影剤の種類と特徴現在静注で用いられる造影剤には CT や血管造影などに用いるヨード造影剤 (Iodine-based contrast 造影剤の副作用分類造影剤による副作用は Table 2 のようにまとめられる 1 ) 特に注意すべき点は,Gd 造影剤特有の副作 91

2 Table 1 MRI 用ガドリニウム造影剤一般名製品名略号投与量 (mmolgd/kg) 投与量 (ml/kg) キレート構造後発品細胞外液性ガドペンテト酸メグルミンマグネビスト Gd-DTPA 直鎖型ありガドジアミド水和物オムニスキャン Gd-DTPA-BMA 直鎖型ありガドテリドールプロハンス Gd-HP-DO3A 環状型なしガドテル酸メグルミンマグネスコープ Gd-DOTA 環状型なしガドブトロールガドビスト Gd-BT-DO3A 環状型なし肝特異性ガドキセト酸ナトリウム EOB プリモビスト Gd-EOB-DTPA 直鎖型なし Table 2 ヨード造影剤とガドリニウム造影剤による副作用の分類副作用の種類急性 ( 即時性 ) 遅発性超遅発性造影剤腎症発症時期 1 時間以内 1 時間から 1 週間数日から 1 週間以上 3 日以内ヨード ( 甲状腺中毒 ) ガドリニウム (NSF) : 知られている : 報告はある : 知られていない用である腎性全身性線維症 (Nephrogenic Systemic Fibrosis; NSF) に対する配慮が必要である一方, ヨード造影剤で発生する可能性のある造影剤腎症は Gd 造影剤では生じないという事実であるこのことは, 特に透析患者 ( 残存腎機能のない患者 ) における造影剤選択に大きな影響を与えるつまり, ヨード造影剤が腎機能障害患者にとって危険である理由はその腎毒性のためであり, 透析に完全に依存している患者にヨード造影剤を使用することは差支えないこれに対し,Gd 造影剤は透析によって速やかに排除することはできないので, あとに述べる NSF が発生する可能性があり, 透析患者に使用することは好ましくないのである急性 ( 即時性 ) 副作用 (Acute Adverse Reaction; AAR) Gd 造影剤による急性副作用についての考え方は, ヨード造影剤と基本的に同一であるが, 一般に Gd 造影剤による急性副作用の発生頻度はヨード造影剤のそれよりもかなり低く, 重度な急性副作用の発生頻度は % 程度とされる急性副作用の症状は実にさまざまであり,Table 3 のようにまとめられている 1 ) 発症機序として, なんらかのアレルギーの関与が様々な間接的証拠によって示されているが, 化学毒性によるものと考えられるものもあるその重症度もさまざまであり, ほとんど臨床的に問題とならないような軽度のものは日常的に観察されるガドブトロールによる前向き研究では 2 ),30,373 件の造影 MRI 検査においてアレルギー性と考えられる副作用が 96 件 (032%) 発生しており, そのうち 92 例 (958%) は軽度であり,3 例 (32%) が中等度,1 例 (10%) のみが重度に分類されている重度のアレルギー性急性副作用の発生頻度はおおむね 0003% ということになるまた, この研究では 15 例 (156%) が投与後 30 分以上たってから発症しており ( この中には遅発性副作用に分類されるものも含まれると考えられる ), 検査終了後に MRI 検査室を出てから発症する例もあることは記憶しておく必要がある急性副作用の危険因子を Table 4 に示す 1 ) これら危険因子はいずれも問診で明らかとなる内容であり, これを怠ってはならない危険因子が存在する場合は, 代替検査の可能性に配慮し, また以前急性副作用を生じた Gd 造影剤の使用を避け, 異なる Gd 造影剤を使用するよう勧められている 1 ) このような対応には, 急性副作用の少なくとも一部はアレルギー機序であるとの考察から, 一定の合理性があると考えられるまた, ステロイドの前投与も勧められているが, 有効とするエビデンスがあるわけではない実施する場合には Gd 造影剤投与の充分前に投与する必要があり, 直前の投与は無効と考えられているが, 残念ながらいまだ直前静注を行っている施設が少なく 92

3 Vol 33 No 2, 2017 Table 3 ない 3 ) いくつかのプロトコールがあるが, プレドニゾロン 30 mg( プレドニゾロン錠など ), またはメチルプレドニゾロン 32 mg( メドロール錠 ) を, 造影剤投与の 12 時間前と 2 時間前に経口投与, という方法が最も簡便であろう 1 ) 当施設の経験では, 危険因子を有する患者にステロイド前投薬を実施して, なおも急性副作用が生ずることはむしろまれであった 4 ) このことはステロイド前投薬の有効性を直ちに示すものではないが, 少なくとも危険因子があるが故に Gd 造影剤を絶対的禁忌とすることに妥当性はない急性 ( 即時性 ) 副作用の分類 ( ヨード造影剤とガドリニウム造影剤共通 ) 重症度アレルギー様 / 過敏症軽度軽度の蕁麻疹軽度の掻痒感紅斑中等度重度の蕁麻疹重度 Table 4 軽度の気管支痙攣顔面 / 喉頭浮腫嘔吐低血圧性ショック呼吸停止心停止化学毒性悪心 / 軽度の嘔吐熱感 / 悪寒不安感ただちに回復する血管迷走神経反射重度の嘔吐血管迷走神経発作不整脈痙攣急性副作用の危険因子 1 以前の GBCA を使用した検査で中等度以上の急性副作用があった 2 気管支喘息がある 3 治療を必要とする他のアレルギー疾患がある遅発性副作用 (Late Adverse Reaction) 投与後 1 時間から 1 週間の間に発生する副作用と定義され, 薬疹に類似した皮膚反応が主である最近までヨード造影剤に特有の副作用と考えられてきたが 1 ), ガドブトロール投与後 4 5 時間してから皮疹で発症した遅発性副作用の症例が報告されており, パッチテストによって遅延型過敏反応 (type IV) であったという 5 ) 重症化はまれと考えらえる腎性全身性線維症 (Nephrogenic Systemic Fibrosis; NSF) 腎機能障害をもつ患者, 特に透析患者に Gd 造影 Table 5 腎性全身性線維症 (NSF) の危険因子 1 腎機能障害の存在 1) 透析患者, 特に腹膜透析 2)CKD4-5(eGFR < 30 ml/min/173 m 2 ) 3) 急性腎不全 2GBCA の投与 1) 安定性の低い GBCA の投与 2) 大量投与多い累積投与量剤が投与されると, 数日以上経過してから四肢, 特に下肢の皮膚発赤, 腫脹, 疼痛などが現れることがあり, 腎性全身性線維症と呼ばれる線維化によって次第に皮膚は肥厚硬化し, 進行すると横紋筋や腱に石灰化を生じることによって関節拘縮を生ずる頭頸部を侵すことはないが, 四肢の皮膚病変と関節拘縮は時に非常に重篤となり, 患者の QOL は著しく低下する皮膚の疼痛は慢性的であり, 生涯残存する一度発症すると治療方法は存在せず, 予防するしかない NSF はその全ての報告が腎機能障害患者に生じており, 正常腎機能患者における報告は皆無である全世界で数千例の発症があると推定されるが, 国内では 20 例以上の報告がある危険因子を Table 5 に示す 1 ) ここで最も重要な点は, 使用する造影剤によって危険性が著しく異なるという事実である安定性の低いキレート, つまり直鎖型キレート Gd 造影剤の使用は NSF 発生の危険を高める発症頻度は明確でないが, 腎機能障害患者に直鎖型キレート Gd 造影剤を投与された場合で 5% 程度と推定される一方, 安定性の高い環状型キレート Gd 造影剤による NSF の報告はほとんどない危険因子の有無にかかわらず, 直鎖型キレート Gd 造影剤の使用を継続すべき理由はない egfr < 60 ml/min/173 m 2 の場合には特に直鎖型キレート Gd 造影剤の使用を避けるべきである 1,6) ESUR Guideline 1 ) では, 小児においても直鎖型キレート Gd 造影剤を使用すべきではないことを明確にしているまた, 大量投与多い累積投与量も危険因子とされている点に留意する必要があるわが国では大量投与は一般的でなく, 欧米各国に比べて NSF の発症例が少なかった要因と考えられ, 幸いであった 7 ) ガドブトロールは, その投与量 (01 ml/kg) が他の細胞外液性 Gd 造影剤の半分であり, 誤って倍量投与とならないように注意する必要がある NSF の発生機序については不明な点も多いが, 腎 93

Fig 1 リン酸溶液に塩化 Gd を滴下した実験リン酸溶液は血清を, 塩化 Gd( 溶液中では Gd イオンとなる ) はキレートから遊離した Gd イオンを模している生成したリン酸 Gd はほとんど水に不溶であるため, 沈殿する様子を観察することができる NSF はこのリン酸 Gd に対する異物反応と考えられている機能障害のために Gd 造影剤の排泄が遅延し, 体内

4 Fig 1 リン酸溶液に塩化 Gd を滴下した実験リン酸溶液は血清を, 塩化 Gd( 溶液中では Gd イオンとなる ) はキレートから遊離した Gd イオンを模している生成したリン酸 Gd はほとんど水に不溶であるため, 沈殿する様子を観察することができる NSF はこのリン酸 Gd に対する異物反応と考えられている機能障害のために Gd 造影剤の排泄が遅延し, 体内でキレートから遊離した Gd イオンが何らかの物質と結合し ( リン酸 Gd [GdPO 4 ] を形成すると推定される ), これに対する異物反応と考えられている一種の重金属中毒ともいえる病態である安定性の低いキレート, つまり直鎖型キレート Gd 造影剤の使用後に NSF の発生が多い事実はこの理論によってよく説明できるリン酸溶液 ( 血清を模している ) に塩化 Gd (GdCl 3 : 溶液中では Gd イオンとなり, キレートから遊離した Gd を模している ) を滴下すると, 容易にリン酸 Gd が生成し, これはほとんど水に不溶であるため, 沈殿する様子を観察することができる (Fig 1) また, ヒト血清に Gd 造影剤を添加し,15 日間にわたって観察した実験では, 最も安定性の低い直鎖型 Gd 造影剤であるガドジアミドは 20% 以上がキレートから遊離する一方, 安定性の高い環状型 Gd 造影剤では, 遊離はほとんど観察されない 8 ) ガドリニウムの体内残留 NSF についての知識は放射線医学分野ではすでに常識となっており, 現在新たな NSF 患者が発生する可能性はほとんどないだろうしかしその後, 腎機能障害がなくても体内に Gd が残留するとの報告があり, 再び衝撃を与えることとなった 9 11) 淡蒼球や小脳歯状核が T1 強調画像 ( 非造影 ) で高信号となる現象の原因として Gd 造影剤の複数回の投与が関与していることが明らかとなったのであるこの現象は当初直鎖型キレート Gd 造影剤の使用後に生ずると報告されたが, その後軽度ではあるが環状型キレート Gd 造影剤の使用後にも生じうると報告されている 12 ) また, 肝細胞特異性造影剤である EOB プリモビストの場合でも, 投与回数が多いとわずかではあるが信号上昇が認められる 13 ) Gd は重金属であり, このような事実は極めて重大なことと言わねばならない今のところ残留による臨床症状は報告されていないが, そもそも Gd 造影剤が種々の疾患を持つ患者に使用されることが多いことを考えれば, それら疾患による自他覚的所見に埋もれてしまっているだけかもしれないまた, 投与回数が多くなると淡蒼球や小脳歯状核のみならず, 大脳皮質や黒質, 赤核, 四丘体, 上小脳脚などにも高信号が観察される 14,15) 動物実験では, 程度の差はあるが, 脳のあらゆる部位から Gd が検出され, 腎機能障害がある場合, また環状型キレート Gd 造影剤よりも直鎖型キレート Gd 造影剤投与後に多いことが示されている 16,17) Gd 残留のメカニズムは現在のところ全く不明と言わざるを得ないが, 歯状核の残留については電顕にて神経細胞核内に Gd が存在する様子が観察されている 18 ) 培養神経細胞に対する Gd 造影剤の毒性は明確であるが 19 ), 神経細胞内の Gd 残留が臨床的にいかなる意義をもつのかという点についてはさらなる詳細な検討が必要であるさらに脳以外の全身臓器への残留が, むしろ脳内残留よりも多いとの報告がある 17,20) 脳以外への残留量も直鎖型キレート Gd 造影剤において明らかに多いが, これら残留の臨床的意義も全く不明である妊娠中に投与した場合の胎児への影響 Gd 造影剤は胎盤を容易に通過し,Gd 残留は胎児臓器にも認められ, その残留量は環状型キレート Gd 造影剤よりも直鎖型キレート Gd 造影剤投与後に多い 21 ) これが胎児の脳神経発達になんらかの影響を 94

5 Vol 33 No 2, 2017 与えるであろうことは容易に想像されるが, 私たちの実験では, 妊娠中に Gd 造影剤を投与されたマウスから生まれた子マウスには, 不安行動, 運動協調性障害, 触覚閾値の低下, 記憶機能障害, 筋力低下などが認められた 22 ) このような影響は直鎖型キレート Gd 造影剤投与例に明確であるが, 環状型キレート Gd 造影剤投与によっても軽度ではあるが認められた妊娠中, あるいは妊娠の可能性のある女性への Gd 造影剤投与は, 禁忌というのは現在のところ言い過ぎであろうが, その適応についてより慎重な態度が求められ, またやむを得ず投与する場合には環状型キレート Gd 造影剤を使用すべきである小児における安全性 Gd 造影剤を小児に投与する場合の基本的考え方は成人と同様である一方, 使用量は年齢と体重を勘案して調整すべきであり, また腎機能をチェックする場合には, 年齢に即した正常値を参照する必要があるまた先にも述べたが,ESUR Guideline 1 ) は小児に直鎖型キレート Gd 造影剤を使用すべきではないとしているが, これは NSF の発生を受けて追記されたものである Gd の体内残留が報告された後の, 小児における検討はいまだ断片的である小児において,T1 強調画像で観察可能な脳内残留は, 環状型キレート Gd 造影剤投与の場合には認められなかったとの報告があるが 23 ), 生後間もないラットに Gd 造影剤を投与した実験では, 直鎖型キレート Gd 造影剤投与例に皮膚の障害などが認められたという 24 ) 少なくとも新生児への投与は慎重であるべきであり, やむを得ず投与する場合には環状型キレート Gd 造影剤を使用すべきであるまとめ Gd 造影剤は, どうしても必要な場合に必要最小限の量を投与すべきものである使用前の急性副作用危険因子, および腎機能のチェックは必須であるまた, 状況にかかわらず安定性の低い直鎖型 Gd 造影剤の使用を継続すべき理由はない Gd の体内, 特に脳内残留にいかなる臨床的問題があるのか, さらなる研究が必要であるしかし,Gd 造影剤の妊娠またはその可能性のある女性や小児への使用は, 決して禁忌ではないが, 抑制的であるべきと考える文 1) ESUR Guidelines on Contrast Media (version 90) 2) Power S, Talbot N, Kucharczyk W, et al: Allergic-like reactions to the MR imaging contrast agent gadobutrol: a prospective study of consecutive injections Radiology 2016; 281(1): ) Tsushima Y, Ishiguchi T, Murakami T, et al: Safe use of iodinated and gadolinium-based contrast media in current practice in Japan: a questionnaire survey Jpn J Radiol 2016; 34: ) Jingu A, Fukuda J, Taketomi-Takahashi A, et al: Breakthrough reactions of iodinated and gadolinium contrast media after oral steroid premedication protocol BMC Med Imaging 2014; 14: 34 5) Nagai H, Nishigori C: A delayed reaction to the magnetic resonance imaging contrast agent gadobutrol J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5: ) NSF とガドリニウム造影剤使用に関する合同委員会 ( 日本医学放射線学会日本腎臓学会 ): 腎障害患者におけるガドリニウム造影剤使用に関するガイドライン ) Tsushima Y, Takahashi-Taketomi A, Endo K: Nephrogenic systemic fibrosis in Japan: advisability of keeping the administered dose as low as possible Radiology 2008; 247: ) Frenzel T, Lengsfeld P, Schirmer H, et al: Stability of gadolinium-based magnetic resonance imaging contrast agents in human serum at 37 degrees C Invest Radiol 2008; 43: ) Kanda T, Ishii K, Kawaguchi H, et al: High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material Radiology 2014; 270: ) Kanda T, Osawa M, Oba H, et al: High signal intensity in dentate nucleus on unenhanced T1-weighted MR images: association with linear versus macrocyclic gadolinium chelate administration Radiology 2015; 275: ) McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, et al: Intracranial gadolinium deposition after contrast-enhanced MR imaging Radiology 2015; 275: ) Bjørnerud A, Vatnehol SAS, Larsson C, et al: Signal enhancement of the dentate nucleus at unenhanced MR imaging after very high cumulative doses of the macrocyclic gadolinium-based contrast agent gadobutrol: an observational study Radiology 2017 [Epub ahead of print] 13) Kahn J, Posch H, Steffen IG, et al: Is there long-term signal intensity increase in the central nervous system on T1-weighted images after MR imaging with the hepatospecific contrast agent gadoxetic acid? A cross-section- 献 95

6 al study in 91 patients Radiology 2017; 282: ) Khant ZA, Hirai T, Kadota Y, et al: T1 shortening in the cerebral cortex after multiple administration of gadolinium-based contrast agents Magn Reson Med Sci 2016; 16: ) Zhang Y, Cao Y, Shih GL, et al: Extent of signal hyperintensity on unenhanced T1-weighted brain MR images after more than 35 administrations of linear gadolinium-based contrast agents Radiology 2017; 282: ) Kartamihardja AA, Nakajima T, Kameo S, et al: Distribution and clearance of retained gadolinium in the brain: differences between linear and macrocyclic gadolinium based contrast agents in a mouse model Br J Radiol 2016; 89(1066): ) Robert P, Lehericy S, Grand S, et al: T1-weighted hypersignal in the deep cerebellar nuclei after repeated administrations of gadolinium-based contrast agents in healthy rats: difference between linear and macrocyclic agents Invest Radiol 2015; 50: ) McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, et al: Gadolinium deposition in human brain tissues after contrastenhanced MR imaging in adult patients without intracranial abnormalities Radiology 2017 Jun 27 [Epub ahead of print] 19) Ariyani W, Iwasaki T, Miyazaki W, et al: Effects of gadolinium-based contrast agents on thyroid hormone receptor action and thyroid hormone-induced cerebellar Purkinje cell morphogenesis Front Endocrinol (Lausanne) 2016; 7: ) Kartamihardja AA, Nakajima T, Kameo S, et al: Impact of impaired renal function on gadolinium retention after administration of gadolinium-based contrast agents in a mouse model Invest Radiol 2016; 50: ) Erdene K, Nakajima T, Kameo S, et al: Organ retention of gadolinium in mother and pup mice: effect of pregnancy and type of gadolinium-based contrast agents Jpn J Radiol 2017 Jul 20 [Epub ahead of print] 22) Khairinisa MA, Takatsuru Y, Amano I, et al: The effect of perinatal gadolinium-based contrast agents on adult mice behavior Invest Radiol 2017 Sep 14 [Epub ahead of print] 23) Radbruch A, Haase R, Kickingereder P, et al: Pediatric brain: no increased signal intensity in the dentate nucleus on unenhanced T1-weighted MR images after consecutive exposure to a macrocyclic gadolinium-based contrast agent Radiology 2017; 283: ) Fretellier N, Maazouz M, Luseau A, et al: Safety profiles of gadolinium chelates in juvenile rats differ according to the risk of dissociation Reprod Toxicol 2014; 50:

2017 年 9 月画像診断部中央放射線科造影剤投与マニュアル ver 2.0 本マニュアルは ESUR 造影剤ガイドライン version 9.0(ESUR: 欧州泌尿生殖器放射線学会 ) などを参照し前マニュアルを改訂して作成した ( 前マニュアル作成 2014 年 3 月今回の改訂

2017 年 9 月画像診断部中央放射線科造影剤投与マニュアル ver 2.0 本マニュアルは ESUR 造影剤ガイドライン version 9.0(ESUR: 欧州泌尿生殖器放射線学会 ) などを参照し前マニュアルを改訂して作成した ( 前マニュアル作成 2014 年 3 月今回の改訂 2017 年 9 月画像診断部中央放射線科造影剤投与マニュアル ver 2.0 本マニュアルは ESUR 造影剤ガイドライン version 9.0(ESUR: 欧州泌尿生殖器放射線学会 ) などを参照し前マニュアルを改訂して作成した ( 前マニュアル作成 2014 年 3 月今回の改訂 2017 年 8 月 ) 新たなエビデンスの報告や運用上困難な場合は適宜変更を加える 1. 造影剤アレルギーの既往を有する患者への対応

日本小児放射線学会雑誌 J Jpn Soc Pediatr Radiol 2017; 33(2): 日本小児放射線学会 特集第 53 回日本小児放射線学会学術集会 Pediatric radiology is fun! モーニングセミナー 2 より ガドリニウム造影剤安全性情報 UP T

日本小児放射線学会雑誌 J Jpn Soc Pediatr Radiol 2017; 33(2): 日本小児放射線学会特集第 53 回日本小児放射線学会学術集会 Pediatric radiology is fun! モーニングセミナー 2 よりガドリニウム造影剤安全性情報 UP T