NASH nonalcoholic steatohepatitis 非 アルコール 性 脂 肪 肝 炎 (NASH) 1. NASH(ナッシュ)の 概 念 肝 臓 内 に 中 性 脂 肪 の 貯 まった 状 態 を 脂 肪 肝 とい いますが アルコールをほとんど 飲 まない 人 に 起 こる 脂
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- へいぞう かやぬま
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1 NASH nonalcoholic steatohepatitis
2 NASH nonalcoholic steatohepatitis 非 アルコール 性 脂 肪 肝 炎 (NASH) 1. NASH(ナッシュ)の 概 念 肝 臓 内 に 中 性 脂 肪 の 貯 まった 状 態 を 脂 肪 肝 とい いますが アルコールをほとんど 飲 まない 人 に 起 こる 脂 肪 肝 を 非 アルコール 性 脂 肪 肝 疾 患 (nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD) と 呼 んでいます ( 国 内 に 約 1,000 万 人 と 推 定 ) NAFLDは 進 行 せず 良 性 の 経 過 をたどる 単 純 性 脂 肪 肝 と 肝 硬 変 肝 癌 へと 進 行 する 可 能 性 の ある 非 アルコール 性 脂 肪 肝 炎 (nonalcoholic steatohepatitis:nash)(ナッシュと 呼 びま す)が 存 在 します NASHは 国 内 に 約 100~200 万 人 も 存 在 すると 推 定 されています NAFLD= NASH + 単 純 性 脂 肪 肝 図 1 NASH から 肝 硬 変 に 至 ったと 考 えられる 例 の 腹 腔 鏡 検 査 所 見 53 歳 女 性 20 年 前 から 脂 肪 肝 を 指 摘 されていたが 放 置 していた 血 小 板 数 が 低 下 してきたため 受 診 し 腹 腔 鏡 を 施 行 すると 既 に 肝 硬 変 に 進 行 していた 2. NASH の 原 因 以 下 のような 原 因 があげられています (1) 肥 満 ( 内 臓 脂 肪 蓄 積 ) (2) 糖 尿 病 (3) 脂 質 異 常 症 (4) 高 血 圧 症 (5) 急 激 な 体 重 減 少 や 急 性 飢 餓 状 態 (6) 薬 剤 ( タ モ キ シ フ ェ ン, ス テ ロ イ ド, アミオダロンなど) (7) 完 全 静 脈 栄 養 ただし ウイルス 性 肝 炎 (B 型 C 型 ) 自 己 免 疫 性 肝 炎 薬 物 性 肝 障 害 などを 除 外 する 必 要 があり ます 02 NASH の 概 念 原 因
3 ってなに? BMIを 計 算 してみましょう 肥 満 の 判 定 指 標 にBMI (body mass index)があります 日 本 人 では BMI が22のときに 一 番 病 気 にかかる 率 が 低 いことから BMI22 を 理 想 体 重 と し 25 以 上 を 太 りすぎ( 肥 満 )としています BMIを 計 算 することで 手 軽 に 肥 満 かどうかを 判 定 することができます BMIの 求 め 方 : 体 重 (kg) 身 長 (m) 身 長 (m)=bmi ( 例 ) 体 重 75kg 身 長 1m68cmの 人 =26.6 BMIによる 判 定 基 準 判 定 BMI 低 体 重 18.5 未 満 普 通 体 重 18.5 以 上 25.0 未 満 肥 満 (1 度 ) 25.0 以 上 30.0 未 満 肥 満 (2 度 ) 30.0 以 上 35.0 未 満 肥 満 (3 度 ) 35.0 以 上 40.0 未 満 肥 満 (4 度 ) 40.0 以 上 3. 今 なぜ NASH が 注 目 されるのか? (1) 肥 満 は 肝 癌 の 発 症 の 危 険 因 子 米 国 の 約 40 万 人 の 男 性 のデータから 肥 満 は 肝 癌 の 危 険 因 子 となることが 報 告 されました( 図 2) (2) 日 本 人 の 糖 尿 病 患 者 の 8 人 に 1 人 が 肝 疾 患 ( 肝 癌 肝 硬 変 )で 死 亡 している 日 本 人 の 糖 尿 病 患 者 18,385 例 の 死 因 を 調 査 した 報 告 が 日 本 糖 尿 病 学 会 から 発 表 され 糖 尿 病 患 者 の 8.6%が 肝 癌 で 4.7%が 肝 硬 変 で 死 亡 していること が 分 かりました( 図 3) 併 せると13.3%が 肝 疾 患 で 死 亡 していることになり これらの 中 にはNASHが 原 因 となっている 例 が 存 在 すると 推 察 されています (3) 肝 炎 ウイルスに 感 染 していない 肝 癌 患 者 が 増 加 している これまで 肝 癌 の 発 生 の 多 くはB 型 肝 炎 やC 型 肝 炎 ウ イルスに 感 染 している 患 者 さんはが90% 程 度 を 占 めてきましたが 近 年 肝 炎 ウイルスに 感 染 していな い 肝 癌 患 者 が 増 加 傾 向 にあります これらの 原 因 と してNASH 由 来 の 肝 癌 が 疑 われています 図 2 肥 満 は 発 癌 の 危 険 因 子 N Engl J Med 348: , 2003 今 なぜ NASH が 注 目 されるのか? 03
4 図 3 日 本 人 糖 尿 病 の 死 因 ( 疾 患 別 )(18,385 症 例 での 検 討 年 ) 血 性 心 血 管 炎 10.2% 9.8% 9.6% 8.6% 糖 尿 病 性 症 6.8% が 膵 が 一 感 染 症 5.3% 4.8% 4.7% 4.4% 13.3% が 3.5% () 糖 尿 病 50(1)47-61, NASH 発 症 のメカニズム そのメカニズムは 解 明 されていませんが, 欧 米 か ら 二 つのヒット 理 論 が 提 唱 され 広 く 受 け 入 れ られています 第 一 のヒット: 肥 満, 糖 尿 病, 高 脂 血 症 などのイ ンスリン 抵 抗 性 によって 肝 臓 に 脂 肪 が 蓄 積 して 脂 肪 肝 になります 第 二 のヒット: 次 に 脂 質 過 酸 化 サイトカイン 鉄 などの 酸 化 ストレスがNASHを 起 こします( 図 4) 図 4 NASH における 二 つのヒット 理 論 肥 満 糖 尿 病 脂 血 症 脂 化 ト インスリン 抵 抗 性 って? インスリンは 膵 臓 で 作 られ 血 液 を 巡 り 全 身 の 細 胞 へ 到 達 します 筋 肉 の 運 動 や その 他 の 仕 事 をするとき 必 要 なブドウ 糖 を 燃 やし てエネルギーに 変 える 大 切 なホルモンです これまで 糖 尿 病 は インスリン 分 泌 不 全 が 原 因 で 起 こるとされてきましたが 最 近 はイン スリンが 十 分 あるのに 利 用 されず 血 糖 値 が 高 くなる 糖 尿 病 が 増 えてきました この 状 態 を インスリン 抵 抗 性 と 呼 びます インスリン 抵 抗 性 は 肥 満 者 に 多 く 体 の 各 細 胞 はイン スリンの 働 きに 鈍 感 になってブドウ 糖 を 利 用 せず 益 々 体 に 脂 肪 を 貯 めこみ 悪 循 環 に 陥 り ます インスリン 抵 抗 性 の 状 態 になると 血 圧 も 上 がり 糖 尿 病 に とどまらず 様 々な 生 活 習 慣 病 に 悪 影 響 が 出 ます 04 NASH 発 症 のメカニズム
5 非 アルコール 性 脂 肪 肝 炎 (NASH)ってなに? 5. NASH の 診 断 NASHの 診 断 法 は? NASHと 診 断 するためには 以 下 の3 項 目 を 満 たす ことが 必 須 です 1) 非 飲 酒 者 である:エタノール 換 算 で1 日 20g 未 満 ( 下 記 参 照 ) 2) 肝 組 織 所 見 が 脂 肪 肝 炎 ( 図 5) (1) 大 滴 性 の 脂 肪 沈 着 (2) 炎 症 細 胞 浸 潤 (3) 肝 細 胞 の 風 船 様 腫 大 3) 他 の 原 因 による 肝 疾 患 の 除 外 ウイルス 性 肝 炎 自 己 免 疫 性 肝 炎 などの 除 外 が 必 要 です 予 備 知 識 単 純 脂 肪 肝 よりもNASHを 疑 う 血 液 検 査 所 見 として 体 内 貯 蔵 鉄 量 の 指 標 である 血 清 フェリチンが 高 い( 男 性 で300n/ml 以 上 女 性 で200ng/ml 以 上 ) <1 点 > 血 糖 値 を 低 下 させるインスリン( 空 腹 時 )が 高 い(10μU/ml 以 上 ) <1 点 > 肝 臓 の 線 維 化 の 進 展 度 を 反 映 するⅣ 型 コラーゲ ン7Sが 高 い(5.0ng/ml 以 上 ) <2 点 > エタノール 換 算 で1 日 20gの 飲 酒 とは? 日 本 酒 1 合 ビール 中 ビン 1 本 ウイスキーW 1 杯 焼 酎 ぐいのみ 1 杯 ワイングラス 2 杯 上 記 の 点 数 を 合 計 して2 点 以 上 であればNASHの 可 能 性 が 極 めて 高 くなります 0 点 ではNASHの 可 能 性 は 低 いと 考 えます しか し 正 確 な 診 断 には 肝 生 検 が 必 須 です ( 日 本 国 内 の9 施 設 の 共 同 研 究 結 果 より. Sumida Y et. J Gastroenterol 2011) NASHの 診 断 に 肝 生 検 は 必 須 です 診 断 のために 肝 臓 の 細 胞 を 取 って( 肝 生 検 ) 病 理 検 査 を 行 います 単 純 性 脂 肪 肝 との 鑑 別 だけ でなく 脂 肪 や 炎 症 の 程 度 さらに 線 維 化 の 進 行 具 合 ( 肝 硬 変 にどれくらい 近 づいているか) が 分 かります 図 5 NASH の 肝 病 理 組 織 所 見 脂 肪 沈 着 ( 白 く 抜 けた 部 分 )と 炎 症 細 胞 浸 潤 肝 細 胞 が 風 船 様 に 腫 大 する( 矢 印 ) 細 胞 周 囲 の 線 維 化 ( 青 く 染 まっている 部 分 ) 線 維 化 の 進 行 した 状 態 ( 肝 硬 変 に 近 い) NASH の 診 断 05
6 6. NASH の 治 療 NASHの 治 療 法 として 現 時 点 で 確 立 されたものは ありません まず 第 一 に 食 事 運 動 療 法 が 基 本 ですが 下 のよ うな 薬 物 療 法 や 除 鉄 療 法 が 試 されています A) 一 般 療 法 : 生 活 習 慣 の 改 善 体 重 減 少 はNASHの 病 態 改 善 に 有 効 であることが 証 明 されており BMI25 以 上 の 場 合 10%の 体 重 減 少 を 図 ります 表 1 食 事 療 法 日 常 生 活 の 指 導 総 カロリー タンパク 質 25~35kcal/kg 標 準 体 重 */ 日 1.0~1.5g/kg 標 準 体 重 */ 日 脂 質 総 カロリーの20% 以 下 糖 質 砂 糖 類 を 控 えめに 食 物 繊 維 ビ タ ミ ン 野 菜 海 藻 類 を 多 めに ビタ ミンE Cを 豊 富 に 取 る 原 則 多 量 の 摂 取 はしないので それを 継 続 食 事 運 動 量 療 法 が 無 効 の 時 は? B) 薬 物 療 法 現 在 のところ 確 立 された 薬 物 療 法 は 存 在 しません が 病 態 に 応 じて 下 記 のような 治 療 法 が 行 われて います 1) 抗 酸 化 剤 :ビタミンE C 2) 糖 尿 病 治 療 薬 :チアゾリジン 系 薬 剤 ビグア ナイド 系 薬 剤 シダグリプチン 3) 脂 質 異 常 症 治 療 薬 :フィブレート 系 薬 剤 エ ゼチミブ EPLなど 4) 肝 庇 護 剤 :ウルソ グリチルリチンなど C) 除 鉄 療 法 NASHでは 過 剰 な 鉄 は 肝 臓 に 負 担 を 掛 けますの で 鉄 を 減 らすことが 重 要 です 1) 瀉 血 療 法 ( 図 6):1 回 に mlの 血 液 を2 週 ごとに 抜 きます 2) 鉄 制 限 食 : 1 日 の 食 事 中 の 鉄 を6-7mg 以 下 に します D) 外 科 的 治 療 1) 減 量 手 術 2) 肝 移 植 アルコール ウォーキング ジョギング 水 中 運 動 などの 有 酸 素 運 動 図 6 瀉 血 療 法 の 光 景 種 目 最 大 強 度 の50% 程 度 ( 軽 く 汗 ばむ 程 度 ) 運 動 療 法 強 度 時 間 20 分 以 上 頻 度 週 3 回 以 上 目 標 心 拍 数 =(220- 年 齢 ) 60~70% 自 己 血 貯 血 バッグ 注 意 点 * 標 準 体 重 = 22 [ 身 長 (m)] 2 心 血 管 系 のチェック 準 備 運 動 無 理 のない 運 動 を 継 続 して 行 えるよう 方 針 を 立 てる はかり ( 瀉 血 した 血 液 量 の 測 定 ) 06 NASH の 治 療
7 非 アルコール 性 脂 肪 肝 炎 (NASH)ってなに? 参 考 文 献 1) 角 田 圭 雄, 吉 川 敏 一 ほか. NASH 拾 い 上 げのための 簡 便 なスコアリングシステム(NAFIC score)の 提 案. 肝 臓 49 (6): , ) 角 田 圭 雄, 吉 川 敏 一 ほか. NASH 臨 床 的 メカニズムの 解 明 NASH 患 者 と 酸 化 ストレス. The Lipid 21 (3): , ) 角 田 圭 雄, 吉 川 敏 一 ほか. NASH/NAFLDのUp to Date NASH/NAFLDの 診 断 非 侵 襲 的 スコア 評 価 法. 肝 胆 膵 60(6): , ) 角 田 圭 雄, 吉 川 敏 一 ほか. 消 化 器 疾 患 と 機 能 性 食 品 NAFLD/NASHに 対 する 抗 酸 化 療 法. Functional Food 3(2): , ) 角 田 圭 雄. NASH( 非 アルコール 性 脂 肪 肝 炎 )の 病 態 と 治 療. 消 化 器 肝 胆 膵 ケアvol. 45(5) ; (2009 年 12 月 2010 年 1 月 号 ) 6) Sumida Y, et al. Serum thioredoxin levels as a predictor of steatohepatitis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2003;38 (1): ) Sumida Y, et al. Effect of iron reduction by phlebotomy in Japanese patients with nonalcoholic steatohepatitis: A pilot study. Hepatol Res 2006; 36: ) Sumida Y, et al. A simple clinical scoring system using ferritin, fasting insulin, and type IV collagen 7S for predicting steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease.j Gastroenterol Feb;46(2): ) Sumida Y, et al. Current status and agenda in the diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis in Japan.World J Hepatol Oct 27;2(10): ) Yasui K, Sumida Y, Yoshikawa T, et al. Nonalcoholic steatohepatitis and increased risk of chronic kidney disease. Metabolism.in press. 11) Sumida Y, Yoshikawa T, et al. Role of hepatic iron in non-alcoholic steatohepatitis. Hepatol Res Mar;39(3): ) Sumida Y, Yoshikawa T, et al. Lower circulating levels of dehydroepiandrosterone, independent of insulin resistance, is an important determinant of severity of non-alcoholic steatohepatitis in Japanese patients. Hepatol Res Sep;40(9): ) Sumida Y, Naito Y, Yoshikawa T. Free Radicals and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)/ nonalcoholic steatohepatitis (NASH). Free Rad Biol Dig Dis. Front Gastrointest Res 2011 参 考 文 献 07
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- 1 - 省 百 七 旅 客 部 改 省 令 平 成 省 令 伴 並 平 成 省 令 並 ま づ 並 令 づ く 領 平 成 月 大 臣 前 田 武 志 づ く 領 語 お 使 語 監 督 針 平 成 省 千 百 お 使 語 - 2 - 務 名 簿 款 寄 附 為 登 記 証 明 組 織 図 保 制 証 機 器 機 器 設 設 備 記 載 決 算 報 足 経 的 礎 証 績 分 証 程 七 イ 概
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