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そうすけさかど
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1 2016 年 7 月改訂 ( 第 6 版 ) 日本標準商品分類番号医薬品インタビューフォーム日本病院薬剤師会の IF 記載要領 2013 に準拠して作成アリルアミン系抗真菌剤日本薬局方テルビナフィン塩酸塩クリーム日本薬局方テルビナフィン塩酸塩液 TERBINAFINE HYDROCHLORIDE 剤形クリーム 1%: クリーム剤外用液 1%: 外用液剤製剤の規制区分規格含量クリーム1%:1g 中日局テルビナフィン塩酸塩 10mg 含有外用液 1%:1g 中日局テルビナフィン塩酸塩 10mg 含有和名 : テルビナフィン塩酸塩一般名洋名 :Terbinafine Hydrochloride 製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先製造販売承認年月日 :2013 年 6 月 18 日 ( 販売名変更クリーム 1%) 2013 年 7 月 22 日 ( 販売名変更外用液 1%) 薬価基準収載年月日 :2013 年 12 月 13 日 ( 販売名変更 ) 発売年月日 :2005 年 7 月 8 日 ( クリーム 1%) 2007 年 7 月 6 日 ( 外用液 1%) 製造販売元 : 沢井製薬株式会社問い合わせ窓口沢井製薬株式会社医薬品情報センター TEL: FAX: 医療関係者向けホームページ : 本 IFは2013 年 12 月改訂 ( クリーム1%) 2015 年 8 月改訂 ( 外用液 1%) の添付文書の記載に基づき改訂した最新の添付文書情報は独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページにてご確認ください

2 IF 利用の手引きの概要日本病院薬剤師会 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書 ( 以下添付文書と略す ) がある医療現場で医師薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合がある医療現場では当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や質疑をして情報を補完して対処してきているこの際に必要な情報を網羅的に入手するための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した昭和 63 年に日本病院薬剤師会 ( 以下日病薬と略す ) 学術第 2 小委員会が医薬品インタビューフォーム ( 以下 IFと略す ) の位置付け並びにIF 記載様式を策定したその後医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて平成 10 年 9 月に日病薬学術第 3 小委員会においてIF 記載要領の改訂が行われた更に10 年が経過し医薬品情報の創り手である製薬企業使い手である医療現場の薬剤師双方にとって薬事医療環境は大きく変化したことを受けて平成 20 年 9 月に日病薬医薬情報委員会においてIF 記載要領 2008が策定された IF 記載要領 2008では IFを紙媒体の冊子として提供する方式から PDF 等の電磁的データとして提供すること (eif) が原則となったこの変更にあわせて添付文書において効能効果の追加警告禁忌重要な基本的注意の改訂などの改訂があった場合に改訂の根拠データを追加した最新版のeIFが提供されることとなった最新版のeIFは ( 独 ) 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報提供ホームページ ( から一括して入手可能となっている日本病院薬剤師会では eifを掲載する医薬品情報提供ホームページが公的サイトであることに配慮して薬価基準収載にあわせてeIFの情報を検討する組織を設置して個々のIFが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査検討することとした 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項を再評価し製薬企業にとっても医師薬剤師等にとっても効率の良い情報源とすることを考えたそこで今般 IF 記載要領の一部改訂を行いIF 記載要領 2013として公表する運びとなった 2.IFとは IFは添付文書等の情報を補完し薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な医薬品の品質管理のための情報処方設計のための情報調剤のための情報医薬品の適正使用のための情報薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として日病薬が記載要領を策定し薬剤師等のために当該医薬品の製薬企業に作成及び提供を依頼している学術資料と位置付けられるただし薬事法製薬企業機密等に関わるもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師自らが評価判断提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない言い換えると製薬企業から提供されたIFは薬剤師自らが評価判断臨床適応するとともに必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている [IFの様式] 1 規格はA4 版横書きとし原則として9ポイント以上の字体 ( 図表は除く ) で記載し一色刷りとするただし添付文書で赤枠赤字を用いた場合には電子媒体ではこれに従うものとする

3 2IF 記載要領に基づき作成し各項目名はゴシック体で記載する 3 表紙の記載は統一し表紙に続けて日病薬作成の IF 利用の手引きの概要の全文を記載するものとし 2 頁にまとめる [IFの作成] 1IFは原則として製剤の投与経路別 ( 内用剤注射剤外用剤 ) に作成される 2IFに記載する項目及び配列は日病薬が策定したIF 記載要領に準拠する 3 添付文書の内容を補完するとのIFの主旨に沿って必要な情報が記載される 4 製薬企業の機密等に関するもの製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師をはじめ医療従事者自らが評価判断提供すべき事項については記載されない 5 医薬品インタビューフォーム記載要領 2013 ( 以下 IF 記載要領 2013 と略す) により作成されたIFは電子媒体での提供を基本とし必要に応じて薬剤師が電子媒体 (PDF) から印刷して使用する企業での製本は必須ではない [IFの発行] 1 IF 記載要領 2013 は平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる 2 上記以外の医薬品については IF 記載要領 2013 による作成提供は強制されるものではない 3 使用上の注意の改訂再審査結果又は再評価結果 ( 臨床再評価 ) が公表された時点並びに適応症の拡大等がなされ記載すべき内容が大きく変わった場合にはIFが改訂される 3.IFの利用にあたって IF 記載要領 2013 においては PDFファイルによる電子媒体での提供を基本としている情報を利用する薬剤師は電子媒体から印刷して利用することが原則である電子媒体のIFについては医薬品医療機器総合機構の医薬品医療機器情報提供ホームページに掲載場所が設定されている製薬企業は医薬品インタビューフォーム作成の手引きに従って作成提供するが IFの原点を踏まえ医療現場に不足している情報やIF 作成時に記載し難い情報等については製薬企業のMR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ IFの利用性を高める必要があるまた随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては IFが改訂されるまでの間は当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書等あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに IFの使用にあたっては最新の添付文書を医薬品医療機器情報提供ホームページで確認するなお適正使用や安全性の確保の点から記載されている臨床成績や主な外国での発売状況に関する項目等は承認事項に関わることがありその取扱いには十分留意すべきである 4. 利用に際しての留意点 IFを薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用して頂きたいしかし薬事法や医療用医薬品プロモーションコード等による規制により製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある IFは日病薬の記載要領を受けて当該医薬品の製薬企業が作成提供するものであることから記載表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならないまた製薬企業は IFがあくまでも添付文書を補完する情報資材でありインターネットでの公開等も踏まえ薬事法上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されていることを理解して情報を活用する必要がある (2013 年 4 月改訂 )

4 目次 Ⅰ. 概要に関する項目開発の経緯製品の治療学的製剤学的特性... 1 Ⅱ. 名称に関する項目販売名一般名構造式又は示性式分子式及び分子量化学名 ( 命名法 ) 慣用名別名略号記号番号 CAS 登録番号... 3 Ⅲ. 有効成分に関する項目物理化学的性質有効成分の各種条件下における安定性有効成分の確認試験法有効成分の定量法... 4 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目警告内容とその理由禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由慎重投与内容とその理由重要な基本的注意とその理由及び処置方法相互作用副作用高齢者への投与妊婦産婦授乳婦等への投与小児等への投与臨床検査結果に及ぼす影響過量投与適用上の注意その他の注意その他 Ⅳ. 製剤に関する項目剤形製剤の組成用時溶解して使用する製剤の調製法懸濁剤乳剤の分散性に対する注意製剤の各種条件下における安定性溶解後の安定性他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 溶出性生物学的試験法製剤中の有効成分の確認試験法製剤中の有効成分の定量法力価混入する可能性のある夾雑物注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報刺激性その他... 8 Ⅴ. 治療に関する項目効能又は効果用法及び用量臨床成績... 9 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目薬理学的に関連ある化合物又は化合物群薬理作用 Ⅶ. 薬物動態に関する項目血中濃度の推移測定法薬物速度論的パラメータ吸収分布代謝排泄トランスポーターに関する情報透析等による除去率 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目薬理試験毒性試験 Ⅹ. 管理的事項に関する項目規制区分有効期間又は使用期限貯法保存条件薬剤取扱い上の注意点承認条件等包装容器の材質同一成分同効薬国際誕生年月日製造販売承認年月日及び承認番号薬価基準収載年月日効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容再審査期間投薬期間制限医薬品に関する情報各種コード保険給付上の注意 ⅩⅠ. 文献引用文献その他の参考文献 ⅩⅡ. 参考資料主な外国での発売状況海外における臨床支援情報 ⅩⅢ. 備考その他の関連資料... 28

5 Ⅰ. 概要に関する項目 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯テルビナフィン塩酸塩クリーム 1%/ 外用液 1% サワイは日局テルビナフィン塩酸塩を含有するアリルアミン系抗真菌剤であるテルビナフィン塩酸塩はスイスで開発されたアリルアミン系抗真菌薬で 1) 皮膚真菌症の治療に用いられる本剤は後発医薬品として下記通知に基づき規格及び試験方法を設定安定性試験生物学的同等性試験を実施し承認を得て上市に至ったラミテクトクリーム1%( 旧販売名 ) ラミテクト外用液 1%( 旧販売名 ) 承認申請に際し平成 11 年 4 月 8 日医薬発第 481 号平成 11 年 4 月 8 日医薬発第 481 号準拠した通知名承認 2005 年 2 月 2007 年 3 月上市 2005 年 7 月 2007 年 7 月 2013 年 12 月に医療用後発医薬品の承認申請にあたっての販売名の命名に関する留意事項について ( 平成 17 年 9 月 22 日薬食審査発第号 ) に基づきテルビナフィン塩酸塩クリーム 1% サワイ及びテルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイに販売名を変更したまたテルビナフィン塩酸塩を含有する経口剤としてテルビナフィン錠 125mg サワイを2006 年に上市している 2. 製品の治療学的製剤学的特性 1) クリーム剤外用液剤錠剤があり個々の状況に応じた剤形選択が可能である ( ただし錠剤は効能効果が異なる ) 2)O/W 型のクリーム剤である [ クリーム1%] 3) 皮膚浸透性に優れ角質層中で長時間有効濃度を保つため 1 日 1 回塗布で各種表在性皮膚真菌症に有効である 4) 広範囲の抗真菌スペクトルを有し特に白癬菌に対し強力な抗真菌活性を示す 5) 真菌に対しては静真菌作用のみでなく殺真菌作用も有する 2) 6) 副作用としてそう痒症紅斑接触皮膚炎発赤等が報告されている ( 頻度不明 ) 1

6 Ⅱ. 名称に関する項目 Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 1) 和名テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイテルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ 2) 洋名 TERBINAFINE HYDROCHLORIDE 3) 名称の由来通知平成 17 年 9 月 22 日薬食審査発第号に基づき命名した 2. 一般名 1) 和名 ( 命名法 ) テルビナフィン塩酸塩 ( JAN) 2) 洋名 ( 命名法 ) Terbinafine Hydrochloride(JAN) Terbinafine(INN) 3) ステム不明 3. 構造式又は示性式 4. 分子式及び分子量分子式 :C 21 H 25 N HCl 分子量 : 化学名 ( 命名法 ) (2E)N,6,6TrimethylN(naphthalen1ylmethyl)hept2en4yn1amine monohydrochloride(iupac) 2

7 Ⅱ. 名称に関する項目 6. 慣用名別名略号記号番号別名 : 塩酸テルビナフィン 7.CAS 登録番号 [Terbinafine Hydrochloride] [Terbinafine] 3

8 Ⅲ. 有効成分に関する項目 Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 物理化学的性質 1) 外観性状白色 ~ 微黄白色の結晶性の粉末である 2) 溶解性メタノールエタノール (99.5) 又は酢酸 (100) に溶けやすく水に溶けにくい溶解度 (37 ) 3) :ph1.2:2.0mg/ml ph4.0:5.4mg/ml ph6.8:0.001mg/ml 水 :8.8mg/mL 3) 吸湿性乾燥減量 :0.5% 以下 (1g 時間 ) 4) 融点 ( 分解点 ) 沸点凝固点融点 : 約 205 ( 分解 ) 5) 酸塩基解離定数 pka=7.13±0.06( 室温第三アミノ基滴定法 ) 3) 6) 分配係数 7) その他の主な示性値比吸光度 E 1% 1 cm (282nm): 約 264[ 本品のメタノール溶液 ( )] 1) ph: 本品 1.0gを水 1000mLに溶かした液のpHは3.5~4.5である 2. 有効成分の各種条件下における安定性保存条件 : 遮光して保存する 3. 有効成分の確認試験法日局テルビナフィン塩酸塩の確認試験に準ずる 1) 紫外可視吸光度測定法 2) 赤外吸収スペクトル測定法 3) 塩化物の定性反応 4. 有効成分の定量法日局テルビナフィン塩酸塩の定量法に準ずる ( 電位差滴定法 ) 4

9 Ⅳ. 製剤に関する項目 Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 1) 投与経路経皮 2) 剤形の区別外観及び性状テルビナフィン塩酸塩テルビナフィン塩酸塩品名クリーム1% サワイ外用液 1% サワイ剤形クリーム剤外用液剤 1g 中日局テルビナフィン塩酸塩 1g 中日局テルビナフィン塩酸塩規格 10mg 含有 10mg 含有無色 ~ 微黄色澄明の液で特異なにお性状白色いがある 3) 製剤の物性 4) 識別コードなし 5)pH 浸透圧比粘度比重安定なpH 域等テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ ph:4.0~6.0(10%w/v) テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ ph:3.9~4.9 比重 :0.92~0.94 6) 無菌の有無本剤は無菌製剤ではない 2. 製剤の組成 1) 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 Ⅳ.1.2) 参照 2) 添加物テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ添加物としてステアリルアルコールセタノールパルミチン酸セチルベンジルアルコールポリソルベート60 ミリスチン酸イソプロピル l メントールモノステアリン酸ソルビタン ph 調節剤を含有するテルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ添加物としてイソプロパノールエタノール ph 調節剤を含有する 5

10 Ⅳ. 製剤に関する項目 3) 添付溶解液の組成及び容量 3. 用時溶解して使用する製剤の調製法 4. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意 5. 製剤の各種条件下における安定性テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ 1) チューブ充てん品の安定性 ( 加速試験 ) テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ ( アルミニウムチューブに充てんしたもの ) について安定性試験を行ったその結果定量試験等の規格に適合し安定な製剤であることが確認された 4) 保存条件イニシャル 40 75%RH 遮光 6ヵ月性状白色のクリーム剤であった同左確認試験規格に適合同左 ph 定量試験 : 表示量に対する含有率 (%) 2) チューブ充てん品の安定性 ( 長期保存試験 ) テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ ( アルミニウムチューブに充てんしたもの ) について安定性試験を行ったその結果定量試験等の規格に適合し安定な製剤であることが確認された 5) 保存条件イニシャル室温遮光 3 年性状白色のクリーム剤であった同左確認試験規格に適合同左 ph 定量試験 : 表示量に対する含有率 (%) 3) 開封後の安定性テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイをチューブから出したもの及びキャップを一度開封後再度キャップをしめたものについて各種条件下で保存し安定性試験を行ったその結果一度開封後キャップをしめたものは2ヵ月まで特に問題はなかったチューブから出したものは重量変化が著しかったことから開封後はチューブのフタを必ず閉める必要があると考えられた 6) 6

11 Ⅳ. 製剤に関する項目開封後キャップをしめるチューブから出す保存条件イニシャル ( 室温 2ヵ月 ) ( 室温散光下 1 日 ) 重量変化 ( % ) 展延性問題なし問題なし定量試験 : イニシャルを100としたときの含有率 (%) テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイポリエチレン容器充てん品の安定性 ( 加速試験 ) テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ ( ポリエチレン容器に充てんしたもの ) について安定性試験を行ったその結果定量試験等の規格に適合し安定な製剤であることが確認された 7) 保存条件イニシャル 40 75%RH 遮光 6ヵ月性状無色澄明の液で特異なにおいがあった同左比重 ph 定量試験 : 表示量に対する含有率 (%) 6. 溶解後の安定性 7. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ 8) ⅩⅢ. 備考配合変化試験成績参照 8. 溶出性 9. 生物学的試験法 10. 製剤中の有効成分の確認試験法テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ日局テルビナフィン塩酸塩クリームの確認試験に準ずる ( 薄層クロマトグラフィー ) テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ日局テルビナフィン塩酸塩液の確認試験に準ずる ( 薄層クロマトグラフィー ) 7

12 Ⅳ. 製剤に関する項目 11. 製剤中の有効成分の定量法テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ日局テルビナフィン塩酸塩クリームの定量試験に準ずる ( 液体クロマトグラフィー ) テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ日局テルビナフィン塩酸塩液の定量試験に準ずる ( 液体クロマトグラフィー ) 12. 力価 13. 混入する可能性のある夾雑物 14. 注意が必要な容器外観が特殊な容器に関する情報 15. 刺激性 16. その他 8

13 Ⅴ. 治療に関する項目 Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能又は効果下記の皮膚真菌症の治療 1. 白癬 : 足白癬体部白癬股部白癬 2. 皮膚カンジダ症 : 指間びらん症間擦疹 ( 乳児寄生菌性紅斑を含む ) 3. 癜風 2. 用法及び用量 1 日 1 回患部に塗布する 3. 臨床成績 1) 臨床データパッケージ 2) 臨床効果 3) 臨床薬理試験 4) 探索的試験 5) 検証的試験 (1) 無作為化並行用量反応試験 (2) 比較試験 (3) 安全性試験 (4) 患者病態別試験 6) 治療的使用 (1) 使用成績調査特定使用成績調査 ( 特別調査 ) 製造販売後臨床試験( 市販後臨床試験 ) 9

14 Ⅴ. 治療に関する項目 (2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 10

15 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群イミダゾール系抗真菌薬ベンジルアミン系抗真菌薬チオカルバメート系抗真菌薬モルホミン系抗真菌薬 2. 薬理作用テルビナフィン塩酸塩の薬理作用について以下のとおり報告されている 1) 作用部位作用機序 1. 真菌細胞内小胞体の主要構成脂質であるエルゴステロール合成系に作用しスクアレンからスクアレンエポキシドへのエポキシ化を阻害して抗真菌効果を示す 2. 広範囲の抗真菌スペクトルを有し特に白癬菌に対し強力な抗真菌活性を示す 3. 真菌に対しては静真菌作用のみでなく殺真菌作用も有する 2) 2) 薬効を裏付ける試験成績テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ 9) 1) モルモット白癬菌感染モデルに対する治療効果後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン : 平成 13 年 5 月 31 日医薬審発第 786 号 < 方法 > モルモット (Std;Hartley 系雄性 ) 背部皮膚の角質層をストリッピングにより剥離後白癬菌 (Trichophyton mentagrophytes) を接種しモルモット白癬菌感染モデルを作製したテルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ標準製剤又は基剤を菌接種 5 日目より1 日 1 回 (300mg/body)14 日間連続で投与し菌接種部位を肉眼的に観察し下記 ( 1) に基づきスコア化したまた各製剤投与終了翌々日感染部位の表皮を切り取り7 日間培養し菌集落の有無を調べ下記式に従い切片陽性率 ( 2) を算出した 1 病変スコアの評価基準 0: 局所病変が全く認められない状態 1: 少数個の小さな紅斑性丘疹が島状に点在する状態 2: 紅斑が感染部位全面に拡大ししかも部分的に強い紅斑炎症表皮剥離などの症状が認められる状態 3: 感染部位の中で部分的に痂皮形成が認められる状態 4: 厚い痂皮形成及び出血性膿瘍を伴って病変が極期に達した状態 2 切片陽性率 (%)= 陽性切片数 / 皮膚切片総数 100 < 結果 > テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ及び標準製剤投与群の病変スコア及び切片陽性率は無投与群及び基剤投与群に比べ有意な低値を示したまた両剤に統計学的な有意差は認められず両剤は白癬菌感染に対する同等の治療効果を示すことが確認された 11

16 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 **:p<0.01 vs 無投与, ##:p<0.01 vs 基剤 (Tukey の多重比較検定 ) 12

17 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 2) モルモット癜風菌感染モデルに対する治療効果 10) 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン : 平成 13 年 5 月 31 日医薬審発第 786 号 < 方法 > モルモット (Std;Hartley 系雄性 ) 背部皮膚の角質層をストリッピングにより剥離後癜風菌 (Malassezia furfur) を接種しモルモット癜風菌感染モデルを作製したテルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ標準製剤又は基剤を菌接種 11 日目より 1 日 1 回 (300mg/body)14 日間連続で投与し菌接種部位を肉眼的に観察し下記 ( 1) に基づきスコア化したまた各製剤投与終了翌々日感染部位の表皮を切り取り 7 日間培養し菌集落の有無を調べ下記式に従い切片陽性率 ( 2) を算出した 1 病変スコアの評価基準 0: 局所病変が全く認められない状態 1: 少数個の小さな紅斑性丘疹が島状に点在する状態 2: 紅斑が感染部位全面に拡大ししかも部分的に強い紅斑炎症表皮剥離などの症状が認められる状態 3: 感染部位の中で部分的に痂皮形成が認められる状態 4: 厚い痂皮形成及び出血性膿瘍を伴って病変が極期に達した状態 2 切片陽性率 (%)= 陽性切片数 / 皮膚切片総数 100 < 結果 > テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ及び標準製剤投与群の病変スコア及び切片陽性率は無投与群及び基剤投与群に比べ有意な低値を示したまた両剤に統計学的な有意差は認められず両剤は癜風菌感染に対する同等の治療効果を示すことが確認された 13

18 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 *:p<0.05, **:p<0.01 vs 無投与 (Tukey の多重比較検定 ) #:p<0.05, ##:p<0.01 vs 基剤 (Tukey の多重比較検定 ) 11) 3) モルモットカンジダ菌感染モデルに対する治療効果後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン : 平成 13 年 5 月 31 日医薬審発第 786 号 < 方法 > モルモット (Std;Hartley 系雄性 ) に背部皮膚の角質層をストリッピングにより剥離後カンジダ菌 (Candida albicans) を接種することによりモルモットカンジダ菌感染モデルを作製したなお菌接種前日接種翌日及び 4 日目にモルモットにプレドニゾロンを皮下投与したテルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ標準製剤又は基剤を菌接種 5 日目より 1 日 1 回 (300mg/body)3 日間連続で投与し菌接種部位を肉眼的に観察し下記 ( 1) に基づきスコア化したまた各製剤投与終了翌々日感染部位の表皮を切り取り破砕して懸濁液としたものを 48 時間培養し菌集落の有無を調べ組織内生菌数を算出した 1 病変スコアの評価基準 0: 局所病変が全く認められない状態 1: 少数個の小さな紅斑性丘疹が島状に点在する状態 2: 紅斑が感染部位全面に拡大ししかも部分的に強い紅斑炎症表皮剥離などの症状が認められる状態 3: 感染部位の中で部分的に痂皮形成が認められる状態 4: 厚い痂皮形成及び出血性膿瘍を伴って病変が極期に達した状態 < 結果 > テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ及び標準製剤投与群の病変スコア及び組織内生菌数は無投与群及び基剤投与群に比べ有意な低値を示したまた両剤に統計学的な有意差は認められず両剤はカンジダ菌感染に対する同等の治療効果を示すことが確認された 14

19 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 *:p<0.05, **:p<0.01 vs 無投与 (Tukey の多重比較検定 ) #:p<0.05, ##:p<0.01 vs 基剤 (Tukey の多重比較検定 ) 3) 作用発現時間持続時間 15

20 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 Ⅶ. 薬物動態に関する項目テルビナフィン塩酸塩製剤の薬物動態について以下のとおり報告されている 1. 血中濃度の推移測定法 1) 治療上有効な血中濃度 2) 最高血中濃度到達時間 3) 臨床試験で確認された血中濃度健康成人背部に1% クリームを塗布したとき 24 時間にわたる血漿中濃度はいずれの測定時点でも検出限界 (1ng/mL) 以下であった 1) 健康成人 ( 外国人 ) 内腿部に1% 液を1 日 1 回反復塗布し投与 7 日目の塗布直前と2 時間後の血漿中濃度はいずれの測定時点でも検出限界 (8ng/mL) 以下であった 1) 4) 中毒域 5) 食事併用薬の影響 6) 母集団 ( ポピュレーション ) 解析により判明した薬物体内動態変動要因 2. 薬物速度論的パラメータ 1) 解析方法 2) 吸収速度定数 3) バイオアベイラビリティ 4) 消失速度定数 5) クリアランス 16

21 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 6) 分布容積 7) 血漿蛋白結合率 3. 吸収テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ < 薬物動態学試験 > 12) 局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験ガイドライ通知等ン : 平成 15 年 7 月 7 日薬食審査発第号測定方法高速液体クロマトグラフィー < 方法 > テルビナフィン塩酸塩クリーム 1% サワイと標準製剤 ( クリーム剤 1%) を健康成人男子 7 例にそれぞれ約 0.04g( テルビナフィン塩酸塩として 0.4mg)3 ヶ所ずつ塗布し 4 時間後に角層を剥離して角層中テルビナフィン量を測定した < 結果 > テルビナフィン塩酸塩クリーム 1% サワイ塗布群及び標準製剤塗布群より得られた平均薬物回収量について統計解析を行った結果両剤の生物学的同等性が確認された角層中テルビナフィン量 (μg) テルビナフィン塩酸塩 29.59±6.82 クリーム1% サワイ標準製剤 ( クリーム剤 1%) 29.51±

22 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 4. 分布 1) 血液脳関門通過性 2) 血液胎盤関門通過性 3) 乳汁への移行性 4) 髄液への移行性 5) その他の組織への移行性角質層の主要構成成分ヒトケラチンへの吸着率は73~98% であったいったんケラチンに吸着後緩衝液洗浄で遊離されほぼ100% 回収されたケラチンが貯蔵器として活性型薬剤の濃度維持に役立っていると考えられる 1) 5. 代謝 1) 代謝部位及び代謝経路肝臓 13) 2) 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種 3) 初回通過効果の有無及びその割合 4) 代謝物の活性の有無及び比率 5) 活性代謝物の速度論的パラメータ 6. 排泄 1) 排泄部位及び経路 13) 主に尿中 2) 排泄率尿排泄は最高で局所の投与量の9% を認めたが大多数は4% 未満の排泄であった ( クリーム剤のデータ ) 14) 18

23 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 3) 排泄速度 7. トランスポーターに関する情報 8. 透析等による除去率 19

24 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由 2. 禁忌内容とその理由 ( 原則禁忌を含む ) 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意とその理由 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意とその理由 5. 慎重投与内容とその理由 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ重要な基本的注意本剤を乳児寄生菌性紅斑に使用する場合アルコール性基剤 ( エタノール等 ) が局所刺激作用を有するため注意して使用すること 7. 相互作用 1) 併用禁忌とその理由 2) 併用注意とその理由 8. 副作用 1) 副作用の概要本剤は使用成績調査等の副作用発現頻度が明確となる調査を実施していない 20

25 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 2) 重大な副作用と初期症状 3) その他の副作用以下のような副作用があらわれた場合には使用を中止するなど適切な処置を行うこと頻度不明過敏症発疹蕁麻疹血管浮腫そう痒症紅斑適用部位湿疹皮膚乾燥疼痛色素沈着皮膚灼熱感接触皮膚炎発赤刺激感鱗屑落屑皮膚亀裂 4) 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 5) 基礎疾患合併症重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 6) 薬物アレルギーに対する注意及び試験法禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者副作用以下のような副作用があらわれた場合には使用を中止するなど適切な処置を行うこと頻度不明過敏症発疹蕁麻疹血管浮腫そう痒症紅斑 9. 高齢者への投与 10. 妊婦産婦授乳婦等への投与妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用すること妊娠中の使用に関する安全性は確立していない 11. 小児等への投与低出生体重児新生児に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 12. 臨床検査結果に及ぼす影響 21

26 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 13. 過量投与 14. 適用上の注意テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ眼科用として角膜結膜には使用しないこと誤って眼に入った場合は刺激症状があらわれることがあるので流水で十分に目をすすぐことテルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ 1) 眼科用として角膜結膜には使用しないこと誤って眼に入った場合は刺激症状があらわれることがあるので流水で十分に目をすすぐこと 2) 亀裂びらん面には注意して使用すること 15. その他の注意テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ動物実験 ( モルモット ) において本剤に弱い光毒性が認められている 16. その他 22

27 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目テルビナフィン塩酸塩の非臨床試験成績について以下のとおり報告されている 1. 薬理試験 1) 薬効薬理試験 ( Ⅵ. 薬効薬理に関する項目参照 ) 2) 副次的薬理試験 3) 安全性薬理試験 4) その他の薬理試験 2. 毒性試験 1) 単回投与毒性試験 LD 50 (mg/kg) 15) 動物種経口静脈内マウス 4, ラット 4, ) 反復投与毒性試験 3) 生殖発生毒性試験ラットに経口で300mg/kg/day 投与した生殖試験では生殖能力や他の繁殖数における副作用は何ら現れなかった 14) 経口でテルビナフィン塩酸塩を最高 300mg/kg/day 与えたラットとウサギの器官形成において催奇性はなかった 14) 4) その他の特殊毒性 1) 変異原性 in vitro とin vivo の一連の細胞毒性試験 ( エームス分析チャイニーズハムスターの卵巣細胞の変異原性評価染色体異常検査姉妹染色分体交換マウス小核試験を含む ) においてこの薬剤による突然変異や染色体破壊の可能性は現れなかった 14) 2) 光毒性 Ⅷ.15. 参照 23

28 Ⅹ 管理的事項に関する項目 Ⅹ 管理的事項に関する項目１規制区分規制区分製剤有効成分２有効期間又は使用期限使用期限３年３貯法保存条件室温保存４薬剤取扱い上の注意点 1)薬局での取扱い上の留意点についてテルビナフィン塩酸塩外用液１サワイ火気に近づけないこと 2)薬剤交付時の取扱いについて(患者等に留意すべき必須事項等) くすりのしおり有り Ⅷ 14 参照テルビナフィン塩酸塩外用液１サワイ注)当説明書は変更改訂される場合があります 3)調剤時の留意点について５承認条件等 24

29 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 6. 包装テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ 10g 10 10g 50 テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ 10g 容器の材質テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイチューブ : アルミニウムキャップ : ポリエチレンテルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ容器 : ポリエチレン中栓 : ポリエチレンキャップ : ポリプロピレン 8. 同一成分同効薬同一成分 : テルビナフィン錠 125mg サワイラミシールクリーム1%/ 外用液 1%/ 外用スプレー 1%/ 錠 125mg 同効薬 : イミダゾール系抗真菌剤チオカルバメート系抗真菌剤ベンジルアミン系抗真菌剤モルホミン系抗真菌剤 9. 国際誕生年月日 10. 製造販売承認年月日及び承認番号テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ製造販売承認年月日 :2013 年 6 月 18 日 ( 販売名変更 ) 承認番号:22500AMX ラミテクトクリーム1% ( 旧販売名 ) 製造販売承認年月日 :2005 年 2 月 23 日承認番号 :21700AMZ テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ製造販売承認年月日 :2013 年 7 月 22 日 ( 販売名変更 ) 承認番号:22500AMX ラミテクト外用液 1%( 旧販売名 ) 製造販売承認年月日 :2007 年 3 月 15 日承認番号 :21900AMX

30 Ⅹ. 管理的事項に関する項目 11. 薬価基準収載年月日テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ :2013 年 12 月 13 日 ( 販売名変更 ) ラミテクトクリーム1%( 旧販売名 ):2005 年 7 月 8 日経過措置期間終了 :2014 年 9 月 30 日テルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ :2013 年 12 月 13 日 ( 販売名変更 ) ラミテクト外用液 1%( 旧販売名 ):2007 年 7 月 6 日経過措置期間終了 :2014 年 9 月 30 日 12. 効能又は効果追加用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容 13. 再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容 14. 再審査期間 15. 投薬期間制限医薬品に関する情報本剤は投薬 ( あるいは投与 ) 期間に関する制限は定められていない 16. 各種コード品名テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイテルビナフィン塩酸塩外用液 1% サワイ HOT 番号厚生労働省薬価基準収載医薬品コードレセプト電算コード N Q 保険給付上の注意本剤は診療報酬上の後発医薬品である 26

31 ⅩⅠ. 文献 ⅩⅠ. 文献 1. 引用文献 1) 日本薬局方解説書編集委員会編, 第十六改正日本薬局方解説書, 廣川書店,2011,C2950 C )JAPAN DRUGS 編集委員会編,JAPAN DRUGS 日本医薬品総覧,2008~2009 年版, メディカルレビュー社,2008,p ) 日本公定書協会編, 医療用医薬品品質情報集,No.27, 薬事日報社,2007,p )~7) 沢井製薬 ( 株 ) 社内資料 [ 安定性試験 ] 8) 沢井製薬 ( 株 ) 社内資料 [ 配合変化試験成績 ] 9)~11) 沢井製薬 ( 株 ) 社内資料 [ 薬理学的試験 ] 12) 沢井製薬 ( 株 ) 社内資料 [ 薬物動態学的試験 ] 13)Martindale:The Complete Drug Reference 35 th edition,2007,p ) 社会薬学研究会監修, 処方医薬品情報事典 PDR 日本語編纂版, 産業調査会事典出版センター,1999,p )The Merck Index 14 th edition,2006,p その他の参考文献 27

32 ⅩⅡ. 参考資料 ⅩⅡ. 参考資料 1. 主な外国での発売状況 2. 海外における臨床支援情報 ⅩⅢ. 備考その他の関連資料 8) 配合変化試験成績テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ < 配合方法 > テルビナフィン塩酸塩クリーム1% サワイ ( 以下当社製剤 ) と他剤を配合し外観におい phおよび含量を測定した含量は配合直後のテルビナフィン塩酸塩量を100% とし ( ) に表示量に対する含有率を % で示した当社製剤を直接配合薬剤に混合した ( 保存条件 ) 温度 :1~30 ( 室温 ) 期間 :8 週間貯法 : 密栓散光下 ( 一部除く ) 2013 年 12 月作成の配合変化試験成績を掲載した 28

33 テルビナフィン塩酸塩クリーム 1% サワイ配合変化試験成績分類化膿性疾患用剤品名 ( 配合前の外観 ) ゲンタシンクリーム 0.1% 旧販売名 : ゲンタシンクリーム外観 : 白色配合薬剤成分名または分類名ゲンタマイシン硫酸塩 10g 10g 配合結果当社製剤試験配合量配合量項目配合直後 1 週間後 2 週間後 4 週間後 8 週間後外観白色白色においわずかにメントール臭わずかにメントール臭白色わずかに分離メントール臭 ph 含量 (%) 100.0(102.2) レスタミンコーワクリーム 1% 旧販売名 : レスタミンコーワ軟膏外観 : 白色ジフェンヒドラミン 10g 10g 外観白色白色白色におい特異なにおい特異なにおい特異なにおい ph 含量 (%) 100.0(102.1) 外観白色白色白色白色デルモベート軟膏 0.05% *1 外観 : 白色デルモベート軟膏 0.05% *2 外観 : 白色クロベタゾールプロピオン酸エステルクロベタゾールプロピオン酸エステル 5 g 5 g 5 g 5 g におい ph 含量 (%) 100.0(91.4) 外観白色わずかにわずかにわずかに油分が分離油分が分離油分が分離におい ph 含量 (%) 100.0(91.4) 鎮痛デルモベートクリーム 0.05% 旧販売名 : デルモベートクリーム外観 : 白色クロベタゾールプロピオン酸エステル 10g 10g 外観白色白色白色においわずかに特異なにおいわずかに特異なにおいわずかに特異なにおい ph 含量 (%) 100.0(107.0) 鎮痒ネリゾナクリーム 0.1% 旧販売名 : ネリゾナクリーム外観 : 白色ジフルコルトロン吉草酸エステル 10g 10g 外観白色白色白色においわずかにメントール臭わずかにメントール臭わずかにメントール臭 ph 含量 (%) 100.0(102.2) 収斂消ネリゾナユニバーサルクリーム0.1% 旧販売名: ネリゾナユニバーサルクリームジフルコルトロン吉草酸エステル外観 : 白色 10g 10g 外観白色白色微黄白色においわずかにメントール臭わずかにメントール臭わずかに特異なにおい ph 含量 (%) 100.0(102.2) 炎剤ロコイドクリーム 0.1% 旧販売名 : ロコイドクリーム外観 : 白色ヒドロコルチゾン酪酸エステル 10g 10g 外観白色白色白色においわずかにメントール臭わずかにメントール臭特異なにおい ph 含量 (%) 100.0(101.5) 外観白色白色白色白色アンテベート軟膏 0.05% *1 外観 : 白色アンテベート軟膏 0.05% *2 外観 : 白色ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステルベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル 5 g 5 g 5 g 5 g におい ph 含量 (%) 100.0(96.4) 外観白色わずかにわずかにわずかに油分が分離油分が分離油分が分離におい ph 含量 (%) 100.0(96.4) アンテベートクリーム 0.05% 旧販売名 : アンテベートクリーム外観 : 白色 * 1 12 遮光下で実施 * 2 23 遮光下で実施ベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル 10g 10g 旧販売名の製剤で試験を実施した外観白色白色白色においわずかにメントール臭わずかにメントール臭わずかにメントール臭 ph 含量 (%) 100.0(102.0)

34 テルビナフィン塩酸塩クリーム 1% サワイ配合変化試験成績分類鎮痛鎮痒収斂消炎剤品名 ( 配合前の外観 ) リンデロン VG クリーム 0.12% 外観 : 白色亜鉛華軟膏ニッコー *1 外観 : 白色亜鉛華軟膏ニッコー *2 外観 : 白色配合薬剤成分名または分類名ベタメタゾン吉草酸エステルゲンタマイシン硫酸塩亜鉛華軟膏配合結果当社製剤試験配合量配合量項目配合直後 1 週間後 2 週間後 4 週間後 8 週間後 10g 10g 5 g 5 g 亜鉛華軟膏 5 g 5 g 外観白色白色白色においわずかにメントール臭わずかにメントール臭わずかにメントール臭 ph 含量 (%) 100.0(102.9) 外観白色白色白色白色におい ph 含量 (%) 100.0(96.9) 外観白色わずかに油分が分離わずかに油分が分離わずかに油分が分離におい ph 含量 (%) 100.0(96.9) 寄生性皮ふ疾患用剤皮ふ軟化剤血液凝固阻止剤 10% サリチル酸ワセリン軟膏東豊外観 : 白色パスタロンソフト軟膏 10% 外観 : 白色ヒルドイドソフト軟膏 0.3% 旧販売名 : ヒルドイドソフト外観 : 白色サリチル酸尿素 * 1 12 遮光下で実施旧販売名の製剤で試験を実施した * 2 23 遮光下で実施 10g 10g 10g 10g ヘパリン類似物質 10g 10g 外観白色わずかに分離わずかに分離においわずかにメントール臭わずかにメントール臭わずかにメントール臭 ph 含量 (%) 100.0(102.0) 外観におい白色わずかに特異なにおい白色わずかに分離わずかに特異なにおい白色わずかに分離わずかに特異なにおい ph 含量 (%) 100.0(105.1) 白色白色外観白色わずかに分離わずかに分離わずかにわずかにわずかににおい特異なにおい特異なにおいメントール臭 ph 含量 (%) 100.0(102.5)

36 1607F1

Z_O_IF_1409_06.indb

Z_O_IF_1409_06.indb 2014 年 9 月改訂 ( 改訂第 6 版 ) 日本標準商品分類番号 872649 医薬品インタビューフォーム IF 2013 外用ビタミン A 剤ビタミン A 製剤剤形製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口 1g A 5mg A 5,000 A A Vitamin