Thyroid Peroxidase Activity-Inhibiting Immunoglobulins in Patients with Autoimmune Thyroid Disease Y.Okamoto, JCEM 68: 730, 1989

Size: px

Start display at page:

Download "Thyroid Peroxidase Activity-Inhibiting Immunoglobulins in Patients with Autoimmune Thyroid Disease Y.Okamoto, JCEM 68: 730, 1989"

まいえいまいだ
5 years ago
Views:

1 近畿甲状腺フォーラム共催 ; 第 55 回和歌山内分泌代謝研究会和歌山平成 18 年 9 月 2 日甲状腺機能低下症における TgAb, TPOAb の測定意義と臨床的有用性すみれ病院院長浜田昇

2 はじめに Tg TPO は TSH 受容体とともに甲状腺にある主要な抗原であるしかし TSH 受容体抗体とは異なり Tg TPO に対する抗体は pathologic role( ( 抗体そのものが病態に影響を与える役割 ) が明らかでなくその測定意義は甲状腺に対する自己免疫の存在を意味するだけであると考えられているはたして甲状腺機能低下症において TgAb, TPOAb を測定する意義はあるのか TgAb, TPOAb を測定の臨床的有用性はあるのか

3 1.TPOAb 発見とそこから考えられるもの TPO は甲状腺ホルモン合成のキーエンザイムである

4 マイクゾーム抗原の同定と疑問 1984 年マイクロゾーム抗体陽性血清によるウエスタンブロット 107K 蛋白が抗原? なぜ全例でバンドが出ないのか? このバンドはマイクロゾーム抗原ではないのか? 甲状腺に特異的な蛋白なのか?

5 107K 蛋白は甲状腺に特異的な蛋白なのか他の臓器には存在しないのか甲状腺にしかない臓器特異性はある a 甲状腺 b 肝臓 c 腎臓

6 ウエスタンブロット (SDS-PAGE) では蛋白が変性した状態で抗体との反応を見ているしかし変性させない状態で抗原抗体反応をさせると免疫沈降するとすべてのマイクロゾーム抗体陽性血清で 107K バンドが見られた方法マイクゾームをアイソトープでラベルしておいてマイクロゾーム抗体陽性血清で免疫沈降を行いテアートラジオグラフィーをした

7 この結果は何を意味しているか? マイクロゾーム抗原は分子量 107K の蛋白であるウエスタンブロットの結果からマイクロゾーム抗体の中には変性した状態でも結合するものがあるすなわち抗体は一種類ではない少なくとも二種類以上はあるそれを分けて測定するとこれまで以上に病態と関係したなにか意味合いがでてくるのではないか?

8 マイクロゾーム抗原は甲状腺にしかないしかも一つの蛋白機能亢進 ( バセドウ病 ) の甲状腺で増加している甲状腺で重要な働きをしているもの? 健常人 IgG を結合させたカラムを通してでてきたものの TPO 活性マイクゾーム抗体を結合させたアフィニティカラムに TPO 分画を流してみるとマイクロゾーム抗体陽性 IgG を結合させたカラムを通してでてきたものの TPO 活性 TPO 活性が落ちたマイクロゾーム抗体は TPO に結合する

9 このことからどのようなことが考えられるか? TPOAb は甲状腺ホルモン合成のキーエンザイムに対する抗体である抗体は酵素活性をおさえる可能性がある甲状腺の機能低下と関係するのではないか

10 Thyroid Peroxidase Activity-Inhibiting Immunoglobulin in Patients with Autoimmune Thyroid Disease Y.Okamoto, JCEM 68: 730, 1989 In-vitro で TPO 抗体陽性 IgG は TPO 酵素活性を抑制するしかし TPII は橋本病患者だけでなくバセドウ病患者でもみられマイクロゾーム抗体価と相関した

11 TPO 抗体は生体内で甲状腺機能に影響するか TPO と TPOAb の位置関係コロイド TPO 甲状腺濾胞血管 I( ヨード ) TSH 受容体正常甲状腺組織を器官培養して TPO 抗体はホルモンの合成を抑えない Acta Endocrinol 1990 吉村弘バセドウ病組織の凍結切片でみたが in-vivo では TPOAb は抗原に結合していない Acta Endocrinol 1991 岡本泰之 TPOAb 陽性の母親から生まれた新生児の甲状腺機能に異常を見ない生体内では TPOAb はその抗原 TPO に近づけない

12 まとめ 1.TPO TPOAb の Pathologic role( ( 病気をひきおこす役割 ) は明らかでない現在のところマーカーとしての意義しかない 2.TPOAb は多様であるがそれを分けて測定することの臨床的意義は明らかでない現在のところネイティブな抗原に対する抗体を測定することで良い

13 2. 米国甲状腺学会 2003 年発表ガイドライン Laboratory Medicine Practice Guidelines for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease から TgAb, TPOAb はどのようなときに測定されるべきか

14 イントロには TPOAb, TgAb の自己免疫性甲状腺疾患の病態における役割については The pathologic role of TgAb remains unclear. TgAb が病気を引き起こす役割については分かっていない TPO antibodies (TPOAb) appear involved in the tissue destructive processes associated with the hypothyroidism observed in Hashimoto s s and atrophic thyroiditis. Some studies suggest that TPOAb may be cytotoxic to the thyroid. TPOAb には細胞毒性があるといわれていて橋本病の機能低下症に伴う組織破壊と関連しているように思われる The clinical significance of low levels of thyroid autoantibodies s in euthyroid subjects is still unknown. However, the appearance of TPOAb usually precedes the development of thyroid dysfunction. TPOAb は甲状腺機能異常に先行して陽性になる

15 TPOAb Changes with Developing Autoimmune Thyroid Dysfunction

16 TPOAb はどのようなときに測定するのか Diagnosis of Autoimmune Thyroid Disease Risk factor for Autoimmune Thyroid Disease. TPOAb is typically the first abnormality to appear in the course of developing hypothyroidism secondary to Hashimotos thyroiditis. Risk factor for hypothyroidism during Interferon alpha, Interleukin-2 or Lithium therapy Risk factor for thyroid dysfunction during amiodarone therapy Risk factor for hypothyroidism in Down s s Syndrome patients Risk factor for thyroid dysfunction during pregnancy and for post-partum partum thyroiditis Risk factor for miscarriage and in-vitro fertilization failure 生体変化疾患薬剤による甲状腺機能の変化を予測できる甲状腺機能低下症になる患者で最初に出てくる異常であるとしているしかし甲状腺機能低下症との関連でそれ以上の測定意義は書かれていない

17 抗甲状腺抗体陽性者では出産後に甲状腺機能異常が起こる率が高い Sakaihara M.. Clinical Endocrinology (2000) 53,487 対象甲状腺疾患の病歴のない甲状腺機能正常の妊婦で妊娠初期に抗体陽性 131 例 ( グループ 1) 抗体陰性 1,030 例 ( グループ 2) 抗体の測定法サイロイドテストマイクロゾームテスト方法 1ヶ月後 3ヵ月後の機能異常の頻度を見ると

18 TgAb,TPOAb のどちらが指標になるか? 橋本病合併妊婦における妊娠初期の抗体価と出産後機能異常症発症の関係 TgAb TPOAb 発症予測には TPOAb のほうが有用 TPOAb20U/ml 以上の場合 PPH の予測率は 26/34(84%) 玉置治夫他ホルモンと臨床 1995

19 TgAb はどのようなときに測定するのか In iodide sufficient areas,, it is not usually necessary or cost- effective to order both TPOAb and TgAb, because TPOAb- negative patients with detectable TgAb rarely display thyroid dysfunction. 機能異常の予測には TPOAb だけでよい TgAb は必要ない? In iodide deficient areas, serum TgAb measurements may be useful for detecting autoimmune thyroid disease when patients have a nodular goiter. Monitoring iodide therapy for endemic goiter. since iodinated Tg molecules are more immunogenic. TgAb should be measured in every serum specimen sent to the laboratory for Tg testing. Tg を測定するときには必ず TgAb を測定すべきである Serial TgAb values have prognostic significance for monitoring response to DTC treatment. 甲状腺機能低下症における測定意義には触れていない

20 機能異常の予測には TPOAb だけでよい TgAb は必要ない? の根拠になっている論文 A high prevalence of thyroglobulin autoantibodies in adults with and without thyroid disease as measured with a sensitive solid- phase immunosorbent radioassay. Ericsson UB, et al. Clin Immunol Immunopathol 1985;37: コントロールにおける陽性率が 27% % と高いというデータだけ The superiority of antimicrosomal over antithyroglobulin antibodies for detecting Hashimoto s s thyroiditis. Nordyke RA, et al. Arch Intern Med 1993;153: 橋本病ではサイロイドテストが陽性のものはそのほとんどがマイクロゾームテストが陽性であるというもので間接凝集法間接凝集法で測定した結果を論議しているこれだけで TPOAb だけで良いという根拠にはならない

21 米国甲状腺学会のガイドラインのまとめ Laboratory Medicine Practice Guidelines for the Diagnosis and Monitoring of Thyroid Disease 生体変化疾患薬剤による甲状腺機能の変化を予測できるとしている TPOAb は甲状腺機能異常に先行して陽性になるとはしているが甲状腺機能低下症 ( の予測 ) との関係での測定意義については書かれていない

22 3.PUBMED 甲状腺機能低下症における TgAb, TPOAb の測定意義臨床的有用性に焦点を当てた論文はあるか

23 TgAb と甲状腺機能低下症 534 論文 TPOAb と甲状腺機能低下症 238 論文論文しかし機能低下症との関係を詳しく見ている論文はほとんどない TPOAb のIgG サブクラス分析分析 TgG1/IgG4 比は機能低下症の予測に有用 Silva LM, 2003, Horm Res モノクローナル抗体を用いて TPOAb エピトープの違いを検討甲状腺機能低下症患者と正常患者の間に差はない Carlos J JCEM 1995 甲状腺機能低下症発症に関係する TPO の T 細胞エピトープはペプチドにある Ng HP, 2006, Endocrinology TPOAb, TgAb と超音波所見超音波所見機能低下との関係 Takamatsu J, 1998, Thyroid Type1DM 患者において甲状腺自己抗体の意義 12 年間の経過観察 Vonda K, 2004, J Endocrinol Invest( ( 紹介 )

24 能低下症の頻度TgAbが関係深いのか機タイプ 1DM 患者において甲状腺自己抗体の意義甲状腺抗体陽性者における甲状腺機能低下症の経年発症率 Vonda K, 2004, J Endocrinol Invest TPOAb のみが陽性のときにはそれほど機能低下症にならない TPOAb, TgAb 両方陽性のときは将来機能低下症になる可能性が高い将来の機能低下には

25 4. 橋本病における測定意義機能低下症と TgAb, TPOAb の関係 ATA ガイドラインにない PUBMED にもほとんどないこの問題に興味を持って研究してきた伊藤病院でのデータを紹介する

26 未治療橋本病患者における甲状腺機能と TgAb, TPOAb 値の関係

27 未治療橋本病患者における甲状腺機能と TgAb, TPOAb 値の関係対象 ; 未治療橋本病 1,614 名 ( 伊藤病院 2,003 年初診 ) 検討したい点甲状腺機能の低下が強いほど抗体価は高いのか抗体価が高いほど甲状腺機能は低下しているものが多いのか TgAb; 0.3 は0.1 に 100 は100 に TPOAb; 0.3 は0.1 に 50 は50 に

28 甲状腺機能の低下が強いほど抗体価は高いのか

29 TSH 値別にみた TgAb 値

30 TSH 値別に見た TPOAb 値

31 抗体価が高いほど甲状腺機能は低下しているものが多いのか

32 TgAb 値別に見た TSH 値

33 TgAb 値別に見た TSH 値

34 TPOAb 値別に見た TSH 値

35 まとめ TgAb と甲状腺機能との関係抗体価が非常に高い症例は甲状腺機能が低下しているしかし抗体が陽性であるからといって必ずしも機能が低下してくるわけではない TPOAb と甲状腺機能との関係 TgAb と同様の傾向であるが TgAb よりも甲状腺機能低下との関係は強い

36 甲状腺機能低下症における TgAb, TPOAb の測定意義この結果からどのような測定意義が考えられるか甲状腺機能が低下しているかどうかは甲状腺機能を測定すれば良いしたがって TgAb, TPOAb を測定する意義はその甲状腺機能低下症に自己免疫が関係しているかどうかであるすなわち TgAb, TPOAb を測定して現在の甲状腺機能低下を知りたいわけではないやはり TgAb, TPOAb を測定することによってこれからどうなるかが知りたいところではないか? 機能低下になりやすいのか? 機能低下が治りにくいのか?

37 甲状腺機能低下の発症持続と TgAb, TPOAb 値との関係 1. 甲状腺機能正常の橋本病 2. 潜在性甲状腺機能低下症の橋本病 3. 甲状腺機能低下症の橋本病

38 甲状腺機能正常の橋本病その予後が分かるか? 具体的には機能低下症に陥るかどうか

39 追跡調査 1 甲状腺機能正常の橋本病を半年毎 10 年間観察対象 ;1975; 年に伊藤病院を受診した未治療の橋本病患者 622 例のうち 10 年以上継続して半年毎に甲状腺機能を観察し得た 199 例甲状腺機能正常 76 例甲状腺機能低下 123 例甲状腺ホルモンの服用はあっても断続的あるいは TSH の上昇により甲状腺機能の評価は出来ている

40 橋本病の 10 年間の機能の変化 ( 池本先生 ) 初診時甲状腺機能正常であったもの 76 例常に正常で経過したもの 29 例 (38( 38.1%) 一過性の機能変動を認めたもの 35 例 (46.0%) 永続性の機能低下症になったもの 12 例 (15( 15.9%) 初診時甲状腺機能低下症であったもの 123 例機能正常に戻ったもの 49 例 (39.8%) 機能低下が永続性であったもの 74 例 (60.2%)

41 機能正常機能低下イクロ上ゾ5 ームテス2 万5 千以13 機ト能低下/ 38 が( %) 抗甲状腺抗体価と 10 年後の機能状態の関係マ(-) /13,38% (-) 症サイロイドテスト 1600 以上 5/11(45%) が機能低下症

42 追跡調査 2 TgAb,TPOAb が測定されている甲状腺機能正常例を半年毎 5 年間観察 1996 年の未治療の甲状腺機能正常 (TSH( μU/ml) の橋本病患者 654 名のうち年に伊藤病院を受診している 160 名このうち線腫様甲状腺腫の合併や甲状腺腫が大きいなどのために甲状腺ホルモンの投与が始められた 300 名と癌合併のために手術された 6 名を除く 124 名で分析

43 機能正常の橋本病 124 例 5 年間の甲状腺機能の経過例 % 正常で経過したもの一過性の機能低下症何らかの異常潜在性機能低下顕性の機能低下無痛性甲状腺炎 ( 機能は正常に回復 ) バセドウ病一度でも TSH の上昇を見たもの 19 例 15.3%

44 TgAb U/ml 1: 正常 2: 一過性甲状腺機能低下症 3: 無痛性甲状腺炎 4: 永続性甲状腺機能低下症 5: バセドウ病

45 TPOAb U/ml 1: 正常 2: 一過性甲状腺機能低下症 3: 無痛性甲状腺炎 4: 永続性甲状腺機能低下症 5: バセドウ病

46 甲状腺機能正常の橋本病の橋本病の予後と TgAb, TPOAb の関係甲状腺機能正常の橋本病を経過観察すると甲状腺機能甲状腺機能は非常に多彩に変化することがわかるしかしに変化することがわかるしかし治療が必要になる症例は多くない診断を間違わないことが大切である抗体との甲状腺機能異常の発症との関係は長期の予後については TGHA>6 400 MCHA>25,600 のものは機能低下に陥る可能性が高いしかし様々な変化を TgAb TPOAb で予測するのは難しい

47 潜在性甲状腺機能低下症の予後予測における抗体測定の役割 Turnbridges WMG Natural history of autoimmune thyroiditis Br Med J 282:258,1981

48 潜在性から顕性機能低下症への進展 20 年間の経過観察ランダムに選ばれた 2779 名の英国人を対象に 20 年間経過観察された女性の結果 Whickham survey 顕性機能低下症へ進むリスク 20 年後に機能低下症になった %/ 年オッヅ比もの % TSH 上昇のみ (3-20) 33.0 抗甲状腺抗体陽性のみ TSH 上昇 + 抗体陽性 (5-15) (22-65) 55.0

49 顕性甲状腺機能低下症の橋本病それが一過性なのか永続性なのかどうか

50 鑑別法永続性が疑われるもの理学的所見で機能低下症による変化が明らかなものコレステロールが高値のもの放射性ヨード甲状腺摂取率が低いもの一過性が疑われるもの出産後の発症過剰のヨード摂取無痛性甲状腺炎後 TSBAb による機能低下症での抗体の消失放射性ヨード甲状腺摂取率が高いもの

51 追跡調査 3 甲状腺機能低下症の予後が抗体で分かるか対象は 1976 年に伊藤病院を受診した未治療の橋本病患者で妊娠中および産後一年未満の症例を除いた 396 例のうち 5 年後に検査を施行しえた 181 例 T4 を服用中の患者は原則として 1ヶ月以上服薬を中止して検査を行なった機能正常 94 例潜在性甲状腺機能低下症 44 例顕性甲状腺機能低下症 43 例

52 初診時顕性顕性甲状腺機能低下例 5 年後の甲状腺甲状腺機能 Euthyroidism Subclimical Hypothyroidism 不明 35 H(43) 30 Unclear 甲状腺機能正常 7 28 潜在性甲状腺機能低下症顕性機能低下症

53 一過性と永続性の違い

54 永続性機能低下症と一過性機能低下症における治療前 TGHA 値と MCHA 値の比較 409, ,400 25,600 6,400 1, <100 TGHA P <0.001 永続性一過性 MCHA N.S. 永続性一過性

55 初診時および 5 年後の TGHA 値 MCHA 値の比較 TGHA 409, ,400 25,600 6,400 1, <100 永続性甲状腺機能低下症 N.S. 一過性甲状腺機能低下症 N.S. MCHA 409, ,400 25,600 6,400 1, <100 N.S. 初診時 5 年後 P <0.02 初診時 5 年後

56 機能低下時に高かったマイクロゾームテストが機能の正常化とともに低下することが古くから報告されている Transient hypothyroidism associated with increased anti-microsomal antibodies. Endocrinol Jpn Apr;22(2): Amino N, N Miyai K, Fukuchi M, M Kumahara Y. Recovery of thyroid function with a decreased titre of antimicrosomal antibody in a hypothyroid man with Hashimoto's thyroiditis. Acta Endocrinol (Copenh( Copenh) Apr;102(4): Yamamoto M, M Kaise K, Kitaoka H, Yoshida K, K Kaise N, Fukazawa H, H Sakurada T, T Saito S, S Yoshinaga K.

57 一過性か永続性かの見分け方理学的所見コレステロール値出産後の発症過剰のヨード摂取無痛性甲状腺炎後 TSBAb の消失摂取率が高いもの永続性の可能性が高いもの 50 歳以上 T33 値が低値 TGHA 6,400 以上 MCHA 10 万以上

58 これまでのまとめと疑問 TgAb, TPOAb 高値のものは将来甲状腺機能低下症に陥る可能性は高いしかし TgAb, TPOAb はその時点の甲状腺機能低下症とはそれほど強い相関はない TgAb, TPOAb と甲状腺機能とは関係がありそうであるが直接的ではないまた米国甲状腺学会のガイドラインでは抗体の測定は感度が上がりその陽性率は高くなったが甲状腺機能が正常で抗体が弱陽性のものにおいてその意味が良く分かっていない良く分かっていないとしているが甲状腺組織との関係は? TPOAb は橋本の診断には有用であるが TgAb は有用性は低いといわれているしかし根拠は弱い本当か?

59 では TgAb, TPOAb と甲状腺組織の変化との関係はどうなのか? 抗体と組織と機能の関係は? TgAb, TPOAb と甲状腺組織甲状腺機能との関係

60 方法 1995 年から 1999 年の間に伊籐病院で手術された単結節性の良性腫瘍 454 例のうち腺腫様結節機能性腺腫非典型的腺腫, 悪性腫瘍の合併例バセドウ病腺腫様甲状腺腫甲状腺腫を伴う橋本病の合併例をのぞいた純粋な濾胞腺腫 152 例 ( 男性 29 例女性 117 例年齢才平均 48 才 ) の周囲組織を観察した明らかなリンパ球浸潤の見られるものを橋本病リンパ球浸潤に加えて濾胞上皮細胞の破壊好酸性変性間質の繊維化の少なくとも一つ以上が見られるもの確実な橋本病とした

61 結果橋本病は男性 29 例中 6 例 (20.6%( 20.6%) 女性 117 例中 28 例 (23.9%) に認められた確実な橋本病は男性 29 例中 1 例 (3.4%( 3.4%) 女性 117 例中 14 例 (11.9%) に認められた

62 周囲組織に橋本病の所見があるものとないものの腺腫の重量の比較

63 まとめ橋本病所見の有無はの有無は腫瘍の大きさと関係はなかった橋本病所見のあるものは腫瘍の周囲だけではなく腫瘍から離れた場所でも同様の所見が認められた腫瘍の存在が橋本病の組織所見をもたらしているとは考えにくい橋本病の頻度は組織から見ると 20% % くらいある

64 橋本病の有無と抗体との関係は?

65 甲状腺組織における橋本病所見の有無と TgAb 値

66 甲状腺組織における橋本病所見の有無と TPOAb 値

67 まとめ TgAb 陽性者 18 例中 17 例 (94%) に TPOAb 陽性者 16 例中 14 例 (86%) に橋本病の所見が認められた抗体の存在は橋本病の存在を意味する

68 組織所見から見て TgAb, TPOAb との関係は甲状腺機能との関係はリンパ球浸潤間質の繊維化濾胞上皮の破壊濾胞上皮の好酸性変化のそれぞれについて変化の強さをスコア化 (1 2 3) してそのスコアをすべて合計したものと抗体機能との関係を調べた

69 組織スコア ( 橋本病の変化の強さ ) と TgAb の関係

70 組織スコア ( 橋本病の変化の強さ ) と TPOAb の関係

71 組織スコア ( 橋本病の変化の強さ ) と TSH 値の関係

72 抗体から見ると組織所見との関係は甲状腺機能との関係は

73 TgAb 値別に見た橋本病組織変化の強さ

74 TPOAb 値別に見た橋本病組織変化の強さ

75 TgAb 値別に見た TSH 値

76 TPOAb 値別に見た TSH 値

77 まとめ抗体は橋本病の組織所見とは非常に良く相関するすなわち橋本病の診断には非常に有用である組織所見との相関においては TPOAb よりも TgAb のほうが強い傾向にあるしかし抗体はその時点での甲状腺機能とはそれほど相関しない

78 甲状腺機能低下症における TgAb, TPOAb の測定意義 TgAb, TPOAb は橋本病の組織所見と非常に良く相関する甲状腺機能低下との関係においては緩やかに相関し高値のものは将来機能低下症になる可能性が高い TgAb と TPOAb の違いをみると組織変化との関係はどちらかといえば TgAb のほうが甲状腺機能との関係はどちらかといえば TPOAb が強い TPOAb はその時点の甲状腺機能と TgAb はその後の甲状腺機能と相関する TPOAb 値が低下すれば甲状腺機能低下は改善する可能性がある TgAb が高値であれば将来甲状腺機能が低下する可能性が高いまた現在機能低下症であればそれが持続する可能が高いご清聴有難うございました

妊婦甲状腺機能検査の実施成績東京都予防医学協会母子保健検査部はじめにて乾燥させたろ紙血液を検体とする検体は本会の妊婦の甲状腺機能異常による甲状腺ホルモンの過不足は妊娠の転帰に影響を与えるばかりでなく代謝異常検査センターに郵送される 2 検査項目と検査目的および判定基準生まれてくる子

妊婦甲状腺機能検査の実施成績東京都予防医学協会母子保健検査部はじめにて乾燥させたろ紙血液を検体とする検体は本会の妊婦の甲状腺機能異常による甲状腺ホルモンの過不足は妊娠の転帰に影響を与えるばかりでなく代謝異常検査センターに郵送される 2 検査項目と検査目的および判定基準生まれてくる子 115 妊婦甲状腺機能検査の実施成績東京都予防医学協会母子保健検査部はじめにて乾燥させたろ紙血液を検体とする検体は本会の妊婦の甲状腺機能異常による甲状腺ホルモンの過不足は妊娠の転帰に影響を与えるばかりでなく代謝異常検査センターに郵送される 2 検査項目と検査目的および判定基準生まれてくる子どもに直接的あるいは間接的な影検査項目とその目的を表1に示す全検体につい響を及ぼす可能性がある