がん治療の新しい流れ 千葉ポートメディカルクリニック 今村 貴樹 日本のがん治療は 2~3 年前より当サイトで取り上げてきた 3 つの新しい流れに確実に向 かっています これは改めて言うまでもなく当サイトの先駆性を示していますが 今回は その点について述べたいと思います < 新しい流れその1> 精密

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1 がん治療の新しい流れ 千葉ポートメディカルクリニック 今村 貴樹 日本のがん治療は 2~3 年前より当サイトで取り上げてきた 3 つの新しい流れに確実に向 かっています これは改めて言うまでもなく当サイトの先駆性を示していますが 今回は その点について述べたいと思います < 新しい流れその1> 精密医療 ( プレシジョン メディシン ) NHKスペシャルで取り上げられ反響を呼んでいますが 当サイトでは以前より全てのがん患者はがん遺伝子を調べるよう提案してきました (MSK-INPACT 検査もその1 つ ) そして一人一人に合う分子標的薬を用いるべきだと主張してきました 今ようやくスクラム ジャパンなどの活動によってがんセンターなどが中心にこの流れを日本に普及させようとしています 誠に喜ばしいことです これからも当サイトは微力ですが精密医療推進の普及に手助けしていきたいと思います さしあたっては臨床試験外だが自責負担で最適な分子標的薬を処方希望する患者さんにその薬を供給していきます < 新しい流れその2> がん幹細胞と上皮間葉転換 (EMT) がん幹細胞には放射線や抗がん剤治療が効かず がん細胞を治療によって叩いても新たに耐性を持つがん細胞が がん幹細胞から生産され増殖する そしてがん幹細胞から新たに産生されたがん細胞はEMTによって増殖 転移する これも2~3 年前より当サイトで取り上げてきたことですがようやくナパブカシン ( 大日本住友製薬 ) の開発 エリブリンの効果 サラゾピリンなどによって注目されつつあります < 新しい流れその3> 免疫チェックポイント阻害剤言うまでもなく 当サイトは日本国内で最も早く免疫チェックポイント阻害剤抗 PD- 1 抗体を導入し2017 年 3 月現在様々ながん 肉腫に対し110 名を超える方に使用しています 自由診療として使用した症例としては国内最多です それ故 抗 PD-1 抗体の副作用について その早期発見と対策について何度も情報発信しています 抗 PD-1 抗体について適切な対策を取れば恐れる必要はないと考えています 又 抗 PD-1 抗体の効果と限界も同様に判ってきており その為今回はこのテーマを中

2 心に説明したいと思います < 免疫チェックポイント阻害剤はなぜ効くのか? なぜ効かないのか?> 免疫細胞 (CD8 陽性 T リンパ球 ) が PD-L1 を発現しているがん細胞を攻撃する事に よって がんを抑制するシステムです このシステムを良く理解しないままオプジーボを 投与している医師 病院が多いのも残念ながら事実です (1) 正常な状態 免疫細胞が がんを攻撃する PD-L1 発現していない 免疫チェックポイント阻害剤の投与は不要です (2) PD-L1 をがん細胞が発現している場合 (a) CD8 陽性リンパ球が がん細胞に侵入し攻撃している状態 オプジーボが良く効く (b) CD8 陽性リンパ球が がん細胞内に到達せず細胞間質に留まる状態 そのままでは効かない血管リモデリング作用がある薬と併用か抗 VEGF 抗体作用がある薬 ( レンバチニブ アバスチン サイラムザ etc) (3) PD-L1をがん細胞が発現していない場合 (a) CD8 陽性リンパ球は存在している状態 免疫応答はできているので他の免疫チェックポイント阻害剤を併用する イピリムマブ ( ヤーボイ ) 抗 CCR4 抗体 ( ポテリジオ ) 抑制 Tリンパ球を除去する (b) CD8 陽性リンパ球は存在していない状態そもそも免疫チェックポイント阻害剤が効かない 抗 HER2 蛋白が高くなると効かない傾向がある抗 HER2 抗体の投与が必要か?

3 < オプジーボの真の使い方が理解できていない 医療機関がほとんど > 1) 抗 PD-1 抗体の効果を高めると称して ( 余計な ) 免疫療法を併用しようとする民間医療機関は全てダメ 悪徳医療機関と考えるべき ( 活性化リンパ球療法 樹状細胞など一切エビデンスがない ) 例外はイピリマブ 抗 CCR 抗体などを併用するケース それでも慎重にすべき 2) 化学療法を ( 分子標的薬を含む ) やり尽くして抗 PD-1 抗体を投与するケース 1 効果がある場合ただひたすらに効果がなくなるまで投与を続ける医師が大半 作用機序を抗がん剤と同じだと思っている ( 笑 ) こういう医師が腫瘍内科医の理事や重鎮として学会の中にいるのでちゃんちゃらおかしいです 当たり前の事ですが免疫が正常な状態に戻ったら抗 PD-1 抗体の継続投与は不要です 2 途中から効果がなくなってきた場合なぜ効かなくなったか考えましょう CD8 陽性リンパ球が枯渇したから? CD8 陽性リンパ球が がん細胞内に到達しなくなったから? ただ投与を中止したり だらだらと投与を続ける前に少しは頭を働かせましょう 3 最初の1~2ヶ月で画像上 増悪した場合本当に効いていないのかを見極める必要があります 画像上 悪化していても後から効いてくる場合は少なくありません QOLが低下していなければ3~6ヶ月は投与を続ける方が良いと思います 4 効果が現状維持だった場合 一番 判断が難しいところですが 免疫反応が生じているかどうかが 1 つの判断ポイント 又 腫瘍マーカーが上昇していなければ効果を期待して投与を続けるのも良いと思われる

4 < 活性化リンパ球療法 NK 細胞療法 LAK 療法な どは なぜ効果がなく人は騙されるのか?> 患者の血液から白血球を分離して体外で培養してリンパ球を増殖活性化させて それを末 梢血管から再び患者に戻す治療法 ( つまり点滴 ) ですが これらの治療法の何が問題でし ょうか? < 問題点 1> 大半が がん進行期の患者に行う為 既にPD-L1 分子などが がんに発現しており せっかくのリンパ球はがんを認識せずスルーされる 免疫チェックポイント阻害剤の併用なら意味はあるかもしれない しかし今までそうした事を言わずに行っていたのはなぜか? 金もうけの為ではないのか? < 問題点 2> 培養したリンパ球が がん細胞内に到達して攻撃する保証はどこにあるのか? 細胞間質に留まったら 血管リモデリング作用のある薬を追加しなくてはなりません しかしそういった点についても言及されていません < 問題点 3> こうした1 度採取した免疫細胞を体外で培養し活性化して体内に戻す治療法の本命はCA R-T 細胞療法です CAR-T 細胞療法が安全に行えるようになり 普及したら活性化リンパ球療法 NK 細胞療法などは全く意味がなくなります 今 こうした治療法を行っている民間医療機関はどうするのでしょうか?( 笑 )

5 < 免疫チェックポイント阻害剤は どのタイミングで 投与するのが最善か?> この質問は簡単に答えがでます 早ければ早いほど良いです それはなぜか? リンパ球(CD8 陽性リンパ球 ) が多ければ多いほど奏効性が高まるからです 従い 化学療法をやり尽くした進行がん< 化学療法を行っていないあるいは回数が少ない進行がん< 術後の再発予防の方がより奏効する可能性が高くなるのは免疫チェックポイント阻害剤の特徴です しかし末梢血液のリンパ球が少ないかどうかは あまり関係ありません 重要なのはCD8 陽性リンパ球であってリンパ球全体ではありません 免疫チェックポイント阻害剤の投与を続けていくと末梢血のリンパ球が減少するケースがあります これを我々は免疫枯渇現象と呼んでいます リンパ球が使い尽くされた状態と考えてよいでしょう こうしたケースでは免疫チェックポイント阻害剤の投与を中止すべきです 術後再発予防は手術後半年 ~1 年以内が妥当でしょう

6 < 血管リモデリング作用はなぜ重要なのか > がんは増殖する上で次々に新生血管を作り出します その新生血管の増殖を抑制することで がんの増殖を止める作用を持つ薬が血管新生阻害剤アバスチンやサイラムザです では そのがんの内部環境はどうなっているのでしょうか? 異常な血管が作られ その為血流は低下し薬剤が がん内部まで届きにくくな ります つまり抗がん作用が働きにくくなります そうした状態を改善する作用をリモデリング作用といいます 腫瘍血管に対してリモデリング作用を行うことで治療の効果を上げることがで きます このリモデリング作用によって奏効性が期待できるのは 化学療法だけでなく ホルモン剤分子標的薬も同じく期待できます

7 < 免疫チェックポイント阻害剤について > 免疫細胞 (CD8 陽性 Tリンパ球 ) はサイトカインを腫瘍部位で生産し抗腫瘍反応を起こす細胞を増殖させ がんを攻撃します がんはそれに対し身をかわすためにPD-L1などを発現して 攻撃されないようにします では 抗 PD-1 抗体 抗 PD-L1 抗体 抗 CTLA-4 抗体はどこが違うのでしょうか? 1) 抗 CILA-4 抗体 より多くの T 細胞を活性化させる 免疫抑制細胞を減らす より上流で作用するイメージ ( すぐには単独では役立たない ) 2) 抗 PD-1 抗体 機能が低下した T 細胞の活性を取り戻す働き 抗 CTLA-4 抗体 LAG-3 OX-40 抗 PD-1 抗体 がん細胞 T リンパ球 増殖 PD-L1 がんはやっぱり敵だ! ガンを攻撃 がん細胞は敵じゃない 3) 抗 PD-L1 抗体基本は抗 PD-1 抗体と同じだが 抗 PD-1 抗体 PD-1 PD-L1 PD-L2 PD-L1=CD80 こちらはブロックしない 抗 PD-L1 抗体 PD-1 PD-L1 CD-80 PD-1=PDL2

8 その他にも抗 LAG-3 抗体 OX-40 刺激抗体 GITR 刺激抗体など開発中 < 免疫チェックポイント阻害剤の使用方法と今回の 試験 > 現在行われているのは 主に抗 PD-1 抗体ニボルマブ ( オプジーボ ) を2~3 週おきに 2~3mg/kgを投与します 化学療法 分子標的薬 ホルモン療法 放射線療法 ( 但し胸部を除く ) の併用は全く問題ありません しかし骨髄抑制を強く生じる薬は併用不可です 又イレッサ タルセバなどのEGFR-TKIはILDのリスクもある為 使用不可です 特に血管新生阻害作用を持つ薬は特に併用を推奨しています < 今回の試験概要 > 1. (a) 抗 PD-1 抗体ニボルマブ 2mg/kg (b) 抗 CTLA-4 抗体イピリマブ 1mg/kgを3 週おきに4 回投与効果ありと判定したら (a) のみを3 週おきに4 回追加投与します 2. (a) 抗 PD-1 抗体ニボルマブ 2mg/kg (b) 抗 CCR4 抗体モガムリズマブ ( ポテリジオ )1mg/kgを2 週おきに6 回投与効果ありと判定したら (a) のみを3 週おきに4 回追加投与します 3. (a) 抗 PD-1 抗体ニボルマブ 2mg/kg 3 週おきに4 回投与 (b) 血管新生阻害剤レンバチニブ内服効果ありと判定したら (a) のみを3 週おきに4 回追加投与します 4. 抗 PD-1 抗体ニボルマブに抗高コレステロール薬ベサトールを併用する 4. は定員がありませんが ニボルマブなどの自費負担となります

9 < 免疫チェックポイント阻害剤とその副作用対策 > 独特ではあるが決して恐れる必要はない 1)2 回以内の投与では発熱 皮膚症状 ( 湿疹など ) 以外の症状は皆無 2)4 回以内の投与では 95% 以上の例で投与中止となるような副作用は生じ なかった よく聞かれる質問に 夜間 休日に具合が悪くなったらどうしよう ( 私の ) クリニックまで遠いので いざという時 行けない場合は という類の内容があるが 一晩でどうとか 一朝一夕で病状が急変するような副作用は殆どない ( ゼロではない ) この薬の副作用はじわじわ蓄積して出現するものであり 副作用の早期発見が できれば何も恐れる必要がない そこが他の薬と違う所 又 副作用対策として従来は症状が出現してから もしくはデータがみられてから抗サイトカイン薬やステロイドを投与していたが昨年 秋より免疫チェックポイント阻害剤の投与に合わせて抗サイトカイン薬を併用する事で副作用の出現頻度が大幅に低下している なるべくステロイドは使わずに済んでいる

10 < どのようながんが免疫チェックポイント阻害剤が 効きにくいか?> 1 HER2 陽性蛋白が血液中で高値を示す例 ( 大腸 乳 胃 卵巣 肺がんなど ) 抗 H ER2 療法を優先させるべきか? 2 ドライバー遺伝子を持つ例 EGFR ALK 遺伝子変異例但し EGFR-TKI 耐性後で有効な例あり 3 BRCAI 又は BRCA2 遺伝子変異を持つトリプルネガティブ乳がん 卵巣がん 前立腺がんは効きやすい 4 ホルモン陽性乳がんで低悪性度のタイプは効かない 5 膵臓 胆管がんでは単独では奏功しにくい ( ゲムシタビン アバスチンなどの併用が 必要 ) 6 大腸がんは RAS 遺伝子変異陽性の方が効く傾向がある 野生型は効果を高める為 分子標的薬の併用が望ましい 7 血液がんは多発性骨髄腫には効かないか? 悪性リンパ腫 MDS 幹細胞移植後の投与で再発率を下げる効果あり (30~40% 下げる )

するものであり 分子標的治療薬の 標的 とする分子です 表 : 日本で承認されている分子標的治療薬 薬剤名 ( 商品の名称 ) 一般名 ( 国際的に用いられる名称 ) 分類 主な標的分子 対象となるがん イレッサ ゲフィニチブ 低分子 EGFR 非小細胞肺がん タルセバ エルロチニブ 低分子 EGF

するものであり 分子標的治療薬の 標的 とする分子です 表 : 日本で承認されている分子標的治療薬 薬剤名 ( 商品の名称 ) 一般名 ( 国際的に用いられる名称 ) 分類 主な標的分子 対象となるがん イレッサ ゲフィニチブ 低分子 EGFR 非小細胞肺がん タルセバ エルロチニブ 低分子 EGF 分子標的治療 うじ部長氏 名古屋掖済会病院 病理診断科 ひら平 のぶ伸 こ子 近年 がんの薬物治療に 分子標的治療薬 を用いることが増えています この治療薬は 1990 年頃から使用されるようになりました 乳がんに使用されるハーセプチンや肺がんに使用されるイレッサなど 新聞や雑誌で報道されたので ご存知の方も多いと思います こういった 分子標的治療薬 の使用にあたっては 病理学的検査 ( 肺がんや乳がん

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