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1 委員会報告 The 3rd report of epidemiology of Rhododenol-induced leukoderma in Japan ロドデノール誘発性脱色素斑症例における三次全国疫学調査結果 日本皮膚科学会 1 伊藤明子 7 伊藤雅章 13 山下利春 ロドデノール含有化粧品の安全性に関する特別委員会 2 青山裕美 8 片山一朗 14 松永佳世子 3 鈴木加余子 9 伊藤祥輔 4 鈴木民夫 10 大磯直毅 5 種村篤 11 深井和吉 6 錦織千佳子 12 船坂陽子 要旨メラニン生成抑制物質である 4-(4- ヒドロキシフェニル )-2- ブタノール ( 商品名 : ロドデノール ) 誘発性脱色素斑症例に対し, 一次, 二次調査に続いて三次全国疫学調査を行い 981 票について集計した. 脱色素斑の経過は 82% が軽快以上,16% は不変または悪化と回答. 紫外線治療の効果について 51% が有効と回答. 同時に施行した紫外線治療アンケート調査で, 顔と頸部については週 1 回の定期照射が有効であることが示唆された. 患者アンケートでも紫外線治療を受けた患者の 63% が, その治療効果について有効と回答した. I. はじめに 2008 年に厚生労働省から承認されたメラニン生成抑制物質である 4-(4-ヒドロキシフェニル )-2- ブタノール ( 一般名 :rhododendrol, 商品名 ; ロドデノール / Rhododenol( 以下 RD),( 株 ) カネボウ化粧品 ) による脱色素斑等の皮膚障害が多発することが判明し 1), 2013 年 7 月に ( 株 ) カネボウ化粧品,( 株 ) リサージ, ( 株 ) エキップによる自主回収が発表された.RD を医 1) 新潟大学大学院医歯学総合病院皮膚科講師, 委員, 執筆担当者 2) 川崎医科大学附属川崎病院皮膚科教授, 委員 3) 刈谷豊田総合病院皮膚科部長, 委員 4) 山形大学医学部皮膚科学講座教授, 委員 5) 大阪大学大学院医学系研究科情報統合医学皮膚科学講座講師, 委員 6) 神戸大学大学院医学研究科内科系講座皮膚科学分野教授, 委員 7) 新潟大学大学院医歯学総合研究科分子細胞医学専攻細胞機能講座皮膚科学分野名誉教授, アドバイザー 8) 大阪大学大学院医学系研究科情報統合医学皮膚科学講座教授, アドバイザー 9) 藤田保健衛生大学医療科学部名誉教授, 研究協力者 10) 近畿大学医学部皮膚科学教室准教授, 研究協力者 11) 大阪市立大学大学院医学研究科皮膚病態学准教授, 研究協力者 12) 日本医科大学皮膚科教授, 研究協力者 13) 札幌医科大学医学部皮膚科学講座教授, 研究協力者 14) 藤田保健衛生大学医学部皮膚科学講座教授, 委員長 薬部外品に使用することを承認した厚生労働省は, 本事例に対応するために 2013 年 10 月に ロドデノール配合薬用化粧品による白斑症状の原因究明 再発防止に関する研究班 ( 班長 : 国立医薬品食品衛生研究所長川西徹 ) を発足した. 日本皮膚科学会は, 本症発症患者の診療を正しく行うという点での責任ある立場から,2013 年 7 月 17 日に ロドデノール含有化粧品の安全性に関する特別委員会 を発足した. 本特別委員会は, 活動期間を 2 年と限定し, 本症の実態の把握, 医療者 ( 皮膚科医 ) と患者に向けた正しい情報の提供, 病態究明を行い, 診断と治療方法を早急に確立するために, 表 1,2 に示すような活動や調査を行った. 自主 2) 回収 3 カ月後に一次全国疫学調査, ロドデノールパッ 3)4) チテスト試薬の調製 配付, 医療者向け診療の手引, 患者さん向け FAQ の作成, 特別委員会内二次調査, 診断基準および臨床分類, 脱色素斑重症度判定スコアの設定, 自主回収半年後には, その後の経過を調査す 5) るために二次全国疫学調査を行った. この二次調査では, 自然軽快症例が多い一方で, 回復に長期間を要する症例が存在することが予測された. また紫外線治療が期待できる可能性が示唆された. 今回は, 自主回収発表後 1 年半が経過した時点で, 軽快していない患者がどの程度いるのか, また当該化粧品の中止後も経過が思わしくない患者に対して行われている治療や効果を調査するために, 調査時点で医療機関に通院している患 日皮会誌 :125(13), ,2015( 平成 27) 2401

2 ロドデノール含有化粧品の安全性に関する特別委員会 者の経過, および外用治療や紫外線治療の効果について, 三次全国疫学調査および二次紫外線治療アンケートを施行したので, その結果を報告する. 紫外線治療については, 二次全国疫学調査時に紫外線治療が本症に有効である可能性が示唆されたことから, 今回はより具体的に使用機器, 照射方法について調査した. また, 特別委員会委員および研究協力者所属施設において, 当該患者を対象に脱色素斑および色素増強の経過, 外用剤や紫外線治療の効果等に対する評価について施行した患者アンケート調査の結果も併せて報告する. 表 1 特別委員会の活動内容 一次全国疫学調査 ロドデノールパッチテスト試薬の調整 配布 医療者向け診療の手引 患者さん向け FAQ の作成 特別委員会内二次調査 診断基準及び臨床分類 脱色素斑重症度判定スコアの設定 二次全国疫学調査 三次全国疫学調査 市民公開講座 II. 方法 1. 三次全国疫学調査票および二次紫外線治療調査票 一次全国疫学調査または二次全国疫学調査の協力施設 227 施設を対象に調査時点で医療機関に通院している患者を対象とした三次全国疫学調査票 ( 表 3) と二 表 2 特別委員会が行った全国疫学調査の概要 一次全国疫学調査 調査期間 :2013 年 7 月 17 日 ~ 2013 年 9 月 7 日集計総数 :1,338 例項目 : 年齢性別分布, 職歴, 既往歴, 化粧品使用歴, 発症年月, 脱色素斑と当該化粧品使用部位の一致性, 色素沈着の有無, 発症前の炎症の有無 二次全国疫学調査 調査期間 :2013 年 12 月 17 日 ~ 2014 年 1 月 31 日集計総数 :1,445 例項目 : 脱色素斑の状態 ( 部位, 面積, スコア ), 診断基準の適用, 臨床分類, 治療及び経過, 使用した当該化粧品の種類と中止期間 三次全国疫学調査及び紫外線調査 調査期間 :2014 年 12 月 15 日 ~ 2015 年 3 月 9 日集計総数 :981 例項目 : 尋常性白斑の合併, 経過中の色素増強, 色素脱失の経過, 部位別の経過, 最近半年の色素再生速度, 治療薬とその効果, 紫外線治療の具体的方法とその効果 表 3 三次全国疫学調査票 2402 日皮会誌 :125(13), ,2015( 平成 27)

3 The 3rd report of epidemiology of Rhododenol-induced leukoderma in Japan 表 4 二次紫外線治療調査票 次紫外線調査票 ( 表 4) を送付し, 日本皮膚科学会事務局に FAX, 電子メール, 郵送で返送された調査票を集計した. なお, 本調査時点で医療機関に通院中の患者を対象としたため, 一次, 二次調査で対象となった患者のうち, すでに軽快したなどの理由で通院を終了した患者は含まれず, 一次, 二次調査では対象にならなかったが, 三次調査の時点で医療機関に通院している患者も対象とした. 2. 患者アンケート調査票特別委員会委員および研究協力者が所属する施設において, 患者アンケート ( 表 5) を実施し, 集計した. 3. 調査期間三次全国疫学調査, 紫外線治療アンケート, 患者アンケートのいずれも 2014 年 12 月 15 日 ~2015 年 3 月 9 日に施行した. III. 結果 1. 三次全国疫学調査票 (1) 集計総数 : 回収された調査票は 1,073 票であっ た. このうち経過および判定基準の記載がない 92 票を除外し,981 票を集計した. (2) 協力施設数は 89 施設 ( 大学病院 41, 病院 14, 開業医院 34) であった. (3) 年齢, 性別分布 : 年齢の記載があったのは 953 票で, 最小年齢 18 歳, 最高年齢 90 歳, 中央値は 57 歳であった. 年齢分布については, 一次, 二次全国疫学調査と同様に 40 歳代から 60 歳代が多く ( 図 1), 全例が女性であった. (4) 中止後も拡大する脱色素斑, あるいは塗布していない部位の脱色素斑 ( 尋常性白斑の合併 ) の有無 : 回答のあった 978 票のうち, あり 135 例 (14%), なし は 842 例 (86%), 判断不能 が 1 例であった ( 図 2). (5)RD 誘発性脱色素斑の経過 ( 図 3a): 回答のあった 964 票中, 全体の経過では, 完治 31 例 (3%), ほぼ治癒 135 例 (14%), 軽快 630 例 (65%), やや軽快 12 例 (1%), 不変 136 例 (14%), 悪化 20 例 (2%) で, 全体の 8 割 (82%) が軽快以上と回答した. 一方で, 全体の 16% は, 自主回収より 1 年半を経過しても不変もしくは悪化と回答していた. 部位別にみると, 顔は回答のあった 930 票中, 完治が 41 例 (4%), ほぼ治癒 日皮会誌 :125(13), ,2015( 平成 27) 2403

4 ロドデノール含有化粧品の安全性に関する特別委員会 表 5 患者アンケート調査票 図 1 三次全国調査年齢分布 図 3a RD 誘発性脱色素斑の経過 図 2 非塗布部位の脱色素斑 ( 尋常性白斑 ) の合併 図 3b 尋常性白斑の有無と RD 誘発性脱色素斑の経過 2404 日皮会誌 :125(13), ,2015( 平成 27)

5 The 3rd report of epidemiology of Rhododenol-induced leukoderma in Japan 図4 色素増強の経過 図6 ステロイド外用剤の使用の有無とその効果 図5 この半年間の色素再生速度 図7 タクロリムス外用剤の使用の有無とその効果 票のうちこの半年で かなり色素再生あり 132 例 192 例 20 軽快 526 例 57 やや軽快 12 例 14 最初の一年と同じくらい 304 例 34 1 不変 146 例 16 悪化 13 例 1 で82 最初の一年にくらべてほとんどみられない 260 例 が軽快以上と回答した頸部は回答数が 707 で完治 27 最 初 か ら ほ と ん ど 色 素 再 生 な し 108 例 が 20 例 3 ほぼ治癒は 76 例 11 軽快 429 例 11 その他 166 例 17 であった 図 5 61 やや軽快 7 例不変 167 例 24 悪化 8 例 9 ステロイド外用剤の使用の有無とその効果 回 1 で 74 が軽快以上と回答手は回答数 466治 答のあった 959 票のうちステロイド外用剤の使用が 癒 18 例 4 完 治 44 例 9 ほ ぼ 治 癒 236 例 あり は 288 例 30 なし は 671 例 やや軽快 6 例 1 不変 154 例 33 悪 使用がありと回答した 288 票中 効果あり は 120 例 化 8 例 2 で64 が軽快以上と回答した 6 非塗布部位の脱色素斑 尋常性白斑 の有無と 42 効果なし は 77 例 27 判定困難 が 85 例 29 であった 図 6 RD 誘発性脱色素斑の経過 図 3b 尋常性白斑なしと 10 タクロリムス外用剤の使用の有無とその効果 回答した 832 票のうち軽快以上は 721 例 87 尋 回 答 の あ っ た 970 票 の う ち 使 用 あ り は 496 例 常性白斑ありと回答のあった 135 票のうち軽快以上は 51 使用なし 474 例 49 使用あり と回 78 例 58 であった 7 色素増強の経過 回答のあった 969 票のうち 一時あったが消退 299 例 24 現在もあり 258 例 27 生じていない 479 例 49 であり 図 4 約 3 割でまだ色素増強が残存していた 8 最近半年間の色素再生速度 回答のあった 970 答した 496 票中 効果あり は 190 例 38 効果 なし は 115 例 23 判定困難 が 169 例 34 であった 図 7 11 ビタミン D3 外用剤の使用の有無とその効果 回 答 の あ っ た 963 票 の う ち 使 用 あ り は 225 例 23 使用なし は 738 例 77 使用あり と 日皮会誌 平成

6 ロドデノール含有化粧品の安全性に関する特別委員会 図8 ビタミン D3 外用剤の使用とその効果 図 10 紫外線治療調査 図 11a 図9 紫外線治療の有無とその効果 年齢分布 使用機器 n 120 図 11b 初期照射量 VTRACエキシマライトマイクロ 回答した 225 票中 効果あり 55 例 24 効果 なし 67 例 30 判定困難 96 例 43 であっ た 図 8 12 紫外線治療の有無とその効果 回答のあった 965 票のうち 紫外線治療あり は 153 例 16 紫外線治療なし 812 例 84 紫外線治療あり と回答した 153 票中 効果あり は 78 例 51 効果なし は 27 例 18 判定困難 44 例 29 であった 図 9 2紫外線治療アンケート調査結果 1 集計総数 三次全国疫学調査票で紫外線治療あ りと回答のあった 225 票中 120 票で紫外線治療アン ケートを回収し得た 2 協力施設数 27 施設 大学 18病院 2開業医 院 7 3 年齢性別 年齢分布は 40 歳代50 歳代60 歳代が多く 図 10 全例が女性であった 4 使用機器と初期照射量 使用機器を図 11a に 2406 日皮会誌 平成 27 回答数の多かった VTRAC およびエキシマライトマイ クロについて初期照射量を図 11b に示す 5 初診から紫外線治療開始までの期間 120 票中 0 カ月 と回答したのは 24 例 20 1 カ月から半 年未満 が 35 例 29 半年から 1 年未満 が 27 例 22 1 年から 2 年未満 が 29 例 24 2 年以上 2 例 2 全体の 5 割が半年以内に開始し ていた 図 12 6 紫外線治療開始理由 120 票中 部分的に色素

7 The 3rd report of epidemiology of Rhododenol-induced leukoderma in Japan 図 12 図 13 初診から紫外線治療を開始までの期間 図 14b その他の照射部位 図 15 照射間隔 頻度 図 16 照射部周囲への注意 紫外線治療開始理由 図 14a 照射部位 再生がみられないため 58 例 48 全体的に色素 再生がみられない 32 例 27 色素再生を早く促 部位別にみると120 票中 顔 に照射したのは 70 すため 3 例 2 その他 は 27 例 23 であっ 例 頸部 は 71 例 手背 は 51 例 その他 が た その他 の内訳は尋常性白斑と考えたまたは 32 例であった 図 14a その他 の内訳を図 14b に 尋常性白斑が否定できなかったという理由が多かった 示す 図 13 7 照射部位 顔頸部手背その他について質 問した複数部位に照射している症例も多くみられ 8 照射間隔 120 票中 週 1 回 が 49 例 41 週 1.5 回以上 は 16 例 13 週 1 回より少ない または不定期 が 50 例 42 であった 図 15 日皮会誌 平成

8 ロドデノール含有化粧品の安全性に関する特別委員会 図 17 紫外線治療継続の有無 図 20a 紫外線治療の期間と効果 ( 顔 ) 図 20b 紫外線治療の期間と効果 ( 頸部 ) 図 18 紫外線治療効果 ( 照射部位別 ) 図 20c 紫外線治療の期間と効果 ( 手 ) 図 19 紫外線治療の効果 ( その他の部位 ) (9) 照射部位周囲への注意 : 周囲に サンスクリーン剤を塗布する が 70 例 (62%), 防御道具を使用する が 20 例 (18%), サンスクリーン剤と防御道具 が 4 例 (4%) と周囲の色素増強に配慮して照射されている症例が多かった ( 図 16). (10) 調査時における紫外線治療の継続の有無 : 継 続中 が 77 例 (64%), 終了 が 9 例 (8%), 部位によって継続または終了 が 4 例 (3%), 部位によって継続または中止 が 1 例, 中止 が 28 例 (23%) であり, 調査の時点でまだ 6 割以上が継続中と回答した ( 図 17). また中止理由は, 患者都合 ( 転居や通院中止 ), 効果が実感できない, 効果がない, 色素増強が気になる, 脱色素斑が RD 誘発性であることがわかったため, などであった. (11) 部位別の紫外線治療の効果 : 顔に照射し, かつ効果について回答のあった 64 票中, 著効 6 例, 有効 2408 日皮会誌 :125(13), ,2015( 平成 27)

9 The 3rd report of epidemiology of Rhododenol-induced leukoderma in Japan 図 21 紫外線治療の照射間隔と効果 ( 顔 ) 図 23 紫外線治療の間隔と効果 ( 手 ) 図 22 紫外線治療の照射間隔と効果 ( 頸部 ) 図 24 紫外線治療期間 27 例, やや有効 15 例, 不変 ( 効果なし )11 例, 判定 4 例であった.52% が有効以上と回答した. 頸部に照射し, かつ効果について回答のあった 68 票中, 著効 4 例, 有効 16 例, やや有効 27 例, 不変 17 例, 判定不能 4 例で,29% が有効以上と回答. 手背に照射し, 効果について回答のあった 41 票中, 著効は 1 例, 有効 11 例, やや有効 14 例, 不変 15 例で,29% が有効以上と回答した ( 図 18). 顔, 頸部, 手背以外のその他の部位については, 四肢に照射した 17 例中 7 例 (41%) が著効または有効と回答した ( 図 19). (12) 照射期間と効果 : 顔, 頸部に関しては, 照射期間が 6 カ月以上 1 年未満照射群と 1 年以上照射群で有効以上の割合に大きな違いはなかった. 頸部で, 照射期間が 1 カ月未満で著効の 1 例は, 後述するように, 1 回照射のみで軽快し終了した症例であった. 手に関しては,1 年以上照射群では, 半年以上から 1 年未満, 半年未満照射群に比して著効と有効を併せた回答の割合が高かった ( 図 20a,b,c). (13) 照射間隔と効果 : 顔, 頸部, 手背への照射間隔と照射効果の両項目について回答のあった症例を検討したところ, 顔は, 週 1 回以上照射 群 37 例のうち, 68%(25 例 ) で有効以上と回答. これに比較して 2 週に 1 回, もしくはそれ以上間隔があく, または不定期に照射 と回答した 22 例中, 有効以上と回答したのは 36%(8 例 )( 図 21). 頸部では 週 1 回以上照射 群 41 例中, 有効以上は 37%(15 例 ). 一方で 照射頻度が 2 週に 1 回, もしくはそれ以上間隔があく, と回答した 22 例中, 有効以上は 18%(4 例 ) と, 顔, 頸部においては, 定期的に週 1 回以上の照射 群のほうが, 2 週に 1 回, もしくはそれ以上間隔があく, または 不定期に照射 と回答した群に比較して有効以上の割合が高かった.1 回照射したところ軽快したため終了した症例が 1 例あった ( 図 22). 手背に関しては, 週に 1 回以上照射 と 2 週に 1 回, もしくはそれ以上間隔があく, または不定期に照射 と回答した群で有効以上の割合はかわらなかった ( 図 23). (14) 紫外線治療期間 : 回答のあった 99 票のうち, 65 例 (66 %) が 1 年未満,1 年から 1 年半が 26 例 (27%),18 カ月以上が 6 例 (6%), 1 回のみの照射で軽快したため中止 が 1 例であった ( 図 24). (15) 副作用の有無 : 回答のあった 115 票中,100 例 日皮会誌 :125(13), ,2015( 平成 27) 2409

10 ロドデノール含有化粧品の安全性に関する特別委員会 図 25 年齢分布 図 27 脱色素斑の現在の状況 図 26 使用部位以外の脱色素斑 ( 尋常性白斑 ) の有無 図 28 色素増強について (87%) がなし,15 例 (13%) が あり と回答した. 副作用の内訳は日焼け 6 例, 色素増強, 色素沈着が 4 例, 紅斑が 3 例, 刺激感が 2 例であった. 3. 患者アンケート調査結果患者アンケートは, 医師の評価と患者の自己評価が一致するか否かを検討する目的で, 医師向け三次全国疫学調査票と同じ質問項目を患者に分かりやすい表現にして, 特別委員会委員および研究協力者が所属施設における当該患者を対象に行った. (1) 調査期間 :2014 年 12 月 17 日から 2015 年 3 月 9 日 (2) 対象施設 : 特別委員会委員および研究協力者が所属する 9 施設で行った. (3) 集計総数 : 調査票の回収総数は 179 票であった. (4) 性別 : 女性 178 例, 記載なし 1 例で,40 歳代, 50 歳代,60 歳代が多い結果であった ( 図 25). (5) 使用部位以外の脱色素斑の有無 : 回答数 176 票 ( 回答なし 2 例 ). うち使用部位以外の脱色素斑ありが 53 例. 一方で, 医師は 178 票中,26 例が尋常性白斑 ( この場合, 当該化粧品使用部位以外の脱色素斑を指す ) ありと回答 ( 図 26). 医師が把握していない脱色 素斑が存在する可能性が示された. (6) 脱色素斑の現在の状況 : 回答のあった 178 票のうち, ほぼ治癒 が 40 例 (23%) に対し, 医師は 179 票中 21 例 (12%) と医師の方が厳しく評価していた. 軽快 は患者が 100 例 (56%) に対し, 医師は 132 例 (74%). 不変 は患者 28 例 (16%) に対し, 医師は 17 例 (10%) であった ( 図 27). 医師が軽快と考えても変わらないと感じている患者がいると考えられた. (7) 色素増強について : 現在もあり は患者の回答 175 票中 89 例 (51%), 医師は 176 票中 67 例 (38%). 一時あったがなくなった は患者 31 例 (18%) に対し医師 46 例 (26%). 色素増強なし は患者 49 例 (28%) に対し医師 63 例 (36%) であった ( 図 28). これらの結果より, 医師が軽快していると判断しても, 軽快を実感していない患者がいる, または医師は色素増強なしと判断しても, 色素増強があると感じている患者がいることが示唆された. (8) 部位別総合評価について : 顔 は, 患者の 81% ( 完治 5 例, ほぼ治癒 36 例, 軽快 92 例 ), 医師の 89% ( 完治 3 例, ほぼ治癒 39 例, 軽快 108 例 ) が軽快以上 2410 日皮会誌 :125(13), ,2015( 平成 27)

11 The 3rd report of epidemiology of Rhododenol-induced leukoderma in Japan 図 29 患者/医師の部位別総合評価比較 もともと脱色素 斑なし記載なしを除く 図 30 経過 回復スピード 図 31 紫外線および外用治療の効果について 図 32 脱色素斑部のカバーについて 図 33 その他気になること 回答あり 39 票 と回答 頸部 は患者の 67 完治 3 例ほぼ治癒 26 例軽快 71 例 医師の 79 完治 0 例ほぼ治癒 15 例軽快 102 例 が軽快以上と回答 手 は患者 の 63 完治 9 例ほぼ治癒 8 例軽快 56 例 医師 の 58 完治 2 例ほぼ治癒 8 例軽快 48 例 が軽 快以上と回答した 図 29 9 経過について この半年でかなり回復 と 最 初の 1 年と同じくらいであるが回復している を併せ た割合は患者 例 医師 例 と 医師の方が 1 割程度高く 最初と比べてほとんどな し または 最初からなし の回答数は数例ずつで 用は患者 25 医師 27 が効果ありと回答したビタ はあるが患者の方が多かった 図 30 医師がまだ ミン D3 外用剤は患者 27 医師 19 で患者の方が高 回復中と考えていても回復が止まったと感じている かった各治療に対する効果についての評価は患者 患者や医師が回復と判断しても回復がみられない と医師の間で大きな違いはなく紫外線治療は外用治 と感じている患者がいることが推察された 療に比して患者医師ともに 効果あり と回答し 10 外用治療および紫外線治療の効果 各々の治 た割合が高かった 図 31 療について 効果あり と回答した割合は紫外線治 11 脱色素斑部のカバーについて 患者アンケート 療では患者の 59 医師の 63 といずれもおよそ 6 では 69 で何らかの工夫をしていると回答それに対 割は効果ありと回答外用治療ではタクロリムスは し患者に指導をしたと回答した医師は 37 であった 患者 25 医師 37 が効果ありと回答ステロイド外 図 32 医師の指導内容の多くはメイクやサンスク 日皮会誌 平成

12 ロドデノール含有化粧品の安全性に関する特別委員会 リーン剤の使用であったが, 患者の工夫内容としてはメイクやサンスクリーン剤の使用のほかに, 頸部や手はメイクを施すことで衣類が汚れるためマフラーや首カバーを使用したという回答や, プラセンタ飲料やサプリメントを服用したという回答もあった. (12) その他の気になること :39 票に記載があった. もっとも多かったものが経過への不安で, 完治するのか, 症状が固定した気がするという記載がみられた ( 図 33). IV. 考案一次全国疫学調査は, 早急に実態を把握することを目的として自主回収 3 カ月後に調査し, 二次全国疫学調査では, 一次全国疫学調査の後に定めた本症の診断基準や脱色素斑スコアを用いた評価と, 治療および予後について調査した. 二次全国疫学調査における当該製品を中止してからの期間と脱色素斑の面積の検討により, 当該化粧品を中止して 2 年以上経た症例においても脱色素斑が縮小していることが判明し, 色素が再生するには長時間を要する場合があることが示唆された. 二次全国疫学調査を行った時点では当該化粧品を中止して半年が経過した患者が多かったものの, 当該化粧品中止後, 半年程度では色素が再生しなくても, その後に色素再生が期待できることが判った. また, 二次全国疫学調査において紫外線治療をおこなっている症例が 74 例あり, これらの症例に対して紫外線治療によるアンケートを施行した結果, 効果について,66% が効果ありと回答した. 軽快には時間を要する症例もあること, 紫外線治療が有効である可能性が示唆され, 今回の三次全国疫学調査は, 当該化粧品の自主回収より 1 年半が経過した時点で, 医療機関に通院している患者の経過と外用治療, 紫外線治療の効果等について調査を行った. 三次全国疫学調査では, 脱色素斑の経過について 82% が軽快以上と回答した. 部位別にみると顔は 8 割, 頸部で 7 割, 手背で 6 割が軽快以上と回答した. 一方で全体の 16% の患者でまだ脱色素斑は軽快せず,27% はまだ色素増強が残っていた. 全体の 2 割,153 例に紫外線治療が施され, そのうち 5 割が効果ありと回答した. またこれらのうち 120 例で紫外線治療アンケートの協力が得られた. 部位別の治療効果は顔が 5 割, 頸部, 手背は 3 割が有効以上と回答しており, 特に顔には有効であると考える. また顔や頸部では週 1 回またはそれ以上の定期照射をしていた群で, 週 1 回より 少ないか不定期に照射している群より有効以上の回答の割合が高かった. 手は顔や頸部に比較して,1 年以上照射をした群で, 有効以上が 50% あり, 症状の軽快に時間が必要であることが予測された. 照射開始時の照射量や照射部位周囲への配慮なども行われており, 問題となるような大きな副作用はなかった. 脱色素斑部の病理所見では, 色素細胞が消失している症例がある一方で, 減少しているか, 残存している症例もみられ 6), 軽快がみられない症例に対する紫外線治療による治療効果が期待できる. 患者側の経過や治療についての評価や生活上の問題点などを調査するために特別委員会委員および協力委員所属施設で行った患者アンケート調査では, 脱色素斑の現状について, 顔は 8 割, 頸部は 7 割, 手背が 6 割で軽快以上と回答. 紫外線治療に関しては紫外線治療を受けた患者の 6 割が効果ありと回答した. 三次全国疫学調査の結果, 全体としては 8 割の症例が軽快してきている一方で,16% は脱色素斑が回復傾向を示さない, あるいは悪化していると回答しており, 経過への不安 の声が聞かれた. 現在までに, 病態解明に関する研究報告も蓄積されてきている.RD によるメラノサイトの増殖抑制はチロシナーゼの発現に依存すること,RD がヒトチロシナーゼの基質となり細胞傷害を誘発する代謝産物を産生すること, さらには RD がメラノサイトにオートファジーを誘発することなどが報告され, 病変部における浸潤 T 細胞の解析も行われている 7)~18). 今後, 動物モデルを用いた研究や紫外線の影響など, 病態の解明がさらに進み, 治療に結びつく成果が得られることを期待する. また今回の調査では, 中止後も拡大する脱色素斑, あるいは, 塗布していない部位に脱色素斑が出現し, 尋常性白斑が合併したと考えられた患者が 14% おり,RD 誘発性白斑の経過は, 尋常性白斑を有する患者では 58% が軽快以上であったが, これに比して, 尋常性白斑がない患者では軽快以上の割合が 87% と高かった. 当該化粧品の使用歴が確認できなければ, いまだ臨床症状からは尋常性白斑との鑑別が困難であることや当該化粧品を使用した消費者の 2% のみが脱色素斑を生じたと推計されること等と併せて, 今回の事例は皮膚科医にとっても尋常性白斑の病態を見直す機会となったと考える. 最後に, この調査結果が, 今なお RD 誘発性脱色素斑が残る患者と, その診療にあたっている皮膚科医に有益な情報となることを願う 日皮会誌 :125(13), ,2015( 平成 27)

13 The 3rd report of epidemiology of Rhododenol-induced leukoderma in Japan 謝辞 : 忙しい日常診療の中で,3 回にわたる全国疫学調査および 2 回の紫外線治療アンケートに回答してくださった全国の皮膚科医の皆様, アンケートの作成, 発送, 回収などに多大な協力をしてくださった日本皮膚科学会事務局の皆様に深く感謝いたします. 文献 1 ) 塩見真理子, 青山裕美, 岩月啓氏 : ロドデノール誘発性脱色素斑 Rhododenol induced-leukoderma の臨床, 皮膚病診療,2014 ; 36 : ) 青山裕美, 伊藤明子, 鈴木加余子ほか : ロドデノール誘発性脱色素斑症例における一次全国疫学調査結果, 日皮会誌,2014 ; 124 : ) 錦織千佳子, 青山裕美, 伊藤明子ほか : 日本皮膚科学会ロドデノール含有化粧品の安全性に関する特別委員会 : ロドデノール誘発性白斑医療者 ( 皮膚科医 ) 向けの診療の手引, 日皮会誌,2014 ; 124 : ) Nishigori C, Aoyama Y, Ito A, et al: Guide for medical professionals for the management of Rhododenolinduced leukoderma, J Dermatol, 2015; 42: ) 鈴木加余子, 青山裕美, 伊藤明子ほか : ロドデノール誘発性脱色素斑症例における二次全国疫学調査結果, 日皮会誌,2014 ; 124 : ) 松永佳世子 : ロドデノール誘発性脱色素斑, 臨床皮膚科, 2015 ; 69 : )Kasamatsu S, Hachiya A, Namura S, et al: Depigmentation casused by application of the active brightening material, rhododendrol, is related to tyrosinase activity at acertain threshold, J Dermatol Sci, 2014; 7: )Kuroda Y, Takahasi Y, Sakaguchi H, et al: Depigmentation of the skin induced by 4-(4-hydroxyphenyl)-2-butanol is spontaneously re-pigmented in brown and black guinea pugs, J Toxicol Sci, 2014; 39: ) Sasaki M, Kondo M, Sato K, et al: Rhododendrol, a depigmentation-inducing phenolic compound, exerts melanocyte cytotoxicity via a tyrosinase-dependent mechanism, Pigment Cell Meranoma Res, 2014; 27: )Ito S, Ojika M, Yamashita T, et al: Tyrosinase-catalyzed oxidation of rhododenodrol products 2-methylchromane-6, 7-dion, the putative ultimate toxic metabolite implications for melanocyte toxicity, Pigment Cell Melanoma Res, 2014; 27: )Ito S, Gerwat W, Kolbe L, Yamashita T, Ojika M, Wakamatsu K: Human tyrosinase is able to oxidize both enantiomers of rhododendrol, Pigment Cell Melanoma Res, 2014; 27: )Tokura Y, Fujiyama T, Ikeya S: Biochemical, cytological, and immunological mechanisms of rhododendrol-induced leukoderma, J Dermatol Sci, 2015; 77: )Yang L, Watanabe-Kand M, Tanemura A, et al: 4-(4-Hydroroxyphenyl)-2-butanol (rhododendrol) activates the autophagy-lysosome pathway in melanocytes: Insights into the mechanisms of rhododendrol-induced leukoderma, J Dermatol Sci, 2015; 77: )Tanemura A, Yang L, Yang F, et al: An immune pathological and ultrastructural skin analysis for rhododenolinduced leukodermal patients, J Dermatol Sci, 2015; 77: )Nishioka M, Tanemura A, Yang L, et al: Possible involvement of CCR4 CD8 T cells and elevated plasma CCL22 and CCL17 in patients with Rhododenol-induced leukoderma, J Dermatol Sci, 2015; 77: )Fujiyama T, Ikeya S, Tatsuno K, et al: Melanocyte-specific cytotoxic T lymphocytes in patients with rhododendrol-induced leukoderma, J Dermatol Sci, 2015; 77: )Ito S, Okura M, Nakanishi Y, Ojika M, Wakamatsu K, Yamashita T: Tyrosinase-catalyzed metabolism of rhododendrol (RD) in B16 melanoma cells: production of RDpheomelanin and covalent binding with thiol proteins, Pigment Cell Melanoma Res, 2015; 28: )Okura M, Yamashita T, Ishii-Osai Y, et al: Effects of rhododendrol and its metabolic products on melanocytic cell growth, J Dermatol Sci, 2015 (in press). 日皮会誌 :125(13), ,2015( 平成 27) 2413

14 ロドデノール含有化粧品の安全性に関する特別委員会 The Third Report of Epidemiology Based on a Nationwide Survey of Rhododenol-induced Leukoderma in Japan The Special Committee on the Safety of Cosmetics Containing Rhododenol of the Japanese Dermatological Association Akiko Ito 1,Yumi Aoyama 2,Kayoko Suzuki 3,Tamio Suzuki 4,Atsushi Tanemura 5, Chikako Nishigori 6,Masaaki Ito 7,Ichiro Katayama 8,Shosuke Ito 9,Naoki Oiso 10, Kazuyoshi Fukai 11,Yoko Funasaka 12,Toshiharu Yamashita 13,Kayoko Matsunaga 14 We report the results of the third nationwide survey aimed at clarifying the clinical course of Rhododenol-induced leukoderma. The survey was performed between December 2014 and March 2015, and 981 cases were analyzed. With regard to outcome, 82% (796/964) of the cases were evaluated as improved or cured. However, 16% (156/964) of cases were evaluated as unchanged or exacerbated. In 27% (258/969) of the cases, hyperpigmentation was still observed in the affected area. 225 cases were treated with ultraviolet light irradiation that was effective in 50% of the cases. (Jpn J Dermatol 125: , 2015) Key words: Rhododenol, leukoderma, melanogenesis-inhibiting products, ultraviolet light irradiation 1) Department of Dermatology, Niigata University Medical and Dental Hospital 2) Department of Dermatology, Kawasaki Medical School, Kawasaki Hospital 3) Department of Dermatology, Kariya Toyota General Hospital 4) Department of Dermatology, Yamagata University Faculty of Medicine 5) Department of Dermatology, Course of Integrated Medicine Graduate School of Medicine, Osaka University 6) Division of Dermatology, Department of Internal Related Graduate School of Medicine, Kobe University 7) Department of Dermatology, Niigata University Graduate School of Medicine and Dental Science 8) Department of Dermatology, Course of Integrated Medicine Graduate School of Medicine, Osaka University 9) Department of Chemistry, Fujita Health University School of Health Sciences 10) Department of Dermatology, Kinki University Faculty of Medicine 11) Department of Dermatology, Osaka City University Graduate School of Medicine 12) Department of Dermatology, Nippon Medical School 13) Department of Dermatology, Sapporo Medical University School of Medicine 14) Department of Dermatology, Fujita Health University School of Medicine 2414 日皮会誌 :125(13), ,2015( 平成 27)

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