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1 疾患と治療 IV 免疫疾患 Ⅰ 骨 関節の疾患 Ⅰ 自己免疫疾患 ( 全身性エリテマトーデス ) の病態生理 適切な治療薬 およびその使用上の注意について 関節リウマチの病態生理 適切な治療薬 およびその使用上の注意について 後天性免疫不全症の病態生理 適切な治療薬 およびその使用上の注意について

2 全身性エリテマトーデス 全身性エリテマトーデス ( 全身性紅斑性狼瘡 : systemic lupus erythematosus; SLE): 全身の臓器に原因不明の炎症が起こる 自己免疫疾患の一種種 膠原病 ( コラーゲン線維の炎症 ) の 1 つ 体中どこにでも症状が起こる エリテマトーデス : 紅斑 ( エリテマ ) 症 特徴的に生じる皮疹に由来する Lupus: ラテン語で狼の意 狼に噛まれたような 皮膚症状より名づけられたものである

3 疫学 女性に多く また若年層に頻発する 男女比は 1:10 程度 歳の子供を産めるような年齢に発症する エストロゲンなどの女性ホルモンの発症への関与が疑われている 人種的には アジア人 黒人において白人よりも多い 膠原病の中では 関節リウマチに次いで 2 番目の頻度で見られる疾患 病因 今のところ分かっていない 複数の遺伝因子と環境因子の双方が関連すると考えられている

4 遺伝因子 一卵性双生児では 14-58% の疾患一致率を認める 二卵性双生児では 10% に満たない 遺伝マーカーとして HLA-DRB1*1501が全人種で関連を認められている IRF5 STAT4 BLK TNFAIP3などはSLEの発症と関連する

5 環境因子 過去のウイルス感染: 免疫系に影響を及ぼし SLE の原因となるという仮説 SLE 患者では一般に健常者と比較してEBウイルス抗体価が高い また トリパノソーマやマイコプラズマの感染により抗核抗体が出現する 紫外線照射 : 強い日光への暴露後に SLE を発症したり SLE 病勢の増悪が見られる ケイ酸への暴露や喫煙 :SLE の発症リスクを高める SLE 患者の飼い犬は健常者の飼い犬よりも犬 SLE の発症リスクが高い

6 症状 皮膚粘膜症状 蝶形紅斑 : 頬から鼻にかけてかかる丘疹状の紅斑 本症に非常に特異的な症状である 感度は高くなく 半分程度である 狼のような外見 : そこまで至る例は稀 レイノー症状 : 末梢動脈血流低下 本症の 25% に見られる 光線過敏症 : 本症の大半で見られる 無痛性の口内炎 : きわめてよく見られる

7 検査 血液検査 血沈 (ESR), CRP 増加 - 炎症を反映 血清補体価 - 炎症に伴い低下 抗核抗体 抗 ds-dna 抗体 抗 Sm 抗体 LE 細胞 ループスアンチコアグラント ( 血栓傾向 )SLE に合併 PT,APTT (SLEでは出血時間延長) 尿検査 蛋白尿 - ループス腎炎による腎不全は生命予後を左 右する MRI,CT, エコー 血管病変の評価に有用 時に血管閉塞 梗塞巣なども認める 脳梗塞 肺塞栓などが生命予後を左右する

8 全身性エリテマトーデス 代表的な薬剤の一般名と商品名 ステロイド薬 : プレドニゾロン ( プレドニン ) メチルプレドニゾロン ( メドロール ) ベタメタゾン ( リンデロン ) デキサメタゾン ( デカドロン ) ヒドロコルチゾン ( コートリル R) 免疫抑制薬 : シクロホスファミド ( エンドキサン ) アザチオプリン ( アザニン イムラン ) シクロスポリン ( ネオーラル サンディミュン ) タクロリムス ( プログラフ ) ミコフェノール酸モフェチル ( セルセプト ) 生物学的製剤 : リツキシマブ ( リツキサン )

9 主な治療薬の作用点 ステロイド薬 ステロイドは細胞内でグルココルチコイドレセプター (GR) に結合し 種々の遺伝子の発現を調節することにより作用を現す 各薬剤により抗炎症作用や電解質への影響の強さ 半減期などが異なる 関節炎 筋痛 発熱などの全身症状を伴う際には 抗炎症作用を期待して 少量のステロイド薬 ( プレドニゾロン換算 0.1~0.3mg/kg/ 日 ) を使用する 疾患活動性が高く 重症臓器病変を有する際には免疫抑制作用を期待して 大量療法 ( プレドニゾロン換算 1.0mg/kg/ 日 ) を行う 電解質作用 : 血液中のナトリウムを増加させ カリウムを減少させ 体内の電解質と水分の調節に働く

10 ステロイド薬の種類と特徴 種類 一般名 ( 主な商品名 ) 抗炎症作用 力価比 電解質作用 生物活性半減期 ( 時間 ) 短時間型 ヒドロコルチゾン ( コートリル )V 群 1 1 8~12 中間型 プレドニゾロン ~36 ( プレドニン )IV 群 メチルプレドニゾロン ( メドロール ) V 群 ~36 長時間型 デキサメタゾン ( デカドロン )III 群 ベタメタゾン ( リンデロン ) III 群 ~ ~54

11 免疫抑制薬 シクロホスファミドは生体内で活性化された後アルキル化薬として アザチオプリン ミコフェノール酸モフェチルは生体内で活性化された後 代謝拮 抗薬として それぞれ核酸合成を阻害することにより免疫抑制作用を現す シクロスポリン タクロリムスは T 細胞においてカルシニューリンの活性化を阻害 し IL-2 などのサイトカインの産生を抑制することにより免疫抑制作用を現す こ の 2 剤は多剤耐性の原因となる P- 糖蛋白質の拮抗阻害作用を有し また免疫抑 制の強化療法では P- 糖蛋白質の発現を抑制することにより ステロイド抵抗性 の改善効果も認められている 生物学的製剤 リツキシマブは B 細胞特異的抗原 CD20 に対する抗体であり B 細胞を枯渇させ 病態形成に関わるサイトカインや自己抗体の産生を抑えることにより SLE など の膠原病に有効であると考えられている

12 主な治療薬の副作用 禁忌 相互作用 ステロイド薬 感染症 消化管潰瘍 糖尿病 血栓症 精神障害などの重篤な副作用が現れる ことがある これらの患者への投与は原則禁忌となっているが とくに必要とする 場合には慎重に投与する ステロイドは視床下部および下垂体の両者に抑制的 に働き ホルモンの分泌を抑制する このような状態が長期に続くと副腎は萎縮 に陥り ステロイドの急速な減量 中止により急性副腎不全様の症状 ( 食思不全 嘔吐 発熱など ) を呈することがある ( ステロイド離脱症状 ) その他の副作用 として骨粗鬆症 ムーンフェイス 浮種 不眠 脂質代謝異常などがあり 患者の QOL に大きく影響する 免疫抑制薬 骨髄抑制の副作用があるものも多く 過度の免疫抑制や感染症に注意が必要 である シクロスポリン タクロリムスは代謝 排泄の面で相互作用が多く 他剤 の効果 副作用を増強する可能性がある

13 リツキシマブ リツキシマブなど生物学的製剤で特徴的な副作用として infusion reaction ( 発熱 悪心 頭痛 発疹など ) があげられる 初回投与中または投与開始後 24 時間以内に多く現れるこれらの症状を軽減させ るために 本剤投与の 30 分前に抗ヒスタミン薬 解熱鎮痛薬などの投与を行うとと もに 注入速度を守る 投与中はバイタルサイン( 一般的には 脈拍あるいは心拍数 呼吸 ( 数 ) 血圧 体 温の 4 つを指すことが多い ) のモニタリングや自他覚症状の観察などを十分に行う

14 関節リウマチ

15 関節リウマチ (RA) とは 関節滑膜の増殖による慢性 持続性 骨破壊性の多発関節炎を特徴とする全身炎症性疾患である 関節の症状のみに留まらず 全身症状やさまざまな臓器病変 ( 関節外症状 ) の合併を認め リウマトイド因子など種々の自己免疫異常を認める全身性自己免疫疾患である 疫学 わが国の患者数は 60 万人 ~70 万人 ( 有病率 0.6%) と推定される RA の有病率は人種を問わず いずれの国においても 0.5~2% 程度と報告されている 男女比は約 1:3 と女性に多く 30~50 歳代に好発する

16 要因 関節へのリンパ球浸潤やリウマトイド因子などの自己抗体が高頻度に検出され 免疫系が内因性抗原に対する自己抗体を作り出すことで起こる自己免疫性疾患 (Ⅲ 型アレルギー ) と考えられている < 自己免疫疾患 ( 関節リウマチ ) の原因 > 細菌やウイルスなどの感染 慢性関節リウマチになりやすい体質 過労やストレス 出産などのきっかけ 女性ホルモンの関与 ( 女性に多いことから ) 遺伝的因子 慢性関節リウマチになる原因は一つだけではなく 複数の要因が複雑に重なり合って発病に至る

17 発生機序 RAの病変は関節滑膜の炎症であり 滑膜炎と呼ばれる 滑膜炎が発症すると滑膜細胞は増殖し パンヌスと呼ばれる肉芽組織を形成して 軟骨 骨 軟部組織を破壊しながら増殖し骨軟部組織を破壊しながら増殖していき 関節の変形をきたす 関節腔を占めたパンヌスは繊維性組織および骨組織に置き替わって可動性が消失し 強直をきたす パンヌスから分泌される中性プロテアーゼ 特にマトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) が軟骨 骨破壊に重要な役割を果たしている

18 関節リウマチにおける炎症性サイトカインの役割 遺伝的要因 環境要因 分泌 滑膜細胞 IL-1 TNFα IL-6 炎症性サイトカイン 滑膜増殖 パンヌス形成 炎症メディエータ産生 プロテアーゼ産生 免疫細胞活性化 自己抗体産生 軟骨細胞障害 破骨細胞分化 活性化 滑膜炎症軟骨変性骨破壊 RAの滑膜細胞からは プロスタグランジンなどの炎症メディエーターとともに TNFα IL-1 IL-6 などの炎症性サイトカインが分泌され 炎症の活性化 滑膜細胞の増殖 破骨細胞の分化活性化などRAの病態形成に大きな役割を果たしている 特にTNFαはこれらサイトカインネットワークの上流に位置し 自ら炎症を惹起するだけでなく IL-1やIL-6 産生を誘導する

19

20 RA 滑膜炎 正常な関節 リウマチの関節 滑膜 3 パンヌス 4,5 リンパ球マクロファージ 4: 軟骨の破壊 5: 関節の変形 軟骨 好中球免疫複合体 TNF-α 自己抗体 2 樹状細胞 自己抗体 形質細胞 血管新生 炎症滑膜 1 ( 図 :Marc Feldmann: Nature Reviews Immunology 2, (01 May 2002) より引用 改変 )

21 関節症状の経過

22 症状 1: 関節症状 RA では全身の大小の滑膜関節が障害され 対称性 多発性の 関節炎を呈する 通常発症は慢性 遷延性であり 持続性の頑固な関節炎が特徴である 軟骨 骨および周囲の組織を破壊しながら進行し 関節変形や骨および周囲の組織を破壊しながら進行し 関節変形や強直をきたして機能障害を残す 手の関節炎は RA でもっとも高頻度で障害の程度も大きい部位である 発症の初期から朝起床時に手のこわばりを訴えることが多い 関節炎が長時間持続進行すると 手指の尺側偏位やスワンネック変形 ボタン穴変形など特徴的な関節の変形をきたす

23 関節症状 * * 足の親指が小指側に向いた状態

24 症状 2: 関節外症状 RAは関節症状だけでなく 全身のさまざまな関節外症状が認められる これらの関節外症状は生命予後に影響を及ぼす主たる要因となる 全身症状 ( 発熱 体重減少 全身倦怠感 易疲労感 ) 皮下結節 ( リウマトイド * 結節 ) * 瘤様の 血管炎 ( 紫斑 皮膚潰瘍 壊疽 多発性単神経炎 下血など ) 眼症状 ( 強膜炎 虹彩毛様体炎 乾燥性角結膜炎 ) 肺病変 ( 間質性肺炎 胸膜炎 肺内リウマトイド結節 ) 二次性アミロイドーシス 蛋白尿 ネフローゼ症候群 腎不全 消化管障害 ( 下痢と便秘 下血など下血など )

25 診断 関節リウマチ分類のための米国リウマチ学会改定基準チ学会改定基準 (1987) 1. 朝のこわばり 2. 3 ヶ所以上の関節腫脹 3. 近位指節関節 (PIP) 中手指関節 (MCP) または手関節の関節腫脹 4. 対称性関節腫脹 5. リウマトイド結節 6. 血清リウマトイド因子陽性 7. 手指 手の X 線変化 ( 骨びらんなど ) 1.~3. の所見は 6 週以上の持続を要する 関節腫脹とは医師により確認された関節軟組織の腫脹か滑液貯留で 自覚的な関節痛または圧痛 運動痛のみは該当しない 7 項目中 4 項目以上を満たせばRAと分類してよい 臨床症状と検査所見を総合して診断するが 世界共通の診断のスタンダードとしては米国リウマチ学会が1987 年に作成したRA 改訂分類基準が広く用いられる 初期診断には抗環状シトリルペプチド抗体 関節 MRI が有用

26 治療と目標 1 基礎療法 ( 患者教育 安静 運動療法など ) 2 薬物療法 3 特殊療法 ( 白血球除去療法など ) 4 理学療法 5 外科療法を病状 病期に応じた組み合わせで行う病期に応じた組み合わせで行うが 治療の中心は薬物療法である RA 治療の目標は疾病により生じる疼痛の軽減 身体機能を維持して非可逆的変化の出現を防止し 患者の身体的 精神的 社会的な生活の質 (QOL) の向上を図ることにある さらに近年は強力な抗リウマチ薬の出現に伴い RAを寛解に導き 関節破壊の進行を阻止する ことが治療目標としてガイドライン上で明確に打ち出されている

27 薬物療法 1 非ステロイド系消炎鎮痛薬 (NSAIDs) 2 ステロイド薬 3 疾患修飾性抗リウマチ薬 ( DMARD: Disease modifying anti-rheumatic drugs ) 4 生物学的製剤 代表的な薬物の商品名 ロキソニン プレドニン リウマトレックス レミケード エンブレル 従来は NSAIDs を第一選択薬剤とし 効果が十分でない場合に穏やかなDMARDsから段階的に使用していくというピラミッド療法が RA 治療の基本とされていたが この方法は関節破壊や機能障害進行の抑制には有効ではないことが明らかとなり 効果の高いDMARDs が続々と開発され適応が進んだこと RAの骨破壊は発症の比較的早期に起こり 早期治療により関節破壊を遅らせる可能性があることなどから 現在のRAの薬物療法は強力な DMARDs を早期から使用し NSAIDs および少量ステロイドを補足的に用いるという方針が基本である

28 ACR ガイドライン 初期治療 患者教育 DMARDスタート 局所または少量のステロイド考慮 NSAID 考慮 リハビリテーション( 理学療法 / 作業療法 ) 効果不十分 (3 ヶ月間の治療後も RA 活動性が持続 手術療法 DMARD 変更 / 追加 MTX 未投与 MTX 他剤単独 複数の DMARD 無効 MTX 効果不十分 併用療法他剤単独生物学的製剤 単独療法 併用療法 症状持続および / または関節破壊 DMARD: Disease modifying anti-rheumatic drugs NSAID: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs MTX: メトトレキサート

29 日本で使用可能な抗リウマチ薬 薬剤 市販名抗リウマチ作用注意すべき副作用 免疫調節薬金製剤 金チオリンゴ酸ナトリウムシオゾール 中 皮疹 蛋白尿 オーラノフィン リドーラ 弱 下痢 軟便 D-ペニシラミン メタルカプタ-ゼ 中 皮疹 蛋白尿 肝障害 血小板減少自己免疫疾患の誘発 サラゾスルファピリジン アザルフィジンEN 中 皮疹 ブシラミン リマチル 中 皮疹 蛋白尿 ロベンザリット カルフェニール 弱 腎機能障害 アクタリット オークル モーバー 弱 皮疹 免疫抑制薬 メトトレキサート リウマトレックス 強 間質性肺炎 骨髄障害 肝障害 ミゾリビン ブレディニン 弱 高尿酸血症 レフルノミド アラバ 強 肝障害 骨髄障害 下痢 感染症間質性肺炎 アザチオプリン イムラン アザニン 弱 肝障害 白血球減少 シクロホスファミド エンドキサン 弱 骨髄障害 出血性膀胱炎 シクロスポリン サンディミュン ネオーラル 中 - 強 腎障害 高血圧 耐糖尿異常 タクロリムス プログラフ 中 - 強? 腎障害 高血圧 耐糖尿異常

30 アザルフィジン EN 錠 (DMARD) 1 一般名サラゾスルファピリジン 2 用法用量 1 日 1g を 1 日 2 回朝食後及び夕食後早期 RA に有効 3 作用機序 T cell マクロファージに作用し それらの細胞からのサイトカイン産生を抑制し 関節リウマチ患者の異常な抗体産生を抑制する 4 注意 腸溶性製剤であるため 噛み砕かない 尿がアルカリの場合 黄赤色に着色する場合がある また ソフトコンタクトレンズが着色する場合がある 日焼けをしやすくなるので 強い日差しを避け 防止やサングラスなどを使用すると良い 血液障害が起こる可能性があるため 定期的に血液検査を受け 経過を観察する

31 リウマトレックスカプセル (DMARD) 1 一般名 メトトレキサート 2 用法用量 1 週間単位でトータル6mgとし 初日から2 日間にかけて12 時間間隔で 2mg/ 回を 3 回経口投与し 残りの 5 日間を休薬とする 関節症状と炎症反応が強く 他の DMARDs が無効なとき 3 作用機序吸収した葉酸 (FA) の (tetrahydrofaへの) 代謝を阻害することにより 血管内皮細胞や滑膜線維芽細胞の増殖を抑制し 炎症部位への好中球の遊走を抑制する 4 注意 発熱 咳嗽 呼吸困難などの症状が現れた場合は主治医に連絡をする 妊娠の可能性のある患者には 服用中の妊娠を避けるように指示する

32 フォリアミン錠 1 一般名 葉酸 2 用法用量 1 日 5~20mg を 2~3 回に分割経口投与 3 作用機序 成分は葉酸であり チミンの生合成の補酵素として働き チミンは VB 12 によって核酸 核蛋白の要素として不可欠なチミジンに変化する 4 服用目的 抗リウマチ薬による葉酸欠乏を回避する 葉酸欠乏による貧血を改善する 肝機能異常や口内炎をきたす症状や副作用を起こすリスクの 肝機能異常や口内炎をきたす症状や副作用を起こすリスクの高い症状に用いる

33 リウマトレックスカプセルとフォリアミン錠 葉酸欠乏によると考えられる副作用 ( 消化器症状 皮膚粘膜症状 骨髄抑制 肝機能異常 ) の予防 : 葉酸 ( フォリアミン錠 ) を一部の患者さん ( 高用量使用者など ) で用いる 24~48 時間後に5mgのフォリアミン錠を服用し 軽度副作用例 : フォリアミン錠の増量 ( 原則としてリウマトレックスカプセルは継続 ) 高度副作用例 ( 汎血球減少など ): リウマトレックスカプセルを中止し ロイコボリン ( 活性型葉酸 ) の注射にて対応する リウマトレックスカプセルと同時にフォリアミン錠を投与すると葉酸代謝サイクルが阻害されてしまい フォリアミン錠の効果が期待出来ないため 投与時間を 24~48 時間空ける ( リウマトレックスの半減期 :2~3 時間 )

34 ロキソニン錠 (NSAID) 1 一般名ロキソプロフェンナトリウム水和物 2 用法用量 1 日 180mg を 1 日 3 回毎食後投与 RAの確定診断までの期間 DMARDsの効果発現までの期間 早期例 比較的軽症例 3 作用機序 COX の阻害による PGの生合成阻害による鎮痛 抗炎症作用 4 注意胃腸障害を防ぐため 空腹時の服用を避け なるべく多くの水で服用し 咽頭痛 発熱 紫斑 呼吸困難 乾性咳嗽の症状が見られた場合は速やかに医師に連絡する

35 生物学的製剤 ( 抗サイトカイン療法 ) レミケード ( 一般名 : インフリキシマブ ) エンブレル ( 一般名 : エタネルセプト ) と呼ばれる生物学的製剤が登場し 飛躍的に関節リウマチの治療が進歩した 関節破壊を引き起こす腫瘍壊死因子 TNFα をブロックする抗サイトカイン療法の 1 つである 抗 TNFα 抗体 ( レミケード ) ( ヒュムラ ) TNFα レセプター IgG-Fc 融合蛋白 ( エンブレル ) IL-6, IL-1 X トシリズマブ ( アクテムラ ) 抗 IL-6レセプター抗体

36 インフリキシマブ ( レミケード ) とエタネルセプト ( エンブレル ) レミケードはアメリカでは1999 年から 我が国では2003 年 7 月 エンブレルはアメリカでは1998 年 我国では2005 年 3 月から関節リウマチの治療薬として使用され どちらの薬剤も従来の抗リウマチ薬と比べ 効果発現が早く 2~3 週で炎症所見は改善し 関節の疼痛や腫脹も軽減する また 従来の抗リウマチ薬ではみられなかった 骨破壊の進行を阻止し 変形などの関節破壊を抑制する作用を持っている しかし副作用として 結核の問題がある これまでに欧米では 43 万人以上の患者に投与されており 350 人の患者に結核の発生が報告されている TNFα には 結核などの感染症から体を守る作用もあるため 過去に結核の既往のある患者には相応しくないと考えられる その他にも 抗サイトカイン療法の問題点として 悪性腫瘍や自己免疫疾患の誘発など長期の安全性が確立されていないことがある また 製剤が高価であること リウマチを完治させる薬ではないため 一生継続する必要があることなどの問題点がある

37 レミケード エンブレル 構造 キメラ型モノクローナル抗体 ヒト型可溶性 TNF レセプター融合 蛋白 標的 TNFα TNFα TNFβ(LTα) 投与方法点滴静注 (2 時間 ) 皮下注射 ( 自己注射可能 ) MTX 併用必須不要 投与量 1 回 3mg/kg 0,2,6 週以後 8 週ごと 1 回 10-25mg 週 2 回 半減期 8.1 日 4.8 日 中和抗体 21-53%( 単独 ) 7-15%(MTX 併用 ) 単独で効果が弱くなることがある (-) 単独で投与しても効果が弱くならない 易感染性 (+): 肺炎や結核に注意 (+): 肺炎や結核に注意 インフリキシマブ エタネルセプト

38 代表的な薬剤の一般名と商品名 関節リウマチ NSAIDs: メフェナム酸 ( ポンタール ) ジクロフェナクナトリウム ( ボルタレン ) ナブメトン ( レリフェン ) エトドラク ( ハイペン ) ロキソプロフェンナトリウム ( ロキソニン ) メロキシカム ( モービック ) ステロイド薬 : プレドニゾロン ( プレドニゾロン プレドニン ) メチルプレドニゾロン ( メドロール ) 酢酸メチルプレドニゾロン ( デポ メドロール ) コハク酸メチルプレ ドニゾロンナトリウム ( ソル メドロール ) デキサメタゾン ( デカドロン ) DMARDs: 免疫調節薬 ; 金チオリンゴ酸ナトリウム ( シオゾール ) D- ペニシラミン ( メタルカプ ターゼ ) サラゾスルファピリジン ( アザルフィジン EN) ブシラミン ( リマチル ) アクタリット ( オークル モーバー ) 免疫抑制薬 ; メトトレキサート ( リウマトレックス ) ミゾリビン ( ブレディニン ) 生物学的製剤 : インフリキシマブ ( レミケード ) エタネルセプト ( エンブレル )

39 エイズ ( 後天性免疫不全症候群 ) (Acquired Immunodeficiency Syndrome: yndrome:aids) 1HIV (human immunodeficiency virus) の感染経路 血液 体液を介する感染 母子感染 性行為を介する感染 A. エイズウイルスの構造 コア 逆転写酵素 RNA 2エイズウイルスの構造と 増殖のしくみ エイズウイルス B. 増殖のしくみ RNA 逆転写酵素 CD4 レセプター 細胞核 1 ヘルパー T リンパ球 健康の地図帳より引用

40 増殖のしくみ 1 ヘルパー Tリンパ球 1HIV 2 の感染経路 病理 疾病論 II エイズ (AIDS) エイズウイルスの構造 リンパ球の CD4 レセプターに吸着し 浸入 浸入する ( 感染 ) 逆転写酵素によって RNA から DNA をつくる コア ( 通常 DNA から RNA をつくる ) 血液 体液を介する感染逆転写酵素 3 ヘルパー T リンパ球の細胞核に移動し し ヘルパー T リンパ球の DNA に組み込まれる 母子感染 RNA 4 ヘルパー T リンパ球の DNA を使い 次々に子ウイルスをつくりだす 性行為を介する感染 5 新たなヘルパー T リンパ球を求めて 感染したヘルパー T リンパ球から飛び出す ( 出芽 ) 2エイズウイルスの構造と 増殖のしくみ エイズウイルス 増殖のしくみ RNA 逆転写酵素 CD4 レセプター 細胞核 1 ヘルパー T リンパ球 健康の地図帳より引用

41 病理 疾病論 II エイズ (AIDS) 健康の地図帳より引用 風邪症状 無症状 慢性的な下痢原因不明の発熱疲労感体重減少 カンジダ症カポシ肉腫感染症 抗 HIV 抗体 口腔のカンジダ症 増加 T リンパ球 (CD4 陽性 ) ( 免疫担当細胞 ) 足のカポシ肉腫 ウインドウピリオド HIV 抗原 (HIV 量 ) サイトメガロウイルス網膜症 感染期 2~6 週 数年 ~10 数年 エイズ関連 急性期 無症候性キャリア期 症候群期 エイズ期 ウインドウピリオド :HIV に感染しているが抗体がまだ賛成されていない時期

42 代表的な薬剤の一般名と商品名 後天性免疫不全症候群 ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬 (NRTI): ヌクレオシド アバカビル (ABC; ザイアジェン ) エムトリシタビン (FTC; エムトリバ ) サニルブジン (d4t;)) ジダノシン (ddi;) ジトブシン (ATZ; レトロビル ) ラミブジン (3TC; エピビル ) テノホビル (TDF; ビリアード ): ヌクレオチド 非核酸系逆転写酵素阻害薬 (NNRTI): エファビレンツ (EFV; ストックリン ) デラビルジン (DLP;) ネラビン (NVP;) プロテアーゼ阻害薬 (PI): アタザナビル (ATV; レイアタッツ ) ホスアンプレナビル (FPV; レクシヴァ ) ロピナビル リトナビル配合剤 (LPV/RTV; カレトラ ) リトナビル (RTV; ノービア ) インテグラーゼ阻害剤 : ラルテグラビル (RAL; アイセントス ) 赤字は 1 日 1 回投与可能

43 核酸系逆転写酵素阻害薬 (NRTI) 主な治療薬の作用点 NRTI は五炭糖の 3 部分の水酸基を欠いた修飾ヌクレオシドである 本系統の 薬剤は細胞内でリン酸化酵素によりリン酸基が付加され活性型であるヌクレオ チド型となる これが逆転写酵素により伸張しつつある HIV の DNA 鎖内に正常の ヌクレオチドの代わりに組み込まれるが 五炭糖の 3 部分の水酸基を欠いてい るため 次に結合すべきヌクレオチドが結合できず ウイルス DNA はそれ以上 伸長することができなくなる ( 現在承認されている NRTI の中で テノホビルはヌ クレオチドである ) 非核酸系逆転写酵素阻害薬 (NNRTI) NNRTI は ヌクレオシドの基本骨格をもたず 逆転写酵素の活性中心の近傍に 結合してアロステリックに酵素活性を阻害する

44 主な治療薬の作用点 プロテアーゼ阻害薬 (PI) HIV の機能タンパクは 複合タンパクとして産生され HIV 自身のプロテアーゼ によって特定の部位で切断されてはじめて機能を発揮する PI は プロテアー ゼの酵素活性部位に結合しその活性を消失させる その結果ウイルスは完成 型となれず感染力を失う インテグラーゼ阻害剤ラルテグラビルはHIVインテグラーゼを阻害して HIV 感染初期に HIVゲノムが宿主細胞ゲノムへ共有結合的挿入または組み込みを阻害する HIVゲノムが組み込まれないと感染性ウイルス粒子を新たに産生できないので ウイルスの感染拡大が阻止される ウイルスの感染拡大が阻止される

45 主な治療薬の禁忌 相互作用 抗 HIV 療法では 他の薬剤を併用する機会が多く 治療効果はもちろんのこと 安全性の面からも相互作用を理解しておくことが重要である NRTI NRTI は細胞内のリン酸化酵素により 三リン酸化体に変換され効果を発揮する ジダノシン (ddi) とリバビリン ( 抗ウイルス薬 /C 型肝炎 ) を併用すると ddi のリン 酸化が促進され副作用が強くなる可能性がある テノホビル (TDF) は ddi との併 用により ddiの血中濃度が上昇 ロピナビル リトナビル配合剤ナ (LPV/RTV) / との併 用により TDF の血中濃度が上昇 アタザナビル (ATV) との併用で ATV の血中濃度 低下が報告されているため併用の際はリトナビル (RTV) によるブースト ( 次のスラ イド ) を行うなどの注意が必要である NNRTI NNRTI は肝代謝酵素チトクロム P450(CYP) により代謝される エファビレンツ (EFV) とネビラピン (NVP) は CYP3A4 を誘導する作用がある CYP3A4 の基質をもつ 薬剤は EFV や NVP と併用すると作用が減弱するので注意が必要である

46 主な治療薬の副作用 禁忌 相互作用 PI PI は CYP により代謝され CYP3A4 を阻害する作用がある CYP3A4 の基質をもつ薬 剤は PI と併用すると作用が増強する とくに睡眠導入剤のトリアゾラム 高脂血 症治療薬のシンバスタチンなどは 日常の中でよく使用される薬剤であるため注 意が必要である PI のなかで CYP3A4 を強力に阻害する薬剤はリトナビル (RTV) で ある 近年 RTV の阻害作用を逆に利用し 低用量の RTV と PI を併用することで血 中濃度を上昇 ( リトナビル (RTV) によるブースト ) させ 治療効果を上げるとともに 薬剤総錠数を減らして服薬を容易にすることが可能となった また PI の中には食 事の影響を受けやすい薬剤もある ATV の吸収は胃内 ph に依存することから 強 力な胃酸分泌抑制作用をもつプロトンポンプ阻害薬との併用は禁忌である

47 服薬アドヒアランスが重要 薬物療法管理の留意点 アドヒアランスとは 患者が能動的に治療方法の決定過程に参加した上で その 治療法を自ら実行していくことをさす 抗 HIV 療法は 正確かつ継続した服薬によ り HIV-RNA 量の増殖を抑制し続けることが重要なポイントである 治療を成功 させるためには 患者が自ら服薬の重要性を認識し 服薬しやすいタイミングを 自ら考え 自らの意志で服薬することが重要である ライフスタイルに合わせた服薬を検討する 服薬を開始する前に患者のライフスタイルを平日と休日に分けて聞き取りを行 う 抗 HIV 薬には 食事との関係が複雑な場合や 冷所保存が必要な薬剤もある 患者からは 人前での服薬を避けたい 仕事の時間が不規則であるため服薬が 難しいなど さまざまな要望がある 実際の生活の中でどのような服薬が行われ るかを想定し 服薬が生活に及ぼす影響を考慮しながら検討する必要がある

48 薬物療法管理の留意点 副作用情報の提供 副作用に関する情報提供は可能な限り客観的に伝える 予測される出現 消失 時間 副作用が発現時の対応をあらかじめ伝えておく 仮に副作用が発現しても 患者にとっては予測できる副作用なので 慌てずに対応することが可能となる 夜間 休日の際の連絡方法を伝えておくことも必要である のみ忘れた場合の対応 のみ忘れた時は 原則として気付いた時点ですぐ服薬するよう伝える ただし その時間が次に服薬する時間に近い場合は のまずに次の時間からの服薬を 勧める この際 2 回分を一度にのまないで 通常どおり 1 回分を服用する 防止 策として 携帯電話のアラームをセットするなど 自らが服薬に気付く方法 手段 を利用することが望ましい また 常に携帯するバックなどに 1~ 数回分の薬剤を 入れ 持ち歩くことものみ忘れ対策には有効である

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