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1 精神疾患のメカニズム ( 仕組み ) が少しずつ分かってきた 精神疾患が こころの病 だとすれば 精神疾患のメカニズムから こころのしくみ が分かるかも知れない 精神疾患の病理を理解することではない 心の仕組みを理解すること

2 精神障害と脳機能 1. 精神障害 : 脳の病理変化を伴わない ( 精神的な ) 機能不全 ( 統合失調症 不安障害 鬱病 躁病 ) 2. 神経精神障害 : 脳の機能不全から生じる病的症状 ( パーキンソン病 ハンチントン病 てんかん ) これまで 1 と 2 は病気の仕組みとして違う物と考えられていた 現在は 1 も 2 も脳における神経細胞や神経回路網の機能不全で 精神障害と神経精神障害を区別する理由はないと考えられている その理由をこれから説明する

3 統合失調症 :Schizo( 分かれた )-phrenia ( 心の 精神の ) 1. 奇異な妄想 : 支配性妄想 ( 火星人が自分に悪魔の考えをさせている ) 迫害妄想 ( 母親が自分に毒を盛ろうとしている ) 誇大妄想 ( マイケルジョーダンが自分のスニーカーを 賞賛している ) 2. 不適切な感情 : 良い出来事や悪い出来事に対して適切 な感情表現の反応ができない 3. 幻覚 : 想像上の声がその人の行うべきことを伝えたり その人の行動を批判する

4 4. 滅裂思考 : 非論理的な思考 風変わりな連想 または超自然力を信じていること 5. 奇異行動 : 長時間全く動かない 清潔を保てない 韻を踏んで話す 社会的相互関係を避ける 反響言語 医師 : 今日の気分はどうですか? レナ : 今日の気分は 気分は気分は 今日医師 : まだ声が聞こえますか? レナ : 私はまだ 声が声が 聞こえますか?

5 統合失調症の原因 発生率 : 一般的には1% 患者と生物学的に近い関係にある人では10% 二卵性双生児 (10%) 一卵性双生児 (45%:100% ではない= 遺伝だけではない!) 環境の相違が発症の上で重要である様々な要因が原因として考えられる感染 自己免疫 毒物 外傷 ストレス 発症の直前にストレッサーへの暴露がある ストレッサーの程度と症状に相関がある

6 抗統合失調症薬 偶然の発見 クロルプロマジン : そもそもは抗ヒスタミン薬 1950 年 フランスの外科医が腫脹防止のためにクロルプロマジンを使ったところ 患者を落ち着かせる効果が見られた そこで 抑えの効かない精神病患者にも効果があるかも知れないと考え 研究が始まった その結果 : クロルプロマジンは 興奮する統合失調症では鎮静をもたらし 感情的に鈍麻する統合失調症では活気をもたらすことが分かった これは 患者を施設から解放し 精神科の 閉鎖病棟 を開放する大きな動機づけとなった しかし 充分な症状の改善があることを意味しているだけで 病気としての統合失調症が クロルプロマジンで根本的に直ったということを意味するわけでは無い

7 インドで 蛇の咬傷に効く蛇木の根が精神病の治療にも使われていることに アメリカの精神科医が興味を持った この成分はレセルピンで 抗統合失調症作用があった 構造は似ていないにもかかわらず 投与後 2~3 週間で効果 パーキンソン病と同じ変化が生じる 静止時振戦 筋硬直 自発運動減少 1960 年 パーキンソン病は黒質から線状体へのドパミン 細胞が減少することが原因だと分かった レセルピン クロルプロマジン 統合失調症にドパミンが関係しているのではないかとの推測が生まれた

8 統合失調症のドパミン仮説を支持する事実 レセルピンは シナプス小胞を破壊することで ドパミンを枯渇させること 普通の人に統合失調症に似た症状を起こさせるアンフェタミンやコカインは 脳内のドパミンの細胞外濃度を増加させること 研究の結果 : クロルプロマジンは ドパミン受容体に結合して ドパミンの伝達物質としての働きを妨害している その他の抗統合失調症薬もドパミン受容体に結合 することが分かった

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11 結論は : 統合失調症は 脳内のドパミン受容体の活性が亢進し過ぎることで生じている 症状には 陽性症状 ( 支離滅裂 幻覚妄想 ) と陰性症状 ( 感情鈍麻 貧困な会話 ) があるが 陽性症状の方に神経遮断薬は有効である 全ての統合失調症の症状が治療できる状態になっているわけではない 統合失調症が根本的に治っているのではない ( 薬で症状の発現を押さえているだけ ) 統合失調症の全ての神経機構が解明されたわけではない

12 気分障害 ( 感情障害 : うつ病と躁病 ) 感情障害 or 気分障害 : 文字通り気分が沈んだり ハイ になったりする病気 以前は感情障害と呼ばれていたが 泣いたり笑ったりする 感情 の病気というよりも もっと長く続く身体全体の調子の病気という意味で 気分障害と呼ぶようになった 病気がひどい時に 一時的に妄想や幻聴などの精神病症状がでることもあるが いわゆる精神病には含まれない うつ病 : 悲しいことがあったり 大きな失敗をしたときなどは 誰でも食欲がなくなったり眠れなくなったりするが うつ病はこれがひどくなって そのまま治らなくなってしまった状態である どの位ひどければ病気と呼ぶのか 一概には言えまいが 1 日中続き どんなにいいことがあっても改善しないような嫌な気分 ( 抑うつ気分 ) または それまで興味のもてたどんなことにも興味がなくなった状態 ( 興味喪失 ) のうちの少なくともどちらかがあって 症状が 2 週間以上続いた時に うつ病と診断することになっている

13 躁病 : 自信過剰 衝動的 注意散漫 精力的気分は爽快で楽しくて仕方がなく 夜はほとんど寝なくても平気で 疲れを知らずに活発に活動する 多弁で早口になり 話題から話題へと話が止まらず 絶え間ないお喋りが続く 豊かな連想 素晴らしいアイデアがあふれるようにわいてくる 自分は周囲から尊敬されている素晴らしい人間だと確信して ( 誇大性 ) 突然選挙に出ようなどと言い出す ( この辺まではOK) 最初のうちは 仕事がむしろはかどるかもしれないが 注意力散漫や衝動性が災いして 集中できずに 仕事の達成が難しくなり 問題が生じるようになる 誇大性が高じると 超能力がある などの ( 誇大 ) 妄想に発展する うつ状態だった人が急に躁状態になること ( 躁転 ) はまれでなく 一晩のうちに躁転することもある 逆に躁状態の人は 治るまでの間に 多かれ少なかれうつ状態を経験する

14 感情障害の発生率一般的に 6% の人が単極性気分障害にかかる 双極性気分障害にかかる人は 1% 単極性気分障害にかかるのは女性が男性の 2 倍 ( 男性 :5~12% 女性 :10~25%) 双極性気分障害では男女差はない 原因となる因子二卵性双生児では 15% が発症一卵性双生児では 60% が発症 遺伝的要因はあるが 遺伝だけではなく環境要因が関与している 84% の人で 発症前年に大きなストレスを受けていた

15 治療薬の発見 これも偶然の発見 イプロニアジド ( モノアミン酸化酵素阻害薬 <MAO 阻害薬 >) 結核治療薬として開発されたが 結核には結局たいした効果は無かった ところが 結核にかかったことで憂うつに感じていた患者さんが この薬を処方されると憂うつに感じることが少なくなるという観察から うつ病に用いたところ 効果があった 1957 年に抗うつ剤として承認された チーズ効果 イプロニアジド チーズやワイン ピクルスはチラミンと呼ばれる強力な血圧上昇作用を示す物質を含んでいる チラミンは普通 肝臓でモノアミン酸化酵素 (MAO) により分解されて 無害となる ところが イプロニアジドなどのMAO 阻害薬を服用していると チラミンが肝臓で分解されないので 高血圧になってしまう これは やばい! 新しい別の薬の探索

16 三環系抗うつ剤 : イミプラミン最初は統合性失調症の薬として開発されたが 臨床試験でうつ病患者に効果が高いことが分かり 抗うつ剤として使用されるようになった やはり副作用があった口の渇き 眠気 めまい 立ちくらみ 便秘 手のふるえ かすみ目 尿が出にくい 動悸など ( イミプラミンがアセチルコリン神経を刺激するから ) イミプラミン 薬理作用は 脳内伝達物資のセロトニンとノルエピネフリン ( ノルアドレナリン ) の再取り込みを阻害する作用であることが分かった そこで より副作用が少ないセロトニン再取り込み阻害薬の開発が進められた

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18 1960 年代 アメリカインディアナ州の製薬会社イーライ リリー社の研究員デビット ウォンは 250 以上の合成物からセロトニンの取り込みだけを阻害して ヒスタミン神経にもアセチルコリン神経にも作用しない 82816と名付けた物質を発見 フルオキセチンと命名した これが プロザックと呼ばれるようになった抗うつ剤 プロザックにはうつ病治療においてはイミプラミンほどの効果は無いにもかかわらず 大ヒットした それは 副作用がほとんど無かったことと 心理療法の対象と考えられていた症状に大きな効果を上げたこと ( 自信喪失 失敗恐怖批判への過敏 楽しさの喪失 )

19 プロザック ( フルオキセチン ) の副作用 : 無力感 発熱 吐き気 下痢 喉の渇き 食欲不振 消化不良 嘔吐 偏頭痛 イライラ 不眠 眠気 不安感 ふるえ めまい 疲労感 性欲減退 痙攣 躁病 強迫観念 運動障害 悪性症候群に類似した発作 異常発汗 性交不能 日本では 更に副作用の少ない パロキセチンとフルボキサミンが開発された 間もなく処方可能になる

20 類似商品が次々に開発された パニック障害 強迫性障害 摂食障害などにも効果があることが分かってきた SSRI(selective serotonin reuptake inhibitor) はうつ病治療の第 1 次選択薬としての地位を確立し隆盛をきわめている しかし 10 年以上にわたる臨床使用から幾つかの問題点が指摘されている その最大の懸念は 入院患者を中心にした重症うつ病 メランコリー性と表現される内因性うつ病に対する効果が TCA( 三環系抗うつ剤 ) に比較するとやや分が悪いことである TCA がセロトニン ノルアドレナリンの両方の再取込阻害作用を有するのに対して SSRI はノルアドレナリンに対する作用を有しておらず この作用差が重症者に対する効果差の原因と考えられる さらに SSRI とノルアドレナリンの再取込阻害作用を有する抗うつ薬を併用すると 抗うつ効果の増強および速効性が認められるという報告があり この傾向に拍車をかけた このような点からセロトニンとノルアドレナリンの両者の再取込阻害作用を有する SNRI と総称される薬物が開発されてきた この SNRI にはミルナシプラン ベンラファキシン デュロキセチン MCI225 がある

21 SSRIとSNRIの差異 SSRIはセロトニン再取込阻害作用という特異的な作用機序を有する反面 その適応疾患はうつ病 パニック障害 強迫性障害 摂食障害などと広範囲で非特異的である 一方 SNRIはセロトニン ノルアドレナリンの再取込阻害作用と非特異的な作用機序を有するが うつ病に特異的に効果を示す可能性がある これらの作用機序差と適応疾患差は感情障害を中心とした精神疾患の病態の解明に大きな糸口となる可能性があるように思われる うつ病を説明する仮説 セロトニン作動性シナプスとノルエピネフリン作動性シナプスにおける異常な神経伝達物資の放出活性低下が引き起こしている じゃ 何故上記 2 種類のシナプス活性が低下すると気分がうつ状態になるのか これはまだ説明されていない

22 薬物治療を受けていない患者では ノルエピネフリン受容体とセロトニン受容体が増加している アップレグレーションが生じている 伝達物質が減少しているということ 細胞外モノアミン濃度は薬物投与後数時間以内に上昇しているが薬物効果は 3 週間以上経過しないと現れない ここでの結論は うつ病は 脳内神経細胞におけるセロトニンとノルアドレナリンの欠乏がもたらす症状と理解できること つまり 脳内神経伝達物質の量が 私たちの気分を変えたり 場合によっては病的な症状を作り出している可能性が大きいことである 素質 ストレスモデル病気を生じる素質を持った人が 発達のある時期にストレスにさらされると 発病システムが感受性を持つようになって 軽いストレッサーにも過剰に反応して病状を発現する 睡眠剥奪で うつ病は劇的に改善するが 普通の睡眠スケジュールに戻ると 病状も再現する

23 精神障害と脳機能 1. 精神障害 : 脳の病理変化を伴わない精神的な機能不全 ( 統合失調症 不安障害 鬱病 躁病 ) 2. 神経精神障害 : 脳の機能不全から生じる病的症状 ( パーキンソン病 ハンチントン病 てんかん ) 1 も 2 と同じように脳における神経細胞や神経回路網の機能不全で 精神障害と神経精神障害を区別する理由はないと考えられる 精神的なるもの ( こころ ) 脳の神経細胞働き? ( 神経伝達物資の作用の仕方 )

資料

資料 Lecture1 統合失調症 統合失調症の概要 青年期に主に発生し長期間にわたって 思考や行動などを目的に沿って行う能力が低下し 幻覚 妄想 奇異な行動などの症候がみられる疾患である 原因は明らかにされていないが ストレスへの脆弱性やドパミンの関与が示唆されている 症状は前駆症状を経て陽性症状と陰性症状が起こる 生涯有病率は 1% と言われており性差はない 発症のピークは男性で 20 歳 女性で 30

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