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よしたかかわらい
7 years ago
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1 静岡県肝疾患診療連携拠点病院事業市民公開講座 ( ) 浜松医大肝臓内科山﨑哲

2 肝硬変の成因疾患 B 型慢性肝炎 C 型慢性肝炎脂肪肝 (NASH) アルコール性肝炎薬剤性肝炎ヘモクロマトーシスウィルソン病ポルフィリン症原発性胆汁性胆管炎自己免疫性肝炎胆汁うっ滞胆道閉鎖症など肝硬変肝がん

3 肝がんの原因近年 NASH 肝硬変を主体とするものが増加傾向ではあるものの依然として B 型肝炎 C 型肝炎が 8 割を占める

4 B 型慢性肝炎について 1 概要 2 再活性化 3 予防

5 B 型肝炎ウイルス (Dane 粒子 ) 主として肝細胞に感染するヘパドナウイルス科に属する約 3200 塩基対の環状二本鎖 DNAウイルス HIVの100 倍の感染性をもつ HCVの10 倍の感染性をもつ HBc 抗原 HBs 抗原 HBV DNA lipid envelope HBe 抗原コア粒子

6 疫学世界人口の 1/3(22 億人 ) は HBV に感染したことがあるこのうち 3 億 5 千万人がキャリア ( 持続感染 ) でありその 75% が東南アジアおよび西太平洋地域に存在する日本の HBV キャリアは 130 万 -150 万人と推定されている

7 HBV genotype (A~J) Ae Aa Ba Bj C(I) 欧米型アジアアフリカ型アジア型日本型主にアジアに分布 D E F,H 南ヨーロッパエジプトインド西アフリカ中南米 2011 年 ~ 遺伝子型検査が保険適応となり現在市販の EIA キットでは A~D の 4 型が判定可能 J Clin Microbiol. 47(5),: ,2009 Worldwide distribution patterns of HBV genotypes and subgenotypes Virol J. 5, 156,2008.

8 HBV に感染すると感染経路時期キャリア化率 ( 持続感染化 ) genotype 垂直感染 ( 母子感染 ) 出産時 90% B/C 水平感染 3 歳以下 ( 父子感染 ) 80% B/C 4~10 歳 30% 成人 ( 性行為感染 ) 10% A 外来種の Genotype A 型は約 10% 慢性化し成人を中心に近年増加傾向である成人の感染では HIV 合併感染もチェックする必要があります

9 キャリア化 ( 持続感染 ) してしまったら B 型肝炎ウイルスはキャリア化 ( 持続感染 ) すると一生経過を診なければなりません ( 体の中から完全にウイルスを排除するのは現時点では難しいとされています ) 診断は? 血液検査で HBs 抗原持続陽性 (6 か月以上 ) であればキャリアーの可能性が高いですキャリアーと診断されたら HBe 抗原 / 抗体 HBVDNA 量などを測定し病期を把握し適切な治療を受けることが重要です

10 HBe 抗原陽性無症候性キャリアー肝炎 HBe 抗体陽性無症候性キャリアー免疫監視期免疫寛容期免疫排除期非活動性キャリア回復期 HBe 抗原 HBV-DNA( 血中 ) ALT HBe 抗体 <4log copies/ml HBs 抗原 ( 血中 ) cccdna( 肝臓 ) ( 既往感染 ) HBV 再活性

11 体の中から完全にウイルスを排除するのは難しい ~ 発がん抑制を目標とした治療 ~ ALT<31IU/ml HBVDNA<4Log copies/ml 治療対象 ALT HBV DNA 慢性肝炎 31U/l 4.0 log copies/ml ( 3.2 log IU/ml) 肝硬変陽性日消誌 2007;104:

12 慢性 B 型肝炎の治療 ~ 核酸アナログ製剤とインターフェロン ~ 発癌のリスクが低い状態に導く核酸アナログ製剤インターフェロン ( 自分の免疫を活性化する ) 年齢や genotype 病期をみてどちらにするか決定します

13 B 型慢性肝炎について 1 概要 2 再活性化 3 予防

14 HBV 既往感染状態潜在的なHBV 感染が免疫抑制状態などが誘引となり再活性し発症するB 型肝炎 HBs 抗原陰性かつ HBs 抗体陽性 and/or HBc 抗体陽性 HBV 既感染者に造血器疾患などで免疫抑制治療 ( 本邦の全人口の約 20% を占める ) ( ステロイドを含む ) 化学療法治療を行った場合に再活性し時として劇症化し死に至ることもある B 型肝炎再活性化抗癌剤免疫抑制剤ステロイド etc

15 HBV 再活性化の頻度とリスク HBV HBs 抗原 (+) (HBV キャリア ) リスクあり 20~50% データ多いリスク大 >50% HBs 抗原 (-) かつ HBc 抗体 (+) and/or HBs 抗体 (+) リスク少ない 1.0~2.7% 1)2) リスクあり 12% 2) リスクあり 14~20% 全身化学療法リツキシマブ + ステロイド使用造血細胞移植臓器移植免疫抑制 1)Lok AS,et al.gastroenterology 1991;100(1); )Hui CK,et al.gastroenterology 2006;131(1);59-68.

16 肝炎発症後に核酸アナログ薬を投与しても劇症化が回避できないことが分かり, 早期の核酸アナログ薬投与の重要性が示されている.

17 B 型慢性肝炎について 1 概要 2 再活性化 3 予防

18 HBV 感染はワクチンで予防可能です感染経路時期感染した場合のキャリア化 genotype 垂直感染 ( 母子感染 ) 出産時 90% B/C 水平感染 3 歳以下 ( 家族感染?) 80% B/C 4~10 歳 ( 学校感染?) 30% HBsAg 陽性妊婦からの出生児に対するワクチン接種 1986 年 ~ (B 型肝炎母子感染予防事業 ) 長らく任意接種であったが平成 28 年 10 月 1 日から定期接種化された成人 ( 性行為感染 ) 10% A WHO1992 年に新生児に対するワクチン接種を推奨世界 158 か国で実施

19 B 型肝炎ワクチン乳幼児期に 3 回の接種を行った場合ほぼすべての人が B 型肝炎に対する免疫 (HBs 抗体 ) を獲得することができます獲得した免疫は少なくとも 15 年間持続することが確認されています 20 歳代までに接種を行った場合も高い効果が期待できますただし HB ワクチンの効果は年齢と共に低下します 40 歳を過ぎてからのワクチン接種により免疫を獲得できるのは約 80% です

20 B 型肝炎まとめ B 型肝炎ウイルスはキャリア化してしまうと治療しても体内から完全に消失させることは困難であり肝硬変や肝がん抑制のために定期的な経過観察が必要になります抗がん剤や免疫抑制剤使用時に再活性化することがあり注意が必要です感染予防がとても大切です小児期のワクチン接種を推奨します ( 平成 28 年 10 月 1 日から定期接種化になりました )

21 C 型肝炎について

22 C 型肝炎ウイルス 1989 年に米国カイロン社は非 A 非 B 型肝炎患者血清を接種されたチンパンジーの血漿から起因ウイルス遺伝子クローニングに成功し C 型肝炎ウイルス (HCV) と名付けられた 50nm ( mm) 23

23 HCV genotype (1~6) セロタイプ 2 セロタイプ 1 セロタイプ 2 日本は 70% が 1b( セロタイプ 1) 20% が 2a( セロタイプ 2)

24 疫学 HCV 感染者数は万人 ( %) でキャリアの高齢化が目立つ新規感染者数は減少している我が国の推定 HCV 感染者数新規 C 型肝炎年別報告 ( 年 ) 国立感染症研究所感染情報センター日本赤十字血液センターにおける初回献血者のデータに基づいて推定

25 感染経路の変容感染率 % HBV eag(-):2% eag(+):20-40% HIV % C 型肝炎は予防ワクチンがありません! 針刺し注意しましょう

26 血小板 15 万 13 万 10 万 ~ 線維化促進因子 ~ 男性高齢化アルコール鉄過剰非代償性肝硬変 Child 分類 B,C 不顕性パターンを示すものもあるが高率 (80%) に慢性化する慢性肝炎の30% は肝硬変に移行する肝硬変の状態では7-8%/ 年で肝細胞癌が生じる代償性肝硬変は約 10 年で30% 非代償性化する

27 非代償性肝硬変 :MST 2 年未満肝疾患関連死 ( 肝不全など ) の増加 D Amico et al,j Hepatol,2006

28 長期予後の改善慢性肝炎肝硬変への進行抑制肝硬変発癌非代償化の抑制

29 C 型肝炎の治療 HCV 排除を目的とする治療抗ウイルス療法 IFN,RBV,DAAs(Direct acting Antiviral Agent) HCV 排除を目的としない治療 ( 肝炎を鎮静化し肝線維化を抑制する治療 ) 肝庇護療法強ミノ, ウルソ, 瀉血,IFN 少量長期間歇投与

30 C 型慢性肝炎抗ウイルス療法の進歩 1 IFN の時代 1989 年米国カイロン社が HCV 遺伝子を発見 1989 年日赤が HCV 抗体による輸血スクリーニング開始 1992 年 IFN 単独療法開始 1996 年 IFN 治療効果に関連するウイルス因子 (ISDR) 発見 2001 年リバビリン発売. リバビリン +IFN 併用療法 (24 週 ) 開始 2003 年 PEG-IFN( ペグイントロン ) 発売 2004 年ペグイントロン + レベトール併用療法 (48 週 ) 開始 2005 年 IFN 治療効果に関連するウイルス因子 (Core 領域アミノ酸変異 ) 発見 2009 年 IFNb+ リバビリン併用療法開始 (48 週 ) 開始 IFN 治療効果に関連する宿主因子 (SNP,rs ) 発見 2011 年テラプレビル ( 第一世代プロテアーゼ阻害薬 ) 発売. ペグイントロン + レベトール + テラプレビル併用療法 (24 週 ) 開始 2013 年シメプレビル ( 第二世代プロテアーゼ阻害薬 ) 発売. ペグイントロン + レベトール + シメプレビル併用療法 (24 週 ) 開始

31 C 型慢性肝炎抗ウイルス療法の進歩 2 内服薬のみの IFN free 治療登場 2014 年ダクラタスビル (NS5A 阻害薬 ) アスナプレビル ( 第二世代プロテアーゼ阻害薬 ) 発売. :24 週 2015 年ソフォスビル (NS5B 阻害剤 )+ レジバスビル (NS5A 阻害剤 ) 合剤 : ハーボニー配合錠発売 :12 週 2 型に対してソフォスビル (NS5B 阻害剤 )+ リバビリン療法が適応に IFN から DAAs の時代へウイルス変異 ( 薬剤耐性 ) などの問題は残っているが飛躍的に治療奏効率が UP! 副作用は IFN に比べて段違いに少ない

32 直接作用型抗ウイルス薬 (Direct-acting Anti-viral Agents:DAAs) HCV 複製複合体

33 直接作用型抗ウイルス薬 (Direct-acting Anti-viral Agents:DAAs) NS3 (serine-protease) NS5A NS5B (RNA polymerase) ウイルスの複製に不可欠なウイルス蛋白の阻害薬を開発 HCV 複製複合体

34 新薬続々登場

35 (%) 100 SVR 率の向上 HCV 撲滅へ 10 年年 DAAs 中心の治療 IFN 単独療法 IFN +RBV Peg-IFN +RBV ~ 36

36 C 型慢性肝炎. 肝硬変の治療ガイドラインの基本指針 ( 厚生労働科学研究費補助金肝炎等克服緊急対策研究事業 :2014) C 型慢性肝炎. 肝硬変は肝機能値持続異常や高齢化に伴い肝がんの発生頻度が上昇することからウイルス排除が可能な場合はできる限り早期に治療を開始するべきである治療法は今後も毎年新たな治療薬が開発されていることから治療法の進歩に注視する必要がある C 型慢性肝炎と代償性肝硬変では積極的に抗ウイルス治療を行う非代償性肝硬変に対しては治療は推奨されていない

37 残された課題 SVR 後発癌 : ウイルスが消えたら安心? 高齢の C 型慢性肝炎患者は若年者と比較して SVR 後の発癌抑止効果が弱い Asahina Y et al,hepatology,2010

38 C 型肝炎まとめ C 型肝炎は新規感染は減少しているがキャリアの高齢化により肝硬変肝癌患者はまだ多い. 治療の主役はIFNからDAAsに変わりつつあり高い抗ウイルス効果が期待される. 慢性肝炎代償性肝硬変では積極的な抗ウイルス療法が推奨される. 高齢者肝線維化進展例ではウイルスが駆除されても発癌リスクが高いためウイルス消失後も慎重な経過観察が必要である.

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BA_kanen_QA_zenpan_kani_univers.indd その他 B 型肝炎 15% C 型肝炎 68% 41 706 168 66 19 12 肝にはのか脂肪肝のでる () というもりまのくい肝の肝細胞のなかに脂肪のくがこなにたまっいま類洞正常な肝臓腸管からの栄養や不要物が流れていく肝細胞正常な肝臓脂肪肝の始まり類洞腸管からの栄養や不要物が流れていく類洞過剰な脂質糖質の流入肝細胞肝細胞のなかに中性脂肪がたまり始める