C型肝炎の新規治療薬

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みさきいさし
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1 C型肝炎の新規治療薬初期研修医川北梨愛 2015年12月24日モーニングセミナー高松赤十字病院消化器内科小川力先生に一部スライド提供いただきましたありがとうございました

C型肝炎ウイルスの疫学全世界で毎年300 400万人が感染急性感染後 3割は自己治癒するが 7割は慢性C型肝炎となる感染経路は輸血医療行為

2 C型肝炎ウイルスの疫学全世界で毎年万人が感染急性感染後 3割は自己治癒するが 7割は慢性C型肝炎となる感染経路は輸血医療行為麻薬常用者の回し打ちなど輸血後感染は原因の約40%のみ原因不明であることも多い全HCV抗体陽性者のうち 65歳以上は54.2% 2005年時点

3 ヷ本におけるHCV genotype 2b 10% 2a 20% genotype 1bは難治性 1b 70%

4 慢性C型肝炎 HCVの持続感染により肝障害が6カ月以上継続した状態感染から平均20 40年の経過で肝硬変や肝癌を発症する徐々に肝臓の線維化が進行し進行とともに発癌率が上昇肝細胞癌の70 75%はC型肝炎が原因とされる血小板 10万以下

5 肝線維化ステージとヹ間肝癌発生率慢性肝炎肝硬変血小板ヹ間発癌率 F1 18万 0.5% F2 15万 1.5% F3 13万 5% F4 10万以下 8% F4 = 肝硬変まで至った患者は5年で40%がガン化 10年経てば80%がガン化する

6 C型肝炎診断の流れ C型肝炎ウイルス抗体検査陰性 HCV-Ab 現在HCVに感染している可能性が低い陽性消化器内科にコンサルト現在HCVに感染している可能性が高い肝機能検査異常治療時期方法を検討正常 3 4カ月に1回程度の検査必要に応じて治療

7 肝機能検査検査項目 AST (GOT) ALT (GPT) 血小板数目的肝臓の炎症の程度慢性肝炎の進行度 Ⅳ型コラーゲンヒアルロン酸肝臓の線維化の進行度 M2BPGi Mac2蛋白 PT Alb AFP (AFP-L3) PIVKA-Ⅱ 肝臓の蛋白合成能力の評価肝細胞癌の腫瘍マーカー

8 肝機能検査検査項目 AST (GOT) ALT (GPT) 血小板数目的肝臓の炎症の程度慢性肝炎の進行度 Ⅳ型コラーゲンヒアルロン酸肝臓の線維化の進行度 M2BPGi Mac2蛋白 PT Alb AFP (AFP-L3) PIVKA-Ⅱ 肝臓の蛋白合成能力の評価肝細胞癌の腫瘍マーカー

9 M2BPGi(Mac-2 結合蛋白糖鎖修飾異性体 ) 平成 27 ヹ 1 月 ~ 保険適用

10 抗ウイルス療法の治療対象と早期必要性治療対象 ALT(>30IU/L) あるいは血小板数(<15万/μl 抗ウイルス療法の早期必要性高発癌リスク群高齢者線維化進展例治療への認容性が許せば可及的速やかに抗ウイルス療法を導入する低発癌リスク群非高齢者非線維化進展例速やかな抗ウイルス療法の導入は必ずしも必要ない治療効果副作用ならびに肝発癌リスクを考慮に入れて治療を検討する高齢者は65歳以上を指す線維化進展例はF2以上を指す ALT 31 あるいは血小板数<15万は原則治療 65歳以上も早期治療

11 C型肝炎治療の変遷約10ヹ約10ヹインターフェロンフリーの時代

12 C型肝炎治療の変遷約10ヹ約10ヹインターフェロンフリーの時代

13 インターフェロン(IFN)治療従来のIFN製剤の半減期は3 8時間週3回の投与が必要投与後に血中濃度が急上昇し発熱悪寒などのインフルエンザ様症状重篤な副作用に間質性肺炎うつ病血中半減期を長くした製剤がペグインターフェロン (PEG-IFN) 週1回で十分な抗ウイルス効果を発揮 PEG-IFNは一旦投与すると一定の血中濃度が長時間持続する副作用が出現すれば長時間持続重篤化の危険性

患者が IFN 治療に同意しない理由 n = 32 複数回答 0 10 20 30 40 50 60 70 80

14 患者が IFN 治療に同意しない理由 n = 32 複数回答 (%) 副作用が心配お金がかかる症状がなく必要と思わない多忙不安だから他人に知られたくない高齢なので今すぐ治療する必要なし他の病院にいきたくない今の治療で満足家族が反対合併症がある通院回数が増えて面倒自分には効かないと判断注射は嫌い医師の説明が不十分医師の説明を理解できずその他無回答医薬品産業政策研究所リサーチペーパーシリーズ No.32

15 インターフェロンの治療効果 1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果 100 ウ 80 イルス陰 60 性化率 40 (%) インターフェロンのみペグインターフェロン単独投与 48週間 2003ヹ12月 16% 20 2% 0 インターフェロン単独療法 24週間 1992ヹインターフェロン +リバビリン併用療法 24週間 2001ヹ12月ペグインターフェロンペグインターフェロン +リバビリン +リバビリン +テラプレビル +シメプレビル 3剤併用療法 24週間 3剤併用療法 24週間 2011ヹ11月 2013ヹ12月

16 C型肝炎治療の変遷約10ヹ約10ヹインターフェロンフリーの時代

17 2 剤併用療法経口の抗ウイルス薬 ( 一般名 : リバビリン ) 注射の抗ウイルス薬 ( 一般名 : ペグインターフェロン ) 3~5 錠 / ヷ分 2( 朝夕食後 ) 週 1 回皮下注 ( 交互の腕に ) MSD ( 旧シェリングプラウ ) 中外製薬

18 リバビリン(RBV) 合成核酸アナログの1種広範囲のRNAおよびDNAウイルスに対して抗ウイルス活性を示す経口薬剤単独ではHCVを排除する効果はない IFNもしくはPEG-IFNとの併用で抗HCV効果を増強副作用に溶血性貧血や催奇形性食欲不振がある

19 インターフェロンの治療効果 1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果 100 ウ 80 イルス陰 60 性化率 40 (%) ペグインターフェロン + リバビリン併用療法 48-72週間 2004ヹ12月インターフェロンのみ 50 60% ペグインターフェロン単独投与 48週間 2003ヹ12月 16% 20 2% 0 インターフェロン単独療法 24週間 1992ヹ 20% 2剤併用インターフェロン +リバビリン併用療法 24週間 2001ヹ12月ペグインターフェロンペグインターフェロン +リバビリン +リバビリン +テラプレビル +シメプレビル 3剤併用療法 24週間 3剤併用療法 24週間 2011ヹ11月 2013ヹ12月

20 C型肝炎治療の変遷約10ヹ約10ヹインターフェロンフリーの時代

21 C 型肝炎の歴史と DAA ARB DPP4 阻害薬 SGLT2 阻害薬

22 C型肝炎の新しい薬インターフェロンとの併用で使用する飲み薬第1世代プロテアーゼ阻害薬テラビック一般名テラプレビル第2世代プロテアーゼ阻害薬バニペップソブリアード一般名シメプレビル一般名バニプレビル約4年前から飲み薬飲み薬インターフェロンの 3剤併用療法が用いられている iphoneやipad同様に世代が進むと問題点が改善されています

23 インターフェロンの治療効果 1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果 100 ウ 80 イルス陰 60 性化率 40 (%) ペグインターフェロン + リバビリン併用療法 48-72週間 2004ヹ12月インターフェロンのみ 16% 2% 0 インターフェロン単独療法 24週間 1992ヹ 70 80% 50 60% ペグインターフェロン単独投与 48週間 2003ヹ12月 % 3剤併用 20% 2剤併用インターフェロン +リバビリン併用療法 24週間 2001ヹ12月ペグインターフェロンペグインターフェロン +リバビリン +リバビリン +テラプレビル +シメプレビル 3剤併用療法 24週間 3剤併用療法 24週間 2011ヹ11月 2013ヹ12月

24 DAA: 新薬の直接作用型抗ウイルス薬 (Direct Acting Antivirals) 4 ヹ前に販売された DAA を用いることでどのタイプの C 型肝炎も 80-90% は治る時代になった (IFN は必要 )

25 直接作用型抗ウイルス薬 NS3 NS5A NS5B HCV-RNA の増殖に必要な上記の 3 か所のいずれかを阻害する薬

26 直接作用型抗ウイルス薬 NS3 一部IFNと併用も可能 NS5A NS5B HCV-RNAの増殖に必要な上記の3か所のいずれかを阻害する薬

27 NS3, NS5A, NS5B のどこを阻害しても抗ウイルス効果を強力に作用 NS3:HCV の蛋白を適切に切断するプロテアーゼ NS5A: HCV 複製過程の複合体形成で主役となる NS5B: HCV の RNA の複製を司るポリメラーゼ

28 DAAの分類と作用機序 C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B ヴィキラックス NS3/NS4A NS5A テラビックソブリアードバニヘップダクルインザスンベプラ NS5B ソバルディソホスブビルハーボニーレジパスビル必ずIFNと併用

29 DAA はいろいろあるけどこれだけ覚えたら十分です ( 今までの話は忘れてもよいです ) DAA+DAA:1 型 DAA+RBV:2 型

30 内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ (3組を覚えるだけ ) NS3/NS4A アスナプレビルスンベプラパリタプレビル NS5A NS5B ダクラタスビルダクルインザオムビタスビルレジパスビルソホスブビルソバルディリバビリン DAAではない

レジパスビルソホスブビルソバルディリバビリン DAAではない１ヷ１回 1型１ヷ２回

31 内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ (3組を覚えるだけ ) NS3/NS4A アスナプレビルスンベプラパリタプレビル NS5A NS5B ダクラタスビルダクルインザオムビタスビルレジパスビルソホスブビルソバルディリバビリン DAAではない１ヷ１回 1型１ヷ２回最初のインターフェロンフリーの薬奏効率は約85% 治療期間は24週間耐性変異の問題あり腎障害があっても使用可能 HD症例

32 内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ (3組を覚えるだけ ) NS3/NS4A アスナプレビルスンベプラパリタプレビル NS5A NS5B ダクラタスビルダクルインザオムビタスビルレジパスビルソホスブビルソバルディ 2型 2型の唯一のインターフェロンフリーの薬奏効率は約97% 治療期間は12週間 RBVを使うため貧血症例には困難腎障害には使えない egfr<30未満は禁忌リバビリン DAAではない 2型 or

33 内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ (3組を覚えるだけ ) NS3/NS4A アスナプレビルスンベプラパリタプレビル NS5A NS5B ダクラタスビルダクルインザオムビタスビルレジパスビルソホスブビルソバルディ 1型 1型のインターフェロンフリーの薬奏効率は治験では100% 治療期間は12週間耐性変異があっても使える成績良好腎障害には使えない egfr<30未満は禁忌リバビリン DAAではない

34 内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ (3組を覚えるだけ ) NS3/NS4A NS5A アスナプレビルスンベプラパリタプレビル NS5B ダクラタスビルダクルインザオムビタスビルレジパスビル 1型ソホスブビルソバルディリバビリン DAAではない 1型のインターフェロンフリーの薬奏効率は治験では約95% 耐性がなければ99% 治療期間は12週間腎障害にも使える

35 HCV RNAとDAAの標的蛋白 C E1 E2 p7 NS3/NS4A NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5A NS5B S282 Q80 R155 L31 A156 D168 Y93 耐性変異として問題となりやすいのは D168E L31M Y93H NS5B

37 DAA導入前の注意点特に耐性変異が問題となるNS3/NS4A, NS5Aの組み合わせで HCV感染者のうち 10数%はDAA効果不良の薬剤耐性HCVに感染治療前には使用するDAAの標的領域における遺伝子変異を確認するただし薬剤耐性変異の測定は保険適用外もし耐性のある患者に効果不良と予測されるDAAを使用すると

38 DAA導入前の注意点特に耐性変異が問題となるNS3/NS4A, NS5Aの組み合わせで HCV感染者のうち 10数%はDAA効果不良の薬剤耐性HCVに感染薬剤耐性変異を測定する重要性はただし薬剤耐性変異の測定は保険適用外ガイドラインにも明記されている治療前には使用するDAAの標的領域における遺伝子変異を確認するもし耐性のある患者に効果不良と予測されるDAAを使用すると抗ウイルス療法失敗の可能性ヸ多重多剤耐性変異ウイルスの出現が高頻度に起こる

39 実際の薬剤耐性の採血結果 ( 耐性あり ) D168E L31M Y93H の 3 ヶ所で薬剤耐性が陽性でダクルインザスンベプラの経口 2 剤療法では難治性と考えられた今回は治療を行わずさらに詳細に調べると一番重要な Y93H は 99% 以上の変異を有していることが判明

40 実際の薬剤耐性の採血結果 ( 耐性あり ) D168E L31M Y93H の 3 ヶ所で薬剤耐性が陽性でダクルインザスンベプラの経口 2 剤療法では難治性と考えられた今回は治療を行わずさらに詳細に調べると一番重要な Y93H は 99% 以上の変異を有していることが判明

41 疑問どのような症例を紹介すれば? 何歳くらいまでが適応? 注意点は?

42 答えどのような症例を紹介すれば? 治療の有無に関係なくUSは必要です何歳くらいまでが適応? 認知症が無く希望があれば85 歳位通院可能で内服がきっちりできる注意点は? 腎機能障害や 2 型は高度の貧血症例

43 疑問肝硬変症例でも治療可能? 1-2 万 / 月の助成金制度って? どの病院であれば処方できる?

44 答え肝硬変症例でも治療可能? 肝硬変の初期 (Child-Pugh A) は可能 1-2 万 / 月の助成金制度って? 条件を満たし専門医が申請すれば認可どの病院であれば処方できる? 原則は肝臓専門医のいる病院香川県でも10 施設程度

Child-Pugh 分類 1 点 2 点 3 点肝性脳症なし Ⅰ~Ⅱ 度 Ⅲ~Ⅳ 度腹水なし軽度中等度血清ビリルビン (mg/dl) 血清アルブミン (g/dl) プロトロンビン時間 (%) <2.0 2.0~3.0 >3.0 >3.5 2.8~3.

45 Child-Pugh 分類 1 点 2 点 3 点肝性脳症なし Ⅰ~Ⅱ 度 Ⅲ~Ⅳ 度腹水なし軽度中等度血清ビリルビン (mg/dl) 血清アルブミン (g/dl) プロトロンビン時間 (%) < ~3.0 >3.0 > ~3.5 <2.8 > <40 Grade A:5~6 点 Grade B:7~9 点 Grade C:10~15 点初期の肝硬変 Child-Pugh A(5 点 or 6 点 ) であれば治療可能黄疸があったりコントロールできない腹水があれば不可

1型ところで薬の値段はダグルインザ 9186円/錠/日スンべプラ 3280円/錠/日 6561.4円/日 2剤まとめて 1万5747.

46 1型ところで薬の値段はダグルインザ 9186円/錠/日スンべプラ 3280円/錠/日円/日 2剤まとめて 1万5747.4円/日約260万円/ 24週ハーボニー 8万171.3円/錠/日 673万4389.2円/ 12週ヴィキラックス 2万6801.2円/錠 2錠 5万3602.4円/日 450万2601.6円/ 12週

課税年額を合算せずに区分けされます現在のＣ型肝炎の治療は非常に高額ですが 1ヵ月 1-2 万

47 助成金制度階層区分世帯あたり市町村民税所得割課税年額自己負担額の上限月額甲 235,000円以上 20,000円乙 235,000円未満 10,000円住民票上の世帯の収入が原則ですが患者さんと同一生計にない方税制上および医療保険上の扶養関係にないと認められた方については課税年額を合算せずに区分けされます現在のＣ型肝炎の治療は非常に高額ですが 1ヵ月 1-2 万 3ヵ月分で治療可能薬剤代検査代外来代すべてが対象ですソバルディ 6万1799円/錠 173万372円/ボトルハーボニー 8万171円/錠 224万4788円/ボトル

48 まとめこれまでの治療副作用の多いインターフェロンが中心難治性で著効率は40 50% DAAによる治療副作用のほとんどない内服薬が中心ほぼ100%に近い著効率が得られる治療は入院を要する高額な治療費がかかる外来にて可能助成金で月に1 2万円で治療が受けられる肝硬変の初期まで治療対象適応はC型慢性肝炎まで

49 Take Home Message 慢性 C 型肝炎の治療が副作用や費用の心配をせずに受けられるようになったこの夢のような治療を可能にした DAA は肝臓専門医の処方に限られる HCV-Ab 陽性患者を発見したら消化器内科に相談

第1回肝炎診療ガイドライン作成委員会議事要旨（案）

第1回肝炎診療ガイドライン作成委員会議事要旨（案）資料 1 C 型慢性肝疾患 ( ゲノタイプ 1 型 2 型 ) に対する治療フローチャートダクラタスビル + アスナプレビル併用療法ソホスブビル + リバビリン併用療法ソホスブビル / レジパスビル併用療法オムビタスビル / パリタプレビル / リトナビル併用療法 (± リバビリン ) エルバスビル + グラゾプレビル併用療法ダクラタスビル / アスナプレビル / ベクラブビル 3 剤併用療法による抗ウイルス治療に当たっては