アミオダロン論文に見るジェネリック医薬品への不信

Size: px

Start display at page:

Download "アミオダロン論文に見るジェネリック医薬品への不信"

ことこはなだて
7 years ago
Views:

1 アミオダロンコントラバーシー国際医療福祉大学大学院教授武藤正樹

2 アミオダロンの効能と副作用効果効能使用方法生命に危険のある心室細動心室性頻拍肥大型心筋症心室細動に伴う心房細動の再発性不整脈で他の抗不整脈薬が無効かまたは使用できない場合難治性致死性の不整脈に有効であるが多彩でときに重篤な副作用が高率で発現するため米国では他剤が無効な致死的不整脈に限定して使用が承認され日本においても同様に適応患者が限定されて承認されているほか致死的不整脈治療の十分な経験のある医師諸検査の実施緊急対応可能な設備の整った施設でのみ使用するなどの条件が付されている内服の場合一日量を 400mg~800mg として開始し血中濃度を測定しながら 1~2 週間で 1 日量として 100~200mg 程度に減量する事が多い有効血中濃度は 500~1000ng/dl であるが分布容積が巨大なため血中濃度半減期が非常に長く ( 平均 58 日 ) 投薬を中止しても血中濃度低下に時間を要するため注意が必要である副作用間質性肺炎新たな不整脈 ~ 頻脈 (120/ 分以上 ) 徐脈 (50/ 分以下 ) 心不全肝臓障害甲状腺機能障害

3 アミオダロン経口投与時の薬物動態吸収分布代謝生物学的利用率 :31~65%* 最高血中濃度到達時間 (tmax):2~8( 平均 4.6) 時間定常状態 (steady-state) までに要する時間 : 約 1 ヵ月以上分布容量 (Vd):106L/kg, 5,000L* 蛋白結合率 :96%* 脂肪組織骨随肝臓など脂肪が豊富な組織に高濃度で分布主に肝臓で代謝を受ける主な活性代謝物 : デスエチルアミオダロン ( チトクロム P450 3A による ) に胆汁排泄排泄失半減期 (t1/2):7.3~24.3( 平均 13.4) 時間 ( 単回投与時 ) 14~107( 平均 31) 日 ( 長期投与時 ) スエチルアミオダロンのt1/2はアミオダロンより長い平均 60.3 時間 ( 単回投与時 ) 平均 46 日 ( 長期投与時 ) 機能低下腎不全に伴う用量補正の必要はない硬変肝不全例では用量補正 ( 低用量 ) の考慮が必要であろう盤通過性は26%*, 乳汁内濃度は血中濃度の2~13 倍 * インタビューフォームより改変 *: 外国人データ ( 参考値 )

4 アミオダロン錠先発後発比較表アンカロンアミオダロンサワイアミオダロンサンドアミオダロントーワアミオダロン TE 発売 1992 年 10 月 2006 年 7 月 ( 日本ジェネ ) 2007 年 7 月 (2009 年 1 月二プロ ) 2010 年 5 月 2010 年 5 月貯法気密容器遮光室温保存遮光室温保存気密容器遮光室温保存遮光室温保存気密容器気密容器遮光室温保存大きさ (mm) (100mg) (50mg) 効能効果生命に危険のある下記の再発性不整脈で他の抗不整脈薬が無効か又は使用できない場合心室細動心室性頻拍 * 心不全 ( 低心機能 ) 又は肥大型心筋症に伴う心房細動 (*: アミオダロンサンドのみ添文未記載 ) 用法用量導入期 : 通常成人にはアミオダロン塩酸塩として 1 日 400mg を 1~2 回に分けて 1~2 週間経口投与する維持期 : 通常成人にはアミオダロン塩酸塩として 1 日 200mg を 1~2 回に分けて経口投与するなお年齢症状により適宜増減する製造販売サノフィアベンティス株式会社メディサ新薬サンド株式会社東和薬品三全製薬発売沢井製薬日本ジェネリック ( 販売 ) ニプロファーマ ( 販売 ) トーアエイヨー各社添付文書より引用 ( 現在 )

5 新薬と後発医薬品の申請内容の違い (1)(2) イ-1. 起源又は発見の経緯イ-2. 外国における使用状況イ-3. 特性及び他の医薬品との比較ロ-1. 構造決定ロ-2. 物理化学的性質等ロ-3. 規格及び試験方法ハ-1. 長期保存試験ハ-2. 苛酷試験ハ-3. 加速試験ニ-1. 単回投与毒性ニ-2. 反復投与毒性ニ-3. 生殖発生毒性 *(1): 新有効成分含有医薬品 (1)(2) ニ-4. 変異原性ニ-5. がん原性ニ-6. 局所刺激ニ-7. その他の毒性ホ-1. 効力を裏付ける試験ホ-2. 一般薬理へ-1. 吸収へ-2. 分布へ-3. 代謝へ-4. 排泄へ-5. 生物学的同等性ト. 臨床試験薬品 ( 後発品 ) *(2): その他の医 ( 平成医薬発 481)

6 後発医薬品の申請規格及び試験方法 1 錠中の含有量の規格や有効成分の確認試験法を規定溶出試験加速試験安定性試験 40 湿度 (75%RH) で 6 ヶ月保存 3 年間の安定性の担保生物学的同等性試験血中濃度の比較 (Cmax AUC) 溶出試験オレンジブック

7 生物学的同等性試験クロスオーバー人試験

8 日本での抗不整脈薬ジェネリック医薬品の数量シェアは欧米と比べ著しく低い米英独では抗不整脈薬全体に占めるジェネリックの数量シェアは 60-80% と高いが日本では 9% に留まっている Source: IMS MIDAS, Dec 2010 MAT Note: Products with no generics are included in share calculation Copyright 2011 IMS Health. All rights reserved

9 なぜ日本の医師は抗不整脈薬のジェネリック医薬品を使いたがらないのか? アミオダロンは重症不整脈に必須な抗不整脈薬であるが重篤な副作用の発現も懸念される以下のようなジェネリックに対する疑問からその使用率が低いのではないか? 原薬製剤の品質に問題があるのではないか? 先発品と生物学的同等性の検証に疑問があり例えばジェネリックに切替えると異なった血中濃度推移を示すのではないか? 生物学的同等性 (BE) 試験は健常人を対象とした単回経口投与試験であり長期投与の検証がなされていない長期投与の患者でもジェネリック医薬品は先発と血中濃度推移と同等であるのか? 臨床的同等性は証明されているのか?

10 アミオダロン論文に見るジェネリック医薬品への不信アミオダロン

11 抗不整脈剤の文献レビュー伊藤かおる国際医療福祉大学大学院

12 抗不整脈薬のジェネリックの文献レビューを行い先発品との同等性の検証を行った目的 Vaughan-Williams 分類に分類される経口抗不整脈薬の後発品について否定的な論文と肯定的な論文を抽出しそれらに対する批判的吟味を行い先発品と後発品の臨床的同等性についての検証を行った方法ステップ 1: 代表的な医薬論文データベースである PubMed および医中誌を対象に下記の検索式を使用し論文を抽出した PubMed: (Therapy/Broad[filter]) AND antiarrhythmic AND generic 医中誌 : 心臓血管作用剤 /TH AND 同種医薬品 /TH or 後発品 /AL ステップ 2: ステップ 1 にて抽出された論文をいくつかの除外基準 ( 後述 ) を設定し目的とする論文の抽出を行った検索日 2011 年 2 月 17 日実施者 : 伊藤かおる国際医療福祉大学大学院

13 ジェネリック医薬品に否定的な論文 1 Can J Cardiol Vol 17 No 11 November 2001

14 ジェネリック医薬品に否定的な論文例デスエチルアミオダロン / アミオダロン血中濃度比先発品日ジェネリック医薬品先発品デスエチルアミオダロン / アミオダロン (DEA/AMD) 血中濃度比の経時変化水色部分は先発アミオダロン製剤服用期間をオレンジ色部分は後発アミオダロン服用期間を示す黒線は本報告の 4 症例の比の変動を示す本報告の同一著者の別報告 (77 症例 ) から得られた DEA/AMD 比の平均推移を赤線で同比の 95 パーセンタイル値 ( 定常状態 ) を点線で示す Can J Cardiol Vol 17 No 11 November 2001

15 検証 : ジェネリック医薬品に否定的な論文 1 4 症例の生データ Dosing sequence and resultant serum amiodarone and desethylamiodarone metabolite(dea) concentrations in four patients switching formulations of amiodarone Patient 1 Dose(mg/day) Duration(months) Serum amiodarone(mg/l) Serum DEA(mg/L) Patient 2 Dose(mg/day) Duration(months) Serum amiodarone(mg/l) Serum DEA(mg/L) Patient 3 Dose(mg/day) Duration(months) Serum amiodarone(mg/l) Serum DEA(mg/L) Patient 4 Dose(mg/day) Duration(months) Serum amiodarone(mg/l) Serum DEA(mg/L) *Wyeth-Ayerst, Canada Sequence of formulation changes Cordarone* Generic Cordarone* Can J Cardiol Vol 17 No 11 November 2001

16 検証 :GE ネガティブ報告 _ その 2 4 症例の生データ Dosing sequence and resultant serum amiodarone and desethylamiodarone metabolite(dea) concentrations in four patients switching formulations of amiodarone Patient 1 Dose(mg/day) Duration(months) Serum amiodarone(mg/l) Serum DEA(mg/L) Patient 2 Dose(mg/day) Duration(months) Serum amiodarone(mg/l) Serum DEA(mg/L) Patient 3 Dose(mg/day) Duration(months) Serum amiodarone(mg/l) Serum DEA(mg/L) Patient 4 Dose(mg/day) Duration(months) Serum amiodarone(mg/l) Serum DEA(mg/L) *Wyeth-Ayerst, Canada Sequence of formulation changes Cordarone* Generic Cordarone* Can J Cardiol Vol 17 No 11 November 2001

17 アミオダロンデスエチルアミオダロン血中濃度推移 (mg/l) 先発品ジェネリック医薬品先発品 AMD DEA 患者 1 患者 2 患者 3 患者 4 Can J Cardiol Vol 17 No 11 November 2001 より改変抜粋

18 研究の限界この論文の考察でも血中濃度は様々な因子に影響を受けるため後発品切替えによる影響を厳密に追及することは困難であると研究デザインの限界を認めている (p.1161 右段 10 行目以降 )

19 ジェネリック医薬品に否定的な論文 2 Reiffel JA, and Kowey PR, Am J Cardiol. 2000, 85(9):

20 不整脈医のアンケート集計結果不整脈専門家 130 名にアンケート 7 件がオーバードースによる催不整脈作用 66 名中 33 名がイベントを経験 66 名が回答 58 件がアンダードースによる頻脈発作アミオダロン 35 件 A hypothetical time versus concentration plot and diagram of the response to the survey. Serum level of the antiarrhythmic drug is on the y-axis, and time on the x-axis. The drug is started orally at time zero, and is dosed every half-life. The thin line indicates the levels attained with the initiator drug. Darker lines indicate the levels that could been seen with formulation substitution, under Food and Drug Administration bioequivalence standards. The electrocardiographic tracings of recurrent ventricular tachycardia (below) and polymorphic torsades de pointes (above) indicate the possible results of excursions of the serum concentration (conc) below or above (respectively) the therapeutic range. The survey responses on the right indicate the number of such responses reported. Reiffel JA, and Kowey PR, Am J Cardiol. 2000, 85(9):

21 症例呈示 2.5 治療域上限アミオダロン (mg/l) 先発品 ( コルダロン ) ジェネリック医薬品 ( パセロン ) 治療域下限 /1/97 3/2/98 8/31/98 8/1/99 8/30/99 12/1/97 6/1/98 11/30/98 5/31/99 A representative case showing serum amiodarone concentration before and after substitution of Pacerone for Cordarone in a 28-year-old patient with ventricular tachycardia S/P repair of Tetralogy of Fallot. This case was provided by Dr. Gerry Naccarelli. Courtesy G.N./HMC. Reiffel JA, and Kowey PR, Am J Cardiol. 2000, 85(9):

22 この症例 (Dr. Naccarelli) への疑問点こうした概略的な報告の中に突然この表が現れるおそらくアンケート協力者の一人であろう Dr. Gerry Naccarelli 氏からの症例提示これは一見するとまさに青で示した先発品 Cordarone 服用期間からオレンジで示した後発品 Pacerone への変更により血中濃度が下がってしまったという印象を与える

23 この症例 (Dr. Naccarelli) への疑問点アミオダロンの投与量 ( 変更の有無 ) この症例の肝機能の変動状況体重変化アルブミン量の変化併用薬の有無変更等の状況 TDM の採血手技 ( 実施時刻服用状況 ) は統一されていたかどうか Cordarone から Pacerone への変更後 TDM 実施までの期間が約 12 ヶ月と長すぎるこの 12 ヶ月間の患者の服薬コンプライアンスは確認されているのかこの図に示されている内容だけでは後発品への切り替えのみが血中濃度低下に影響しているとは断定できない

24 ジェネリック医薬品に肯定的な報告 The Annals of Pharmacotherapy 2002 November, Volume 36

25 ポジテイブ論文の詳細ミネアポリス退役軍人病院アミオダロン先発 ( コルダロン ) 後発品 ( パーセロン ) 切り替え経験のある症例 138 例をレトロスペクティブに解析解析は血中濃度などデータが揃っている 77 例各薬剤の投与期間について症例間のバラツキについて記述ナシ血中濃度について先発後発ともアミオダロン濃度ならびに DEA 濃度に有意差ナシアミオダロン : コルダロン 1.07±0.48μg/mL パーセロン 1.19±0.66μg/mL (p=0.06 Student s paired t-test) DEA: コルダロン 0.95±0.30μg/mL パーセロン 0.96±0.49μg/mL (p=0.71)

26 アミオダロンの先発品ジェネリック医薬品の血中濃度で有意差なし 2.0 血中濃度 (μg/ml) コルダロンパセロン 0.0 アミオダロンデスエチルアミオダロン 77 名の血中濃度 ( アミオダロンデスエチルアミオダロン ) は先発品後発品間でともに統計学的有意差なし The Annals of Pharmacotherapy 2002 November, Volume 36

27 Ann Pharmacother.(2002) 報告の特徴評価される点大人数 (77 名 ) による検討である全例で先発品 (Cordarone) を 1998 年 3 月 ~1999 年 3 月の間後発品 (Pacerone) をその後 ~ 2000 年 2 月まで服用 4~6 ヶ月間隔で定期的な TDM 実施統計学的見地での評価有害イベントを認めなかった更なる検討を要する点レトロスペクティブクロスオーバー検討であるが盲検化されていない研究開始 ( 98 年 3 月 ) 以前からのアミオダロン先発製剤の服用期間が不明個々の患者の肝機能体重等血中濃度の変動に影響を及ぼす因子について不明な点がある

28 論文の批判的吟味が重要!

ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK の生物学的同等性試験バイオアベイラビリティの比較辰巳化学株式会社はじめにピルジカイニド塩酸塩水和物は Vaughan Williams らの分類のクラスⅠCに属し心筋の Na チャンネル抑制作用により抗不整脈作用を示すまた消化管から速やかに

ピルシカイニド塩酸塩カプセル 50mg TCK の生物学的同等性試験バイオアベイラビリティの比較辰巳化学株式会社はじめにピルジカイニド塩酸塩水和物は Vaughan Williams らの分類のクラスⅠCに属し心筋の Na チャンネル抑制作用により抗不整脈作用を示すまた消化管から速やかに吸収され体内でもほとんど代謝を受けない頻脈性不整脈 ( 心室性 ) に優れた有効性をもつ不整脈治療剤である

アミオダロン論文に見る ジェネリック医薬品への不信

アミオダロン論文に見るジェネリック医薬品への不信