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1 乃木坂 RT2013 第 11 章小児 良性 疾患の放射線治療 国際医療福祉大学病院 放射線治療 核医学センター北原規

2 1. 小児腫瘍 1) 頻度 2) 横紋筋肉腫 3) ウイルムス腫瘍 4) 神経芽細胞腫 5) 小児白血病

3 1. 小児腫瘍 小児腫瘍 : 頻度 急性白血病 24% ----ALL 18% AML 4% 中枢神経系 18%-----glial tumors 12% medulloblastoma 3% 悪性リンパ腫 15% 神経芽細胞腫 5% Wilms 腫瘍 4% 網膜芽細胞腫 4% 軟部肉腫 7%-----rhabdomyosarcoma 4% 骨肉腫 6% Cancer 78:532, 1996

4 1. 小児腫瘍 横紋筋肉腫 Rhabdomyosarcoma 局所的に浸潤し 筋膜に沿って進展する腫瘍 組織型 頻度 5 年生存率年齢 部位 Favorable embryonal 60-70% 70-80% 3-12 GU,HN,orbit botryoid 5-10% 85-95% 0-3 粘膜 Unfavorable alveolar 20-30% 50-60% 6-21 四肢, 体幹 undiff. Sa. <5%

5 1. 小児腫瘍 横紋筋肉腫 : 原発部位と予後 予後不良の原発部位がある

6 1. 小児腫瘍 International Rhabdomyosarcoma study clinical grouping 分類

7 1. 小児腫瘍 International RMS study I-IV 結果

8 1. 小児腫瘍 International RMS study V 治療

9 1. 小児腫瘍 International RMS study V 放射線治療

10 1. 小児腫瘍 放射線治療の体積 放射線治療のタイミング Low risk week 3 Intermediate week 12 Metastatic disease week 15

11 照射体積概念図

12 1. 小児腫瘍 Parameningeal RMS の計画 三次元照射と isodose curve

13 1. 小児腫瘍 眼窩の RMS に対する照射

14 1. 小児腫瘍 骨盤 RMS に対する三次元照射

15 1. 小児腫瘍 放射線治療の有害事象 * 治療部位により異なる * 成長障害, 臓器機能障害, 二次発癌 * 骨軟部腫瘍の治療後の二次発癌 2~5% ( 照射後 年 ) * 年齢, 総線量, 化療併用, 遺伝子異常などにより異なる

16 1. 小児腫瘍 ウイルムス腫瘍 *Nephroblastoma ともいい, 腎臓の腫瘍 *1814 年に最初に報告 1899 Max Wilms 腫瘍の性状を確認 *20 世紀初頭 90% 死亡率 90% 生存率へ * 北米 National Wilms Tumor Study Group 欧州 International Society of Pediatric Oncology Group *3-4 歳が発症のピーク, 日本では約 50 人 / 年

17 1. 小児腫瘍 ウイルムス腫瘍の病理 Favorable histology Diffuse anaplasia Clear cell caricinom a Rhabdoid tumor

18 1. 小児腫瘍 ウイルムス腫瘍 : 診断時に転移がない場合の再発パターン

19 1. 小児腫瘍 ウイルムス腫瘍 :staging と治療 病期年齢 予後因子治療法 stage I/ 予後良好群 24ヵ月以下 腫瘍 550g 以下手術,RTなし化療なし 24ヵ月以上 腫瘍 550g 以上 stage I/ 未分化型 (focal of diffuse) stage II/ 予後良好群手術,RTなし stage III/ 予後良好群 stage II~III/ 未分化型 (focal) stage IV/ 予後良好群 stage IV/ 未分化型 (focal) EE-4A:AMD+VCR(18 weeks) 手術 10.8Gy DD-4A:AMD+VCR+ADR(24 weeks)

20 1. 小児腫瘍 ウイルムス腫瘍 :staging と治療 stage I~III/ 腎臓明細胞肉腫 stage II~IV/ 未分化型 (diffuse) 手術 10.8Gy I:AMD+VCR+CPM+VP-16(24 weeks) stage I~IV/ 横紋筋肉腫様腫瘍 手術 10.8Gy RTK:CBDCA+VP-16+CPM(24 weeks)

21 1. 小児腫瘍 ウイルムス腫瘍 : 放射線治療 Childrens Oncology Group のプロトコール

22 1. 小児腫瘍 ウイルムス腫瘍 : 治療成績 Stage/ 組織 症例 10 年無再発生存 10 年生存 Stage I FH % 96.6% II FH III FH IV FH Clear cell sa Stage II-III anaplasia IV anaplasia Rhabdoid tumor

23 1. 小児腫瘍 晩期有害事象 * 配慮を怠ると 側弯症や腎 肝 肺の有害反応 * ウイルムス腫瘍の治療 15 年後には 1.6% の二次がん発生の累積危険率 *NWTS の治療全体では期待値に対して 8.4 倍 ( 標準化発生率比率 ) の二次がんの発生 * 初期治療としての放射線治療が 15Gy 以下ならば期待値に対して 5.5 倍の二次がんの発生

24 1. 小児腫瘍 神経芽細胞腫 Neuroblastoma * 小児固形腫瘍の中で発生頻度高い ( 年間 例 ) *6か月乳児検診: 尿中カテコールアミン代謝産物 : バニリルマンデル酸 (VMA), ホモバニリン酸 (HVA) 1 歳以下のマススクリーニング例はほとんど治癒, 進行症例は悪い

25 1. 小児腫瘍 神経芽腫国際分類 (INSS) Stage 1 完全巨視的切除された限局した腫瘍 顕微鏡的腫瘍残存は問わない 同側リンパ節に顕微鏡的転移を認めない ( 原発巣に所属し摘出されたリンパ節は転移を認めても良い ) Stage 2A 不完全巨視的切除された限局した腫瘍 ; 同側の癒着していないリンパ節に顕微鏡的転移を認めない Stage 2B 完全または不完全巨視的切除された限局した腫瘍 同側の癒着していないリンパ節に転移あり 腫大している対側のリンパ節は顕微鏡的転移があってはならない Stage 3 摘出不能な正中線を超える一側性の腫瘍 局所リンパ節転移はありまたはなし または対側の局所リンパ節転移がある片側性腫瘍または ( 摘出不能な ) 浸潤あるいはリンパ節転移によって両側に進展する正中部腫瘍

26 1. 小児腫瘍 神経芽腫国際分類 (INSS): 続 Stage 4 遠隔リンパ節 骨 骨髄 肝 皮膚または / あるいは他臓器転移 (4S と確定されたものは除外する ) を有する腫瘍で原発部位は問わない Stage 4S 原発は (stage 1 2A あるいは 2B と確定された ) 限局性腫瘍 転移は皮膚 肝または / あるいは骨髄に限局している (1 歳以下の乳児に限る ) stage 1 と stage 2 でリンパ節転移なく全摘されたものには術後放射線治療は不要

27 1. 小児腫瘍 神経芽腫 : リスクグループ N-myc 癌遺伝子増幅の有無は重要

28 1. 小児腫瘍 神経芽細胞腫治療方針 Stage 術前療法手術術後療法 1 2 A 2 B (-) 3 化学療法手術 4 化学療法 (+RT**) 手術 4S ( 化学療法あるいは RT***) 完全巨視的摘出 化学療法無あるいは化学療法 完全巨視的摘出化学療法 不完全巨視的摘出 手術 放射線療法化学療法 放射線療法 * 化学療法 ±ABMT 放射線療法 * 化学療法 ±ABMT 化学療法無あるいは化学療法

29 1. 小児腫瘍 放射線治療 *1 日線量 1.8~2Gy で週 5 日間照射を原則 * 術後放射線治療 1 歳以下 : 極力放射線治療を避けたいが 20Gy/2.5~3 週間は必要 2 歳まで :24Gy/3 週間 2 歳以上 :30Gy/3~4 週間の外照射 * 新生児期に腹部膨満で見つかる stage 4S 肝転移が巨大で肝破裂あるいは呼吸不全で致命的になることがある 緊急放射線治療 :1 日 1 回 1Gy を照射し 総線量 5Gy

30 1. 小児腫瘍 晩期有害事象 知能低下 :5 歳前の全脳照射 ( 放射線治療しない例も低下 ) 内分泌低下 : 成長ホルモン成長障害二次発癌 :3~12%(5-24 年 )

31 1. 小児腫瘍 治療成績 日本小児外科学会悪性腫瘍委員会 1986~1990 年登録症例の予後追跡 累積 5 年生存率 74.7% マススクリーニング症例 97.4% マススクリーニング症例以外 60.9% 有害事象 骨発育障害 :6~10Gy で出現,20Gy で明らかとなり 40Gy で障害が飽和状態卵母細胞の多い女児は成人に比べて不妊線量が高いが手術で卵巣位置を照射野外に移動させた方が良い

32 小児白血病 急性リンパ球性白血病 :ALL 急性骨髄性白血病 : AML

33 1. 小児腫瘍 小児白血病 :ALL の予後因子

34 1. 小児腫瘍 ALL の治療アルゴリズム RT 適応 : 高リスクで CNS 予防の全脳照射,CNS 浸潤睾丸再発時に睾丸へ,BMT 時の TBI

35 1. 小児腫瘍 ALL の 4 年生存率 J Clin Oncol 14:20, 1996

36 AML の分類 :French-American-British (FAB) system RT の適応 : 骨髄移植時の TBI

37 1 良性脳腫瘍 脳腫瘍は頭蓋骨内という閉鎖空間に発生する為 組織学的に良性であっても増殖に伴って周囲の健常組織を破壊する 又外科的に摘出困難な場合も多い 代表例が下垂体線種でるが 術後照射が行われる事が多い 近年ガンマ ナイフや定位放射線治療により深部発生の摘出困難な腫瘍に対しても根治的放射線治療が行われている 適応は非腫瘍性疾患である動静脈奇形にも及んでいる 問題点は 即効性が無いことと晩期反応の発生に注意が必要なことである

38 下垂体腫瘍 年齢 10 歳以下 ACTH releasing adenoma 20~40 歳 prolactin (PRL) 50~90 歳 nonfunctioning adenoma 性男 nonfuctioning/gh 女 PRL/ACTH Hormone PRL 28%, GH 23%, ACTH 8%, gonadotropin 6%, TSH 1%, nonfunctioning 33%

39 sellar and parasellar region

40 Pituitary adenoma with extrasellar extensions

41 下垂体腫瘍の治療 1)medical therapy: dopamine agonist bromocriptine 2) surgery: 経蝶形骨洞鼻腔や篩骨洞経由など 3)RT: 術後に多い 3 門や回転照射 50.4Gy/28 回 SRS や SRT も可能 ( 視神経 8Gy 越えないように )

42 下垂体腺腫への 3 門照射

43 聴神経鞘腫

44 聴神経鞘腫の放射線治療

45 定位放射線治療

46 ガンマナイフの原理

47 良性疾患の放射線治療 1 はじめに 2 良性脳腫瘍 AVM 3 ケロイド 4 各種良性腫瘍 ( 血管腫等 ) 5 翼状片 6 甲状腺眼症 7 加齢性黄斑変性症 8 好酸球肉芽腫症 9 リンパ腫類似疾患 10 三叉神経痛 11 その他

48 良性疾患の放射線治療 ( 始めに ) 1995 年のX 線 及びその後の放射線同位元素の発見の後 悪性腫瘍と同等に各種良性疾患に放射線治療が行われて来た その後代替治療の発達や 晩期皮膚障害 発癌等の為殆どの良性疾患が放射線治療の適応外となった その中である種の良性腫瘍 非腫瘍性増殖性疾患 難治性炎症性疾患等が適応疾患として残り 最近では新しい放射線治療技術の開発や超高齢化社会の進行に伴い新たな適応疾患が生まれている

49 ケロイドとは? ケロイドは 傷が治る過程において原因不明の炎症が持続す ることにより 線維形成が収束しないことによる皮膚線維増殖 性疾患と考えられている 手術後の縫合創などは 一時的に赤みが増して硬くなることも ある 通常は術後 1-2 ヶ月を過ぎた辺りから 赤みが減り軟らか くなってくるが 時間が経過しても赤みが引かず 盛り上がって 来てチクチクする痒み 痛みが出る事がある この状態を 肥厚性瘢痕 という ( ケロイドという診断で 受診する患者さんの多くが 実は肥厚性瘢痕である ) 更に元々の傷の範囲を越えて 周りの皮膚に伸展していくものを ケロイド と呼ぶ ケロイドは 手術の痕 ( ただ 実はケロイドと肥厚性瘢痕を区別 する明確な診断基準は無い )

50 ケロイドに関わる因子 体質一般的に傷がきれいに治るかどうかは体質が大きく関係する どんなにひどい傷でもきれいに治る人がいる一方 虫刺されの痕やニキビなどからケロイドが発症する人もいる ケロイドができやすい体質 ( いわゆるケロイド体質 ) というものが明らかに存在する 白人よりも有色人種の方がケロイド発症率の高い事が知られています 2010 年 ゲノムワイド関連解析という大規模な遺伝子解析の結果 ケロイド患者に有意に高い SNPs 変異が発見されたが 現時点では臨床的な意義は明らかになっていない 部位胸 肩 耳たぶ ( ピアス後 ) 下腹有毛部 ( 帝王切開後 ) などがケロイドの好発部位として知られている 逆に顔 頭 手足 下腿などでは ケロイドの発症頻度は低いとされている 皮膚の緊張皮膚の緊張が強い胸部や肩がケロイドの好発部位である事 ケロイドが皮膚張力の方向に伸展していく事等から ケロイドの発症には皮膚の緊張が影響していると考えられる テーピングやシリコンシートといった治療は 皮膚の張力を弱めることを主な目的としている ここに挙げた因子はどれも重要であるが それだけでは ケロイド体質 を説明できない まだ未知の因子があると考えられる

51 ケロイドの放射線治療 ケロイドは皮膚の損傷に反応してコラーゲン代謝が異常亢進し 線状組織が過剰産生される良性疾患である ケロイドは真性ケロイドと肥厚性瘢痕に大別される 誘因としては虫刺され にきび 予防接種 鋭的外傷 火傷 手術創等があり 白人よりも黄色人種 黒人に発生頻度が高い 手術後 72 時間以内の照射開始が望ましい 軟 X 線 (50~250kVp) 又は 6Mev 以下の 電子線を用い 12~20Gy を照射する

52 ケロイド ( 肥厚性瘢痕 ) の症例

53 ケロイドの放射線治療 ( 症例 )

54 ケロイドの放射線治療 1. 形成外科にてケロイドを外科的に切除 2. 可及的速やかに放射線治療を開始 通常電子線を使用して 4.0Gy X5 又は 5.0Gy X4 が一般的 必要であればボーラスを使用する 3. 特に小児の場合 2 次発がんに注意

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58 <Kasabach-Merritt 症候群 > 概念 : 巨大血管腫に血小板減少症を伴う疾患 ( 小児血管腫の10%) 歴史 : 1940 年 KasabachとMerrittによって発表された 1957 年日本で初の報告性別 : 男 = 女遺伝 : 同一家系に発生した報告 ( ー ) 出生時 : 異常分娩が比較的多い傾向にある ( 約 67%) 発症年齢 : 約 80% が3か月以内までに何らかの形で血管腫様症状がある発生部位 : 顔面 頚部 > 躯幹 > 上肢 > 下肢 > 内臓治療方法 : 放射線治療 ( ステロイドの併用療法が多い ) 血管腫は照射後も縮小効果を示すこと考慮する 1 回線量 1 2Gy 以下, 週 1 3 回, 総線量 10 18Gy 効果の指標 血小板数と血管腫のサイズの変化病理組織学的には未熟な血管腫の放射線治療が有効である (Capillary hemangioma,hemangioendothelioma) 手術療法塞栓療法薬物療法 ステロイド, 抗血栓剤, 抗プラスミン剤 etc 再発 : 約 30% 6か月以上経っての再発率は低い ( 治癒宣言の時期?) 予後 : 放射線治療後に誘発癌が発症した報告はない

59 各種良性腫瘍の放射線治療 ( 血管腫等 ) 頭蓋内血管腫以外では 脊椎と肝巨大血管腫が治療の対象となる 両者とも 手術適応の無い場合若しくは手術不能の場合に放射線治療の適応となる 照射線量は 1 回線量 1~1.5Gy で 20Gy 程度を照射する 周辺臓器の晩期障害に対する配慮が必要である 小児では 10Gy で様子を見て 必要であれば更に 10Gy 追加する

60 症例 : 生後 4 ヶ月男児 < 主訴 > 左前腕腫脹 < 現病歴 > 生下時は特に気づかなかったが 生後 4 ヶ月目に左前腕腫脹と血尿が出現し 小児科を受診 著明な血小板減少を認め ステロイド療法 圧迫療法を試みるも改善せず 放射線治療目的にて紹介となる < 紹介時現症 > 血小板 :

61 < 放射線治療 > 1 回 1Gy を週 2 回 5 週間で計 10Gy 照射

62 < 経過 > 照射 4 週後 治療後 4 週間目には血小板 へ 照射前 照射直後 放射線治療中は血小板が 0.5~ で推移 輸血が必要であった 照射 1 年 6 ヶ月後 治療後 1 週間目より血小板 へ上昇 治療後 2 週間目には血小板 へ

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65 翼状片の放射線治療 翼状片は球結膜上に繊維血管組織が増殖する良性疾患である 20~60 歳代に好発 紫外線や外傷が原因とされる 増大は緩徐 片眼の鼻側球結膜発生例が多い 角膜上への増殖伸展により視力低下 異物感 眼球運動障害が生じ 美容上の問題となることもある 症状を有する症例に対しては切除術が施行されるが 20~40% に再発する その為術後の追加治療が必要となり 術後照射や抗がん剤点眼が行われる

66 翼状片の放射線治療の実際 翼状片の術後放射線治療は 切除後可急的速やかに 90 Sr 眼科アプリケータを使用して開始する ( 切除当日の治療も可能である ) 90 Sr 眼科アプリケータは 高エネルギー β 線を利用可能な 90 Sr- 90 Y 線源を密封した線源部と それを保持する為の金属棒及び円盤状プラスチック製遮蔽板からなる 治療時には局所麻酔を点眼し 開眼器を使用して線源部を患部に密着させる 照射線量は凡そ 30Gy/3f/15 日程度

67 甲状腺眼症の放射線治療 甲状腺自己免疫疾患のバセドウ病に伴う眼か内 周囲の炎症反応により惹起される様々な臨床症状を指す バセドウ病の 20~40% に臨床的に眼症が発症する 軽症は自然治癒するが 5~15% は重症かつ進行性で積極的治療が必要 治療の主体はステロイド 放射線治療 手術 通常 4~6MVX 線を使用する 水晶体の線量軽減の為 half-beam technique を用いた左右対抗 2 門か 線束を 3~5 傾ける 照射野は約 4X4cm で 20Gy/10f が標準的

68 甲状腺眼症の放射線治療

69 加齢性黄斑変性症の放射線治療 主として 65 才以上の高齢者に発症する 網膜黄斑部の変性により 中心性視力を喪失する疾患 1)Wet type: 黄斑の下に血管新生を来たす 2)Dry type: 黄斑部の網膜色素上皮萎縮を来たす の 2 タイプがあり RT の適応となるのは 1) の Wet type であり 新生血管の増殖を阻止することを目的とする ( 視力障害の進行抑制が目的であり 視力改善は期待出来ない ) 照射線量は 10~20Gy/ 5~10f が適当とされている

70 加齢性黄斑変性症の放射線治療

71 好酸球性肉芽腫 Letterer-Siwe 病 HAND-Schuller-Christian 病等 と同系列に入る腫瘍である 放射線感受性が 高い為 照射効果は極めて良好である 照射線量 放射線に高感受性の為 約 10Gy 程度で根治 することが多い

72 Langerhans 細胞組織球症 以前は HistiocytosisX と呼ばれた症候群で 全身臓器に悪性の Langerhans 細胞の増殖を来た す疾患である 病理組織学的には CD1a,S-100 が陽性 1.Letterer-Siwe 病 : 乳幼児の全身に急激に発症 発熱 肝 脾腫 肺病変を呈し予後不良 2.Hand-Schuller-Christian 病 : 小児期に好発 頭蓋骨膜様欠損 眼球突出 尿崩症が 3 主徴 3. 好酸球肉芽腫 : 年長時 ~ 成人に発症 予後良好

73 リンパ腫類似疾患

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77 三叉神経痛の放射線治療 三叉神経痛は 異常血管による三叉神経根部の圧迫や脱髄を原因として 片側三叉神経支配領域に電撃痛が突発する疾患である 中年以降の女性に好発する 放射線治療としては γ ーナイフ等の SRT が行われ 非侵襲的治療として有用である γ ーナイフによる治療では 4mm のコリメータを使用して 脳幹部の線量を出来るだけ 軽減する 中心線量として 70~80Gy を照射する それ以上照射すると三叉神経の近く鈍麻を生じ易い

78 その他良性疾患の放射線治療 有痛性整形外科疾患 ( 関節炎 関節包炎 腱付着部炎 強直性脊椎症等 ) 急性炎症 ( 膵炎 術後急性耳下腺炎等 ) 木村氏病 ( 頚部軟部組織肉芽腫症 ) 血管内治療後の再狭窄 脾腫 ( 疼痛 臓器圧迫症状 脾機能亢進症 ) 放射線的去勢 ( 卵巣 睾丸照射 ) 血液照射 ( 移植片対宿主病 GVHD 予防 ) 再生医療 移植医療への応用

79 おことわり 図表は北原規 相羽恵介編著 化学放射線療法プラクティカル ガイド 2009 より引用 ( 一部改変 ) 致しました

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