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ひでたつうすい
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2 IF 利用の手引きの概要日本病院薬剤師会 1. 医薬品インタビューフォーム作成の経緯 2. IFとは 3. IFの様式作成発行 4. IFの利用にあたって

3 目次 Ⅰ. 概要に関する項目 1. 開発の経緯 1 2. 製品の特徴及び有用性 1 Ⅱ. 名称に関する項目 1. 販売名 2 ⑴ 和名 2 ⑵ 洋名 2 ⑶ 名称の由来 2 2. 一般名 2 ⑴ 和名 ( 命名法 ) 2 ⑵ 洋名 ( 命名法 ) 2 3. 構造式又は示性式 2 4. 分子式及び分子量 2 5. 化学名 ( 命名法 ) 2 6. 慣用名別名略号記号番号 2 7. CAS 登録番号 2 Ⅲ. 有効成分に関する項目 1. 有効成分の規制区分 3 2. 物理化学的性質 3 ⑴ 外観性状 3 ⑵ 溶解性 3 ⑶ 吸湿性 3 ⑷ 融点 ( 分解点 ) 沸点凝固点 3 ⑸ 酸塩基解離定数 3 ⑹ 分配係数 3 ⑺ その他の主な示性値 3 3. 有効成分の各種条件下における安定性 3 4. 有効成分の確認試験法 3 5. 有効成分の定量法 3 Ⅳ. 製剤に関する項目 1. 剤形 4 ⑴ 剤形の区別及び性状 4 ⑵ 製剤の物性 4 ⑶ 識別コード 4 ⑷ ph 浸透圧比粘度比重無菌の旨及び安定なpH 域等 4 ⑸ 酸価ヨウ素価等 4 2. 製剤の組成 4 ⑴ 有効成分 ( 活性成分 ) の含量 4 ⑵ 添加物 4 3. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意 4 4. 製剤の各種条件下における安定性 5 5. 調製法及び溶解後の安定性 5 6. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 5 7. 混入する可能性のある夾雑物 5 8. 溶出試験 5 9. 生物学的試験法製剤中の有効成分の確認試験法製剤中の有効成分の定量法力価容器の材質その他 5 Ⅴ. 治療に関する項目 1. 効能又は効果 6 2. 用法及び用量 6 3. 臨床成績 6 ⑴ 臨床効果 6 ⑵ 臨床薬理試験 : 忍容性試験 6 ⑶ 探索的試験 : 用量反応探索試験 6 ⑷ 検証的試験 6 ⑸ 治療的使用 7 1 使用成績調査特別調査市販後臨床試験 7 2 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 7 Ⅵ. 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 8 2. 薬理作用 8 ⑴ 作用部位作用機序 8 ⑵ 薬効を裏付ける試験成績 8 Ⅶ. 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移測定法 9 ⑴ 治療上有効な血中濃度 9 ⑵ 最高血中濃度到達時間 9 ⑶ 通常用量での血中濃度 9 ⑷ 中毒症状を発現する血中濃度 9 2. 薬物速度論的パラメータ 10 ⑴ 吸収速度定数 10 ⑵ バイオアベイラビリティ 10 ⑶ 消失速度定数 10 ⑷ クリアランス 10

4 ⑸ 分布容積 10 ⑹ 血漿蛋白結合率吸収分布 10 ⑴ 血液 - 脳関門通過性 10 ⑵ 胎児への移行性 10 ⑶ 乳汁中への移行性 10 ⑷ 髄液への移行性 10 ⑸ その他の組織への移行性代謝 11 ⑴ 代謝部位及び代謝経路 11 ⑵ 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種 11 ⑶ 初回通過効果の有無及びその割合 11 ⑷ 代謝物の活性の有無及び比率 11 ⑸ 活性代謝物の速度論的パラメータ排泄 11 ⑴ 排泄部位 11 ⑵ 排泄率 11 ⑶ 排泄速度透析等による除去率 11 ⑴ 腹膜透析 11 ⑵ 血液透析 11 ⑶ 直接血液灌流 11 Ⅷ. 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由禁忌内容とその理由効能効果に関連する使用上の注意とその理由用法用量に関連する使用上の注意とその理由慎重投与内容とその理由重要な基本的注意とその理由及び処置方法相互作用 13 ⑴ 併用禁忌とその理由 13 ⑵ 併用注意とその理由副作用 13 ⑴ 副作用の概要 13 ⑵ 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧 13 ⑶ 基礎疾患合併症重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度 14 ⑷ 薬物アレルギーに対する注意及び試験法高齢者への投与妊婦産婦授乳婦等への投与小児等への投与臨床検査結果に及ぼす影響過量投与適用上及び薬剤交付時の注意 ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) その他の注意その他 15 Ⅸ. 非臨床試験に関する項目 1. 一般薬理毒性 17 ⑴ 単回投与毒性試験 17 ⑵ 反復投与毒性試験 17 ⑶ 生殖発生毒性試験 18 ⑷ その他の特殊毒性 18 Ⅹ. 取扱い上の注意等に関する項目 1. 有効期間又は使用期限貯法保存条件薬剤取扱い上の注意点承認条件包装同一成分同効薬国際誕生年月日製造販売承認年月日及び承認番号薬価基準収載年月日効能効果追加用法用量変更追加等の年月日及びその内容再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容再審査期間長期投与の可否厚生労働省薬価基準収載医薬品コード保険給付上の注意 19 Ⅺ. 文献 1. 引用文献その他の参考文献 20 Ⅻ. 参考資料主な外国での発売状況 21. 備考その他の関連資料 22

5 Ⅰ 概要に関する項目 1. 開発の経緯トリロスタンは年スターリングウインスロップ研究所のら ) ) によって合成された副腎皮質ステロイドホルモン生合成阻害剤であ ) ) り原発性アルドステロン症やクッシング症候群等の副腎皮質ステロイドホルモン分泌過剰症の治療剤として年より英国において臨床に供されている我国においても年から基礎研究が次いで原発性アルドステロン症や特発性アルドステロン症等のコン症候群及びクッシング症候群を対象として臨床試験が実施されたその結果特発性アルドステロン症手術適応とならない原発性アルドステロン症及びクッシング症候群上記疾患におけるアルドステロン及びコルチゾール分泌過剰状態の改善並びにそれに伴う諸症状の改善を効能効果として年にデソパン錠 ( 旧販売名 ) が製造販売承認されたその後例の使用成績調査を実施し再審査申請を行った結果年月薬事法第条第項各項 ( 承認拒否事由 ) のいずれにも該当しないとの再審査結果を得た 2. 製品の特徴及び有用性アルドステロン及びコルチゾール等の副腎皮質ホルモンの生合成過程における脱水素酵素を特異的かつ競合的に阻害する新しいタイプの副腎皮質ステロイドホルモン生合成阻害剤でありその作用は可逆的である特発性アルドステロン症手術適応とならない原発性アルドステロン症及びクッシング症候群に伴う諸症状の改善に優れた臨床効果を発揮する総症例例中例 ( ) に副作用が認められているその主なものは悪心嘔吐食欲不振等の消化器症状 ( ) ( ) ( ) の上昇等の肝機能異常 ( ) 発疹紅斑瘙痒感等の過敏症状 ( ) 等であった ( 再審査終了時 ) 1

6 Ⅱ 名称に関する項目 1. 販売名 ⑴ 和名デソパン錠 ⑵ 洋名 ⑶ 名称の由来デソパンのは脱は水酸基ははを意味しているすなわち本剤がからへの変換に関与する種々の酵素のうち特に脱水素酵素を阻害することを示すために命名した ) 2. 一般名 ⑴ 和名 ( 命名法 ) トリロスタン ( ) ⑵ 洋名 ( 命名法 ) ( ) 3. 構造式又は示性式 H3C OH H NC HO H3C O H H H 4. 分子式及び分子量分子式 : 分子量 : 5. 化学名 ( 命名法 ) ( ) 6. 慣用名別名略号記号番号略号 : 記号番号 : 7. CAS 登録番号 2

7 Ⅲ 有効成分に関する項目 #1. 有効成分の規制区分 2. 物理化学的性質 ⑴ 外観性状 ⑵ 溶解性 ⑶ 吸湿性 ⑷ 融点 ( 分解点 ) 沸点凝固点 ⑸ 酸塩基解離定数 ⑹ 分配係数 ⑺ その他の主な示性値 3. 有効成分の各種条件下における安定性 4. 有効成分の確認試験法 5. 有効成分の定量法 3

8 Ⅳ 製剤に関する項目 1. 剤形 ⑴ 剤形の区別及び性状販売名デソパン錠成分含量錠中トリロスタン色調剤形微黄白色素錠外形 ( ) 重量 ( ) ⑵ 製剤の物性日本薬局方一般試験法崩壊試験法により試験を行うとき分以内に崩壊する ⑶ 識別コード ⑷ ph 浸透圧比粘度比重無菌の旨及び安定なpH 域等該当しない ⑸ 酸価ヨウ素価等該当しない 2. 製剤の組成 ⑴ 有効成分 ( 活性成分 ) の含量本剤は錠中トリロスタンを含有する ⑵ 添加物添加物として結晶セルロース乳糖水和物カルメロースカルシウムバレイショデンプンステアリン酸マグネシウムを含有する 3. 懸濁剤乳剤の分散性に対する注意該当しない 4

9 4. 製剤の各種条件下における安定性各種条件下における安定性保存条件保存形態期間成績年長期安定性試験室温包装又はポリエチレン製容器高温保存包装又はポリエチレン製容器高温保存包装又はポリエチレン製容器高温高湿保存包装又はポリエチレン製容器高温高湿保存包装又はポリエチレン製容器光保存約ルクス ( 蛍光灯 ) 包装又は ( 室内散乱光下 ) 日時間照射ポリエチレン製容器ヵ月年間ヵ月年間年間外観定量値崩壊時間に変化は認められなかった外観定量値崩壊時間に変化は認められなかった外観定量値崩壊時間に変化は認められなかった崩壊時間の延長が認められたが規格に適合していた他の項目には変化は認められなかった崩壊時間の延長が認められたが規格に適合していた他の項目には変化は認められなかった外観定量値崩壊時間に変化は認められなかった 5. 調製法及び溶解後の安定性該当しない 6. 他剤との配合変化 ( 物理化学的変化 ) 7. 混入する可能性のある夾雑物原末の長期保存試験及び固体状態における苛酷試験 ( 熱湿度光 ) では分解物は認められなかった ( 法 ) 8. 溶出試験該当しない 9. 生物学的試験法該当しない 10. 製剤中の有効成分の確認試験法 Ⅲ. 4. 有効成分の確認試験法に準ずる 11. 製剤中の有効成分の定量法 Ⅲ. 5. 有効成分の定量法に準ずる 12. 力価該当しない 13. 容器の材質 : ポリプロピレンシートアルミニウム箔ピロー : ポリプロピレンシート 14. その他該当しない 5

10 Ⅴ 治療に関する項目 1. 効能又は効果特発性アルドステロン症手術適応とならない原発性アルドステロン症及びクッシング症候群上記疾患におけるアルドステロン及びコルチゾール分泌過剰状態の改善並びにそれに伴う諸症状の改善 2. 用法及び用量通常成人には初期投与量として日トリロスタンとして ( 錠 ) を ~ 回に分割投与する維持量として日 ~ ( ~ 錠 ) を ~ 回に分割投与するなお年齢症状により適宜増減する 3. 臨床成績 ⑴ 臨床効果対象患者の患者数が稀少であること薬効薬理及び効能効果の両面から類似している既存薬がないことまた病態に関与する客観的なパラメーターがあることなどから比較試験は実施しなかった臨床試験における有用性は下表のとおりであった ) 疾患名有用率原発性アルドステロン症 ( ) 特発性アルドステロン症 ( ) コン症候群及び類縁疾患その他 ( ) 計 ( ) 副腎腺腫 ( ) クッシング病 ( ) クッシング症候群その他 ( ) 計 ( ) ⑵ 臨床薬理試験 : 忍容性試験健常男子名に本剤 ~ を単回投与した結果一般症状一般臨床検査に影響は認められなかったホルモン検査においては本剤の作用による変化が認められたが軽度でほぼ正常レベルの変化だったまた健常男子名で検討した反復投与試験 ( ~ 日 ~ 日間 ) においても同様の結果であった注 ) 本剤の承認用法用量は通常成人には初期投与量として日トリロスタンとして ( 錠 ) を ~ 回に分割投与する維持量として日 ~ ( ~ 錠 ) を ~ 回に分割投与するなお年齢症状により適宜増減するである ⑶ 探索的試験 : 用量反応探索試験 ⑷ 検証的試験 6

11 ⑸ 治療的使用 ₁ 使用成績調査特別調査市販後臨床試験使用成績調査総合効果判定においてコン症候群とクッシング症候群全体の改善以上 ( 著明改善改善 ) の改善率は ( ) で開発段階の改善率 ( ) とほぼ同等だった総症例例中例 ( ) に副作用が認められたその内訳は腹部不快感心窩部痛等の消化管障害例 ( ) 肝機能検査値異常等の肝臓胆管系障害例 ( ) などであった ₂ 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要該当しない 7

12 Ⅵ 薬効薬理に関する項目 1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群メチラポンミトタン 2. 薬理作用 ⑴ 作用部位作用機序トリロスタンは副腎皮質ステロイドホルモン ( アルドステロン及びコルチゾール ) の生合成過程における酵素のつである脱水素酵素を特異的かつ競合的に阻害することによりアルドステロン分泌過剰及びコルチゾール分泌過剰を抑制するものと考えられる ⑵ 薬効を裏付ける試験成績. 副腎皮質ステロイドホルモン生合成阻害作用副腎皮質ステロイドホルモン生合成過程における脱水素酵素を特異的かつ競合的に阻害することが認められその作用は可逆的である ( ) ) ラットでの低ナトリウム食及び誘発の血中アルドステロン及びコルチコステロンの上昇を抑制した ) さらにモルモットでの誘発の血中コルチゾールの上昇を抑制した. 実験的病態モデルに及ぼす影響またアルドステロン分泌過剰によると考えられる高血圧及び尿中電解質異常を示す副腎再生性高血圧ラット等の病態動物において血圧低下や尿中カリウム排泄の抑制等が認められた ) 8

13 Ⅶ 薬物動態に関する項目 1. 血中濃度の推移測定法 ⑴ 治療上有効な血中濃度 ⑵ 最高血中濃度到達時間 ⑶ 通常用量での血中濃度血中濃度健常成人男子に本剤を回経口投与したところ血中濃度は投与ないし時間後に最高値を示し投与時間後には血中から消失した代謝産物はトリロスタン ( 未変化体 ) と同様の推移を示したがどの時点においても未変化体の濃度を上回っていた各被験者における消失半減期はトリロスタンが ~ 時間代謝産物が ~ 時間であった単回投与試験での血漿中濃度推移 (Trilostane) 単回投与試験での血漿中濃度推移 ( 代謝物 M ) ⑷ 中毒症状を発現する血中濃度 9

14 2. 薬物速度論的パラメータ ⑴ 吸収速度定数 ⑵ バイオアベイラビリティ参考ラットでの経口投与時の利用率は約サルでの経口投与時の利用率は約またサルの利用率を参考にして推定したヒトでの経口投与時の利用率は約 ~ と推定された ⑶ 消失速度定数 ⑷ クリアランス ⑸ 分布容積 ⑹ 血漿蛋白結合率参考投与後分 ~ 時間でラットが ~ イヌが ~ であった 3. 吸収消化管 4. 分布参考雄ラットでは副腎が最も高く ( 特に皮質 ) 次いで消化管内容物肝及び腎に高濃度の分布が観察された雌及び妊娠ラットではそれらに加えて卵巣に高濃度の分布が観察された ⑴ 血液 - 脳関門通過性 ⑵ 胎児への移行性参考ラットで胎盤通過による胎仔への移行がみられたが母獣の血中濃度に比し低値であった ⑶ 乳汁中への移行性参考ラットで乳汁中への移行がみられたが母獣の血中濃度に比し低値であった ) ⑷ 髄液への移行性 ⑸ その他の組織への移行性 10

15 5. 代謝 ⑴ 代謝部位及び代謝経路ヒトにトリロスタンを経口投与すると血漿中に未変化体と代謝産物が確認された O H3C NC HO H3C O M 1 参考ラットに経口投与した場合には血漿中にトリロスタン代謝産物が検出されたは胆汁中の主要な代謝産物であることからトリロスタンの最初の代謝産物であると考えられた胆汁中尿中より代謝産物 ~ を単離しその代謝経路を推定した ) ⑵ 代謝に関与する酵素 (CYP450 等 ) の分子種 ⑶ 初回通過効果の有無及びその割合 ⑷ 代謝物の活性の有無及び比率トリロスタン及びその代謝物はラット副腎由来の脱水素酵素に対して競合的阻害を示しそのはであった ⑸ 活性代謝物の速度論的パラメータ 6. 排泄 ⑴ 排泄部位参考主に尿中及び糞中に排泄された ( ラットイヌ ) ⑵ 排泄率参考ラットにトリロスタンを投与したところ尿及び糞中排泄は投与後時間までに総投与量の ~ が尿中に ~ が糞中に排泄されたイヌにおいても同様の結果が得られた ⑶ 排泄速度 7. 透析等による除去率 ⑴ 腹膜透析 ⑵ 血液透析 ⑶ 直接血液灌流 11

16 Ⅷ 安全性 ( 使用上の注意等 ) に関する項目 1. 警告内容とその理由 2. 禁忌内容とその理由 3. 効能効果に関連する使用上の注意とその理由 4. 用法用量に関連する使用上の注意とその理由 5. 慎重投与内容とその理由 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 12

17 7. 相互作用 ⑴ 併用禁忌とその理由該当記載事項なし ⑵ 併用注意とその理由併用注意 ( 併用に注意すること ) 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子ミトタン副腎皮質機能抑制作用の増強がみられることがあるミトタンは副腎皮質細胞毒作用及びステロイド合成阻害作用を有する 8. 副作用 ⑴ 副作用の概要総症例例中例 ( ) に副作用が認められているその主なものは悪心嘔吐食欲不振等の消化器症状 ( ) ( ) ( ) の上昇等の肝機能異常 ( ) 発疹紅斑瘙痒感等の過敏症状 ( ) 等であった ( 再審査終了時 ) 副作用以下のような副作用があらわれた場合には症状に応じて適切な処置を行うこと ~ 未満肝臓 ( ) ( ) l の上昇等過敏症 ) 発疹紅斑潮紅瘙痒感等注消化器悪心嘔吐食欲不振胃腹部不快感胸やけ下痢口渇等その他劵怠感眠気脱毛関節痛注 ) このような症状があらわれた場合には投与を中止すること ⑵ 項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧副作用発現状況時期承認時迄の治験成績使用成績調査 S H 症例数副作用発現症例数副作用発現件数副作用発現症例率 18.00% 12.40% 15.50% 計種類別副作用発現件数副作用の種類承認時迄の治験成績使用成績調査 S H 皮膚皮膚付属器官障害筋骨格系障害中枢末梢神経系障害計 13

18 種類別副作用発現件数副作用の種類承認時迄の治験成績使用成績調査 S H 計視覚障害精神障害消化管障害肝臓胆管系障害 AST GOT ALT GPT γ GTP 代謝栄養障害 LAP A P 内分泌障害心拍数心リズム障害呼吸器系障害女性生殖 ( 器 ) 障害一般的全身障害 ⑶ 基礎疾患合併症重症度及び手術の有無等背景別の副作用発現頻度該当記載事項なし ⑷ 薬物アレルギーに対する注意及び試験法該当記載事項なし 14

19 9. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので減量するなど注意すること 10. 妊婦産婦授乳婦等への投与 ⑴ 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと [ ヒト ( 妊婦 ) において血中プロゲステロンの低下をきたすとの報告があるまた動物実験で胎児毒性及び母獣の妊娠維持能の低下が報告されている ] ⑵ 授乳中の婦人には投与しないことが望ましいがやむを得ず投与する場合には授乳を避けさせること [ 動物実験 ( ラット ) において乳汁中に移行することが報告されている ] 11. 小児等への投与小児等に対する安全性は確立していない ( 使用経験が少ない ) 12. 臨床検査結果に及ぼす影響該当記載事項なし 13. 過量投与該当記載事項なし 14. 適用上及び薬剤交付時の注意 ( 患者等に留意すべき必須事項等 ) 薬剤交付時包装の薬剤はシートから取り出して服用するよう指導すること ( シートの誤飲により硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている ) 15. その他の注意初回投与時に大量投与した場合副作用発生の可能性が高いとの報告がある ) 16. その他該当記載事項なし 15

20 瞬膜収縮におよぼす影響ネコ静脈内影響は認められなかった Ⅸ 非臨床試験に関する項目 1. 一般薬理中枢神経系におよぼす影響中枢神経系に対してほとんど影響をおよぼさないものと思われた自律神経系におよぼす影響高濃度で摘出器官にまた高用量で胃液分泌におよぼす影響が認められたほかには自律神経系におよぼす影響はほとんど認められなかった呼吸及び循環器系におよぼす影響呼吸及び循環器系におよぼす影響は弱いと考えられた骨格筋及び末梢神経系におよぼす影響皮膚刺激作用が認められたほかには骨格筋及び末梢神経系におよぼす影響はほとんど認められなかった内分泌系におよぼす影響高用量で抗エストロゲン作用及び抗作用が認められたほかには内分泌系におよぼす影響はほとんど認められなかったその他高用量で尿中ナトリウム排泄量の増加が認められたほかにはカラゲニン浮腫赤血球膜血液凝固能血糖値及び薬物代謝酵素には影響は認められなかった一般薬理試験の総括ペントバルビタール睡眠におよマウス経口影響は認められなかった一般行動マウス経口以上で投与及び分後に自発運動の減少傾向が認められた項目使用動物投与経路投与量 (mg/kg) 結果自発運動マウス経口有意な変化は認められなかった痙攣におよぼす影響マウス経口影響はほとんど認められなかった正常体温におよぼす影響ラット経口著変は認められなかったぼす影響酢酸におよぼす影響マウス経口影響はほとんど認められなかった急性自発脳波におよぼす影響ウサギ静脈内影響は認められなかった ⑴ 回腸モルモット ~ ( ) で抗アセチルコリン作用抗ヒスタミン作用及び抗バリウム作用が認められた ⑵ 回腸ウサギ ~ ( ) で自発運動の軽度抑制が認められた ⑶ 胃条片ラット ~ ( ) 抗セロトニン作用は認められなかった ⑷ 輸精管ラット ~ ( ) 抗ノルアドレナリン作用は認められなかった ⑸ 気管モルモット ~ ( ) 抗ヒスタミン作用は認められなかった ⑷ 胃液分泌ラット皮下より用量依存的な抑制作用が認められた ⑴ 腸管輸送能マウス経口影響は認められなかった ⑵ 胃粘膜ラット経口影響はほとんど認められなかった ⑶ストレス潰瘍ラット経口有意な潰瘍形成抑制作用は認められなかった ⑹ 子宮ラット ~ ( ) で自発運動の軽度抑制が認められた吸収血圧心拍数血流量及び心電図におよぼす影響イヌ静脈内影響はほとんど認められなかったウサギ静脈内で軽微な血圧上昇傾向が以上で一過性の血圧下降及び血流量減少が認められた摘出心房モルモット ( ) 収縮力拍動数への著変は認められなかった 16

21 グルココルチコイド様作用ラット経口日間影響は認められなかった項目使用動物投与経路投与量 (mg/kg) 結果モルモット皮内溶液で注射部位の発赤及び痂皮が溶液では筋弛緩作用マウス経口影響は認められなかった神経筋伝達ラット静脈内影響はほとんど認められなかった局所麻酔作用ウサギ点眼影響は認められなかったモルモット皮内影響は認められなかった局所刺激作用ウサギ点眼影響は認められなかった加えて浮腫が認められた男性ホルモン様作用抗男性ホルモン作用女性ホルモン様作用抗女性ホルモン作用ラット経口日間影響はほとんど認められなかったラット経口日間で抗エストロゲン作用及び抗作用が認められたウサギ経口日間プロゲステロン様作用及び抗プロゲステロン作用は認められなかった血液凝固能におよぼす影響ラット経口影響は認められなかった尿排泄におよぼす影響ラット経口で尿中排泄量の増加が認められた浮腫におよぼす影響ラット経口影響は認められなかった赤血球膜におよぼす影響ウサギ ( ) 影響は認められなかった血糖値におよぼす影響ラット経口影響は認められなかった薬物代謝酵素におよぼす影響ラット経口日間影響は認められなかった 2. 毒性 ⑴ 単回投与毒性試験 LD50 値 (mg/kg) 動物性経口皮下腹腔内静脈内マウスラット ⑵ 反復投与毒性試験亜急性毒性ラットにを日間連日経口投与したところ以上で副腎重量の増加以上の群では総コレステロールの減少群では四肢の充血が散見された最大無影響量は以下と推定された慢性毒性ラットに及びを日間連日経口投与したところ以上の群で総コレステロール量の減少及び副腎重量の増加が認められたこれらの変化は休薬により回復することから可逆的なものと考えられたまた雌の以上の群で総蛋白質量の低下以上の群で ( ) の低下雄の群で l の低下が認められたが必ずしも雌雄共通の変化ではなく血糖値 ( ) 及び総ビリルビン量などの肝機能検査値に著変はなく病理組織学的にも肝障害を示唆する所見はなかった最大無影響量はと推定された 17

22 ⑶ 生殖発生毒性試験ラットでの妊娠前妊娠初期投与試験では投与群で親動物の交尾率の低下副腎重量の増加胎仔では体重増加抑制胎盤重量の増加等が認められた ) また器官形成期投与試験では投与群で副腎重量の増加及び雄胎仔の肛門性器間距離の短縮が認められた ) 周産期授乳期投与試験では投与群で母獣の副腎重量の増加が認められた ) 一方ウサギでの器官形成期投与試験では副腎重量の増加は認められず投与群で吸収胚数の増加及び生胎仔数の減少が観察されたがプロゲステロン併用により阻止された ) ⑷ その他の特殊毒性抗原性変異原性は認められなかったまたマウス及びラットのがん原性試験においてがん原性は認められなかった 18

23 Ⅹ 取扱い上の注意等に関する項目 1. 有効期間又は使用期限 2. 貯法保存条件 #3. 薬剤取扱い上の注意点 4. 承認条件 5. 包装 6. 同一成分同効薬 7. 国際誕生年月日 8. 製造販売承認年月日及び承認番号 9. 薬価基準収載年月日 10. 効能効果追加用法用量変更追加等の年月日及びその内容 11. 再審査結果再評価結果公表年月日及びその内容 12. 再審査期間 13. 長期投与の可否 14. 厚生労働省薬価基準収載医薬品コード 15. 保険給付上の注意 19

24 Ⅺ 文献 1. 引用文献 ) : 13( ) ~ ( ) ) : 32( ) ~ ( ) ) : 23( ) ( ) ) : 47( ) ~ ( ) ) 吉成昌郎 : 4( ) ~ ( ) ) 加藤堅一他 : ホルモンと臨床 32( ) ~ ( ) ) 市川佳幸他 : 98( ) ~ ( ) ) 持田製薬社内資料 ( の薬理学的研究( 第報 )) ) 持田製薬社内資料 ( の吸収分布排泄) ) : 29( ) ~ ( ) ) : 19( ) ~ ( ) ) 持田製薬社内資料 ( のウサギにおける器官形成期投与試験) ) ~ ( ) ) 持田製薬社内資料 ( のラットにおける妊娠前および妊娠初期投与試験 ) ) 持田製薬社内資料 ( のラットにおける器官形成期投与試験) ) 持田製薬社内資料 ( のラットにおける周産期および授乳期投与試験 ) 2. その他の参考文献 20

25 Ⅻ 参考資料主な外国での発売状況 ( イギリス ) 21

26 備考その他の関連資料 22

27 < 文献請求先 >

Z_O_IF_1409_06.indb

Z_O_IF_1409_06.indb 2014 年 9 月改訂 ( 改訂第 6 版 ) 日本標準商品分類番号 872649 医薬品インタビューフォーム IF 2013 外用ビタミン A 剤ビタミン A 製剤剤形製剤の規制区分規格含量一般名製造販売承認年月日薬価基準収載発売年月日開発製造販売 ( 輸入 ) 提携販売会社名医薬情報担当者の連絡先問い合わせ窓口 1g A 5mg A 5,000 A A Vitamin