地域医療癌セミナー乳がんの薬物療法 NPO 法人がん情報局 2011 年 9 月 11 日 ( 日曜日 ) 2011 年 9 月 11 日 ( 日曜日 ) 地域がん医療セミナー乳がん編乳がんの薬物療法癌の個性に合わせた治療の選択治療を理解するための生物学圭友会浜松オンコロジーセンター腫瘍

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なおちかゆきしげ
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1 2011 年 9 月 11 日 ( 日曜日 ) 地域がん医療セミナー乳がん編乳がんの薬物療法癌の個性に合わせた治療の選択治療を理解するための生物学圭友会浜松オンコロジーセンター腫瘍内科渡辺亨 twatanab@oncoloplan.com 乳腺の構造小葉 Luminal and Basal epithelium 乳管腺管終末腺管 - 小葉単位乳管上皮細胞 (luminal) 基底細胞筋上皮細胞 (basal) 筋上皮細胞 (myeloepithelial cell) または基底細胞 (basal cell) CK8/18 CK5/6 脂肪組織内腔細胞 (Luminal cells) 基底膜遺伝子発現解析に基づく乳がん分類 (cdna microarray) 1

Basal-like HER2 Luminal B Luminal A 遺伝子発現解析に基づく乳癌の病型分類乳癌は単一疾患ではない少なくとも 4 病型に分類できる乳癌 intrinsic subtypeの代替定義 Intrinsic subtype 臨床病理学的定義メモ Luminal A ER, PgRの陽性割合にはあまりこだわらない Luminal A ER and/or PgR

2 Basal-like HER2 Luminal B Luminal A 遺伝子発現解析に基づく乳癌の病型分類乳癌は単一疾患ではない少なくとも 4 病型に分類できる乳癌 intrinsic subtypeの代替定義 Intrinsic subtype 臨床病理学的定義メモ Luminal A ER, PgRの陽性割合にはあまりこだわらない Luminal A ER and/or PgR 陽性 Ki-67の cut-point はPAM50 intrinsic subtypeとの比 HER2 陰性較に基づき決定 Ki-67 低値 (<14%) Ki-67 染色の地域精度管理が重要 Luminal B Erb-B2 過剰発現 Basal like Luminal B(HER2 陰性 ) ER and/or PgR 陽性 HER2 陰性 Ki-67 高値 Luminal B(HER2 陽性 ) ER and/or PgR 陽性 HER2 過剰発現増幅あり Ki-67 低 ~ 高 HER2 陽性 (non luminal) HER2 過剰発現増幅あり ER PgR 陰性 Triple negative(ductal) ER and PgR 陰性 HER2 陰性もし信頼できる Ki-67 測定ができない場合にはグレードなどの増殖指標を用いて Luminal A と luminalb(her2 陰性 ) を識別してもよい Triple negative と Basal like の約 80% が一致するが Triple negative は髄様癌や腺様のう胞癌などの特殊形の一部も含む真の Basal like の鑑別に基底細胞のケラチンを染色する方法があるが再現性が乏しく一般化はできない Sorlie T, Perou CM et al. PNAS 2001 Subtypeにより推奨される全身治療 Subtype 治療メモ Luminal A 化学療法併用はほとんど必要としない内分泌療法単独 ( 例外 : リンパ節転移多数の場合 ) Luminal B(HER2 陰性 ) 化学療法化学療法の適応と内容は内分泌感受性再発リスク + ホルモン療法と患者の希望によって選択 Luminal B(HER2 陽性 ) 化学療法 + 抗 HER2 療法 + ホルモン療法この群で化学療法を省略できるというdataはない HER2 陽性 (non luminal) 化学療法低リスク ( 例 :pt1a) は薬物療法なしで + 抗 HER2 療法経過観察もありうる Triple negative(ductal) 特殊型 A. ホルモン反応型 B. ホルモン非反応型化学療法ホルモン療法化学療法 A. 管状癌粘液癌篩状癌 B. アポクリン癌髄様癌腺様のう胞癌化成癌髄様癌や腺様のう胞癌はリンパ節陰性なら化学療法は必要ないだろう術前抗がん剤治療術後抗がん剤治療再発転移後治療薬物療法の目的目的特徴 1 全身の微小転移を撲滅し乳がんの再発を抑えがんを治癒させる 2 乳がんのしこりを出来るだけ小さくして手術で切除する範囲を小さくし乳房を残すことができる 3 乳がんに対する効果を患者さん自身が確認することができるので副作用があっても治療意欲を保つことができる 1 全身の微小転移を撲滅し乳がんの再発を抑えがんを治癒させる 2 効果を患者さん自身も医師も確認することはできない 1 がんに伴なう症状を和らげる 2 がんに伴なう症状が出ないようにする 3 一日でも元気で長生きできるようにする摂取方法細胞毒性抗がん剤一般名商品名静脈点滴ジェネリックシクロフォスファミドエンドキサンフルオロウラシル 5-FU( ゴエフユウ ) メトトレキサートメソトレキセートドキシフルリジンフルツロンカペシタビンゼローダテガフールフトラフールテガフールウラシルユーエフティーテガフールギメラシルオテラシルカリウムティーエスワンゲムシタビンジェムザールドキソルビシンアドリアシンピラルビシンテラルビシンエピルビシンファルモルビシンミトザントロンノバントロンマイトマイシン C マイトマイシンビノレルビンナベルビンパクリタキセルタキソール NAB-パクリタキセルタキソールドセタキセルワンタキソテールエリブリンハラヴェン内服 2

3 細胞毒性抗がん剤 1 周期非特異性薬剤 2 S 期特異性薬剤 (Synthesis: 合成 ) 3 M 期特異性薬剤 (Mytosis: 分裂 ) 細胞毒性抗がん剤 1 周期非特異性薬剤分類代表的薬剤作用機序主な副作用アルキル化剤プラチナ製剤抗がん抗生物質シクロフォスファミドイフォスファミドブスルファンダカルバジンカルムスチンシスプラチンカルボプラチンオキザリプラチンダウノルビシンアドリアマイシンダクチノマイシンエピルビシン DNA 架橋形成 DNA 架橋形成 DNA 架橋形成 DNA 修復阻害 DNA 転写阻害好中球減少脱毛出血性膀胱炎腎障害悪心嘔吐血小板減少悪心嘔吐好中球減少脱毛心筋障害 2 S 期特異性薬剤細胞毒性抗がん剤分類代表的薬剤作用機序主な副作用代謝拮抗薬 1 型トポイソメラーゼ阻害剤葉酸拮抗薬メソトレキセートプリン類似体フルダラビンメルカプトプリンピリミジン類似体フルオロウラシルシタラビンゲムシタビンイリノテカントポテカン FH2 FH4 を阻害し DNA,RNA, タンハク合成阻害核酸になりすまし DNA 合成修復を阻害する核酸になりすまし DNA,RNA 合成を阻害する DNA-DNA topoisioerase 複合体を阻害する骨髄抑制口内炎骨髄抑制口内炎骨髄抑制口内炎下痢下痢悪心嘔吐脱毛 3 M 期特異性薬剤細胞毒性抗がん剤分類代表的薬剤作用機序主な副作用ビンカアルカロイドタキサンクロイソカイメンビンブラスチンビンクリスチンビンデシンビノレルビンドセタキセルパクリタキセルエリブリンチュブリンの重合を抑制し紡錘糸の合成を阻害チュブリンの脱重合を抑制し紡錘糸の機能を阻害チュブリンの重合を抑制し紡錘糸の合成を阻害知覚神経障害血管炎骨髄抑制知覚神経障害脱毛骨髄抑制知覚神経障害脱毛骨髄抑制細胞分裂と細胞周期細胞分裂と細胞周期 G 0 期 ( 非分裂細胞 ) G 1 期 : Gap1( 第 1 休止期 ) S 期 : Synthesis ( 合成期 ) G 2 S G 1 G 2 期 : Gap2 ( 第 2 休止期 ) M M 期 : Mytosis ( 分裂期 ) 3

ゾラデックス皮下注射タモキシフェンノルバデックス内服トレミフェンフェアストン内服

アロマターゼ阻害薬レトロゾールフェマーラ内服左上 : エストロゲン受容体右上 :

4 がん細胞正常細胞無秩序無限の増殖早い増殖がん組織の縮小消失 ( 効果 ) 秩序だった制御された増殖増殖の早い組織毛根脱毛禿頭消化器粘膜悪心嘔吐骨髄好中球減少皮膚爪皮疹爪脱ホルモン療法薬組織染色で乳癌の好物を知る分類一般名商品名前閉経後摂取方法シェネリック卵巣機能抑制薬抗エストロゲン薬リュープロレリンリュープリン皮下注射ゴセレリンゾラデックス皮下注射タモキシフェンノルバデックス内服トレミフェンフェアストン内服プロゲステロン薬メドロキシプロゲステロンヒスロンH 内服アナストロゾールアリミデックス内服アロマターゼ阻害薬レトロゾールフェマーラ内服左上 : エストロゲン受容体右上 : プロゲステロン受容体左下 :HER2 エキセメスタンアロマシン内服乳癌細胞中の女性ホルモン受容体閉経前乳癌と女性ホルモン性周期に伴い卵巣から女性ホルモンが分泌される閉経後副腎皮質から分泌される男性ホルモンが皮下脂肪などに存在する酵素アロマターゼにより女性ホルモンに変換される女性ホルモン受容体陽性の乳癌にとっては餌となる 4

閉経前 LHRH アゴニストリュープリン R ゾラデックス R 抗エストロゲン剤ノルバデックス R フェアストン R プロゲステロン剤ヒスロン H R ホルモン療法アロマターゼ阻害剤アリミデックス R アロマシン R フェマーラ R 抗エストロゲン剤ノルバデックス R フェアストン R プロゲステロン剤ヒスロン H R 閉経後 O 男性ホルモンと女性ホルモン OH CH 3 CH 3

5 閉経前 LHRH アゴニストリュープリン R ゾラデックス R 抗エストロゲン剤ノルバデックス R フェアストン R プロゲステロン剤ヒスロン H R ホルモン療法アロマターゼ阻害剤アリミデックス R アロマシン R フェマーラ R 抗エストロゲン剤ノルバデックス R フェアストン R プロゲステロン剤ヒスロン H R 閉経後 O 男性ホルモンと女性ホルモン OH CH 3 CH 3 アロマターゼ OH CH 3 HO テストステロンエストラジオールアロマターゼ阻害剤世代非ステロイド系ステロイド系 aminoglutethimide testolacotone 1 ( 日本非発売 ) ( 日本非発売 ) 分子標的薬 2 fadrozole ( アフェマ ) formestane 3 anastrozole ( アリミテックス ) letrozole ( フェマーラ ) exemestane( アロマシン ) 乳癌における HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor type 2) 分類一般名商品名摂取方法シェネリック抗体トラスツズマブハーセプチン点滴静注キナーゼ阻害ラパチニブタイケルブ内服 HER2/neu (c-erbb2) 癌遺伝子産物細胞膜表面の receptor-type tyrosine kinase 15-25% で DNA 増幅またはタンパク過剰発現発育増殖に関与増幅 / 過剰発現の認められる乳癌は : 予後が悪い (prognostic factor) anthracyclines に対する高感受性 (positive predictive factor) ホルモン療法に対する低感受性 (negative predictive factor) 5

6 細胞表面の HER タンパク HercepTest による免疫組織化学染色 No staining (<10% of tumor cells) 0 Faint perceptible membrane staining (>10% of tumor cells) Weak to moderate membrane staining (>10% of tumor cells) 3+ Strong complete membrane staining (>30% of tumor cells) Hudis C. N Engl J Med 2007;357: 番染色体長腕 17q12 fluorescent in situ hybridization HER2/CEP: 0.7 HER2/CEP: 4.7 HER2/CEP: 1.0 HER2/CEP: 6.6 HER2/CEP: 1.2 HER2/CEP: 7.6 HER2/CEP: 1.3 HER2/CEP: 7.7 ハーセプチン ( トラスツズマブ ) ヒト化抗 HER2 モノクローナル抗体 HER2 タンパク過剰発現抗原結合部位 : マウス抗体由来のない乳がん細胞のある乳がん細胞ヒト IgG1 部分 6

Curative Chemotherapy 治癒率向上臨床試験で検証された投与量を厳密に守る必要がある Palliate symptoms, Prevent symptoms Prolong survival 症状コントロールと副作用マネージメント QOL

7 トラスツズマブ (HER2 タンパクに対する抗体 ) 40,000 人 / 年乳癌診療概観診断手術放射線薬物再発 14,000 人 / 年薬物放射線手術 Primary Treatment Complex 治癒治癒症状緩和 QOL 向上延命 400 人 / 年死亡乳がんの治療局所治療 ( 外科手術放射線照射 ) と全身治療 ( 抗がん剤分子標的薬剤 ) を併用し治癒を目指すしっかりと区別して考えることが大切全身治療を主体に放射線照射外科手術を適宜併用し症状緩和症状予防延命を目指す乳がん薬物療法 ( 術前術後療法 ) Curative Chemotherapy 治癒率向上臨床試験で検証された投与量を厳密に守る必要がある Palliate symptoms, Prevent symptoms Prolong survival 症状コントロールと副作用マネージメント QOL を保つためには投与量を減量することも許容 Q: 薬物療法は術前 or 術後どちらにするか A: 浸潤癌であり腫瘍サイズが Core Needle Biopsy 可能なら術前薬物療法が望ましい理由 : (1) 治療効果を患者自身が体感できる (2) 効果を見ながら薬剤の変更ができる (3) 整容性の高い温存術が可能となる 7

8 症例 1 58 歳閉経後検診受診姉二人が乳癌 ( 一人は死亡 ) 左 C 領域 T=3cm T2N0M0: Stage IIA 針生検 : 浸潤性乳管癌 ( 充実腺管癌 ) ER (+:90 %), PgR (+:90 %), HER2 (2+) FISH (-) Ki67:12 % 核異型度 :1 治療術前フェマーラ治療前 2009/11/21 最近 2011/04/02 32 才 AI さんの場合楽器会社に勤める AI さんは朝シャワーを浴びているときに右の乳房の下外側に卵ほどの大きさのごつごつしたしこりを感じた今まで全く気付かなかった翌日総合病院の外科を受診し診察をうけマンモクラフィ超音波 MRI を実施翌週の外来で 4cm の乳癌なので乳房全摘が必要といわれた AI さんはどうしても乳房をとるのはいやだと思ったインターネットで検索し浜松オンコロジーセンターをみつけ乳房温存の可能性についてセカンドオピニオンを聞いてみようと予約した AI さんの乳房 MRI 画像 AI さんの病理検査結果 HER2 タンパクエストロゲン受容体プロゲステロン受容体 8

trastuzumab +vinorelbine trastuzumab + paclitaxel trastuzumab +vinorelbine trastuzumab +

9 32 才 AI さんの場合治療日誌 HER2 enriched Breast Cancer に対する術前化学療法 trastuzumab + vinorelbine trastuzumab 前半 trastuzumab + vinorelbine 12 週間 trastuzumab + paclitaxel 後半 trastuzumab + paclitaxel 12 週間 trastuzumab +vinorelbine trastuzumab + paclitaxel trastuzumab +vinorelbine trastuzumab + paclitaxel の病理学的効果病理学的完全効果治療前治療前治療後治療後がん治療とその目標診断目標治癒手術放射線薬物再発薬物放射線手術治癒治癒目標症状緩和症状予防延命死亡 9

10 再発の早期発見は意味がない腫瘍マーカー値上昇瘍マーカー値上昇PET検査異常PET検査異常通常画像検査通常画像検査異常異常症状発症状発再発の診断時点はいつか? 腫 ( 薬物療法手術放射線 ) 現終末期医療 ( 症状緩和苦しみを取り除く ) 緩和医療現生存期間が延長するように見えるだけ乳がんの治療局所治療 ( 外科手術放射線照射 ) と全身治療 ( 抗がん剤分子標的薬剤 ) を併用し治癒を目指すしっかりと区別して考えることが大切全身治療を主体に放射線照射外科手術を適宜併用し症状緩和症状予防延命を目指す目標の目標と心構え症状緩和 (Palliate Symptoms) 症状予防 (Prevent Symptoms) 延命 (Prolong Survival) 心構え治癒は目標ではないが不可能ではない出来ること出来ないことを区分し出来ることは最善を尽くし出来ないことは受け入れる静穏の祈り神よ変えることのできないものを受け入れる冷静さと変えなければならないことを変える勇気とそれらを区別する智恵とを我らにあたえたまえラインホルドニーバー PROPORTION SURVIVING 転移性乳癌患者の予後国立がんセンター中央病院内科 274 症例 Median Survival Time : 28 months 5 Year Survival Rate : 22.5% MONTH AFTER DIAGNOSIS OF MBC Jpn J Clin Oncol 28(6):

Construction and Validation of Practical Prognostic Index for Patients With Metastatic Breast Cancer (J Clin Oncol 16(7):2401 1998) 0 1 2 Adjuvant Chemo (ADJCT) no yes Liver metastasis (HEP) no yes

11 Construction and Validation of Practical Prognostic Index for Patients With Metastatic Breast Cancer (J Clin Oncol 16(7): ) Adjuvant Chemo (ADJCT) no yes Liver metastasis (HEP) no yes Distant LN metastasis (DLN) no yes Elevation of serum LDH no yes Disease free interval (DFI) 24 mo. < 24 mo. Low risk 0,1 Intermediate risk 2,3 High risk 4,5,6 PROPORTION SURVIVING リスク別転移性乳癌患者の予後 Risk Category MST(mo.) High risk 10.0 Intermediate risk 22.8 Low risk MONTH AFTER DIAGNOSIS OF MBC J Clin Oncol 16(7): SS さん 34 才 SS 34 才再発乳癌患者の場合 1995/8 乳房切除術 (stage IIIA) 術後補助化学療法 1998/5 鎖骨上リンパ節転移出現再発後化学療法 (1) 肺骨転移出現再発後化学療法 (2) 骨転移増悪放射線照射胸水リンパ管性肺転移 1999/1 国立がんセンター中央病院受診 PS 4, 呼吸困難癌性疼痛 S. S. 34 才再発乳癌患者の場合 S.S. さんの国立がんセンター中央病院受診理由 3 月 17 日に長男の卒園式があるいまかかっている病院ではそれまでもたないと言われたもしなんか治療があって卒園式に出られるのなら私は国立がんセンターで治療を受けたい S. S. 34 才再発乳癌患者の場合 1 月 2 月 3 月 4 月 5 月入院外泊退院卒園式入学式死亡 DNR ハクリタキセル (mg) CEA 国立がんセンター中央病院外来担当医師の説明胸水を抜けば少しは楽になると思う抗癌剤治療は可能だが効果が出るかどうかはやってみないとわからない O CO r.a. 5L O 2 r.a. r.a. PS

Microsoft PowerPoint - 薬物療法

Microsoft PowerPoint - 薬物療法 2007 年 6 月 30 日 ( 土曜日 ) 第 15 回日本乳癌学会教育セミナー Primary Breast Cancer の治療 - 薬物療法 - 渡辺亨 twatanab@oncoloplan.com 浜松オンコロジーセンター長 http://www.oncoloplan.com 乳癌集学的治療の開始の前に治療目標すべての患者で乳房温存術の達成具体的対応温存手術の安全性有用性を説明