日本内科学会雑誌第104巻第10号

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ゆゆこいなくら
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好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (Churg-Strauss 症候群 ) 要旨好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis:egpa)( 旧名 :Churg-Strauss 症候群 ) は気管支喘息やアレルギー性鼻炎を背景に末梢血液中好酸球数著増と血管炎徴候を呈する.

1 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (Churg-Strauss 症候群 ) 要旨好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis:egpa)( 旧名 :Churg-Strauss 症候群 ) は気管支喘息やアレルギー性鼻炎を背景に末梢血液中好酸球数著増と血管炎徴候を呈する. 病理は組織への好酸球浸潤, 壊死性血管炎, 肉芽腫形成が特徴で末梢神経障害の頻度が高く,MPO-ANCA 陽性では診断は比較的容易である. 重篤な臓器障害例は機能生命予後が不良で, ステロイドに加え免疫抑制薬, 難治性の末梢神経障害に対してはガンマグロブリン製剤により加療する. 佐藤健夫日内会誌 104:2132~2138,2015 Key words 血管炎, 抗好中球細胞質抗体, 好酸球性多発血管炎性肉芽腫症, 好酸球増多症, 肉芽腫 1. 疾患概念と歴史 1852 年にvon Rokitanskyが全身の動脈瘤を呈した症例を報告したのに続いて,1866 年に Kussmaulらは発熱, 腹痛, 末梢神経障害, 動脈に沿った結節性の腫脹を呈した症例を報告し, 結節性多発動脈周囲炎 ( 後には結節性多発動脈炎 (polyarteritis nodosa:pan)) と呼ばれた. 病理学的には中 ~ 小動脈の壊死性の炎症 ( 血管炎 ) がその特徴であった.1925 年にGruberは PANを感染に対する血管の過敏反応と考えた年にCohenらは重度の喘息はPANの症状を増悪させることから血管炎の発症にアレルギーの関与を想定した.1942 年にHarkavyは病因を血管のアレルギーと解釈し,1940 年代にRich ら,Van Xykらは異物あるいは薬剤に対する反応がPANの原因と考え, 実験動物で再現することができた.1945 年にWilsonらはそれまでに報告された300 例のPANのうち18% に喘息を合併していることを報告した.1951 年にChurgと Straussは重度の喘息, 末梢血液中の好酸球数著増, 壊死性血管炎, 肉芽腫性病変を呈した13 例のPAN 症例を報告した. 当時, ステロイド薬は使用できず多くは剖検例であり, これらの症例に認めた肉芽腫性病変が喘息のないPAN 症例では認めなかったことから,PANとは独立した疾患ではないかと考えた (Churg-Strauss 症候群 ) 1~3). その後, 抗好中球細胞質抗体 (anti-neutrophil cytoplasmic antibody:anca) が測定可能となるとChurg-Strauss 症候群の約半数で陽性となることがわかり, 同じくANCAが高頻度に陽性とな自治医科大学アレルギー膠原病学部門, 新小山市民病院アレルギーリウマチ科 Diagnostic(Classification)Criteria and Treatment Guidelines of Collagen-vascular Diseases:How to Use and Cautions on Applying Them for General Physicians. Topics:IV. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(churg-strauss syndrome). Takeo Sato:Division of Rheumatology and Clinical Immunology, Jichi Medical University, Japan and Division of Clinical Immunology, Shin-Oyama City Hospital, Japan 日本内科学会雑誌 104 巻 10 号

2 特集一般内科医のためのリウマチ膠原病の診断基準 ( 分類基準 ) 治療ガイドラインの使い方と注意点り, 小血管の病変を主体とする多発血管炎性肉芽腫症 ( 旧名 Wegener 肉芽腫症 ), 顕微鏡的多発血管炎も含めた3 疾患は2012 年のChapel Hill Consensus Conference(CHCC) の分類でANCA 関連血管炎に分類された 4,5). この分類では人名をできるだけ使用しないという方針から, 名称を好酸球性多発血管炎性肉芽腫症 (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis:egpa) とすることが提唱された. 2. 病因と病態本疾患では,1 好酸球の組織への浸潤, その顆粒由来蛋白による組織障害と2 血管炎による臓器障害の2 つの病態を特徴とする. 血管炎の発症には本症の約半数で陽性となるmyeloper- oxidase(mpo)-ancaが関与すると考えられているが, 好酸球増多との関連については明らかではない. 原因は不明だが, 本疾患のほとんどの患者が基礎疾患としてI 型アレルギーである気管支喘息やアレルギー性鼻炎を有することから, 抗原暴露によりIgEを産生しやすいアトピー素因がある上に何らかの外的要因, 例えば薬剤や感染症などの要因が加わり発症するのではないかと考えられる. 本疾患の免疫学的所見としては末梢血液中 T 細胞がTh2 サイトカインであるIL(interleukin)-4,IL-13 を産生し, 活動期に IL-5 が高値であるほかに,IV 型アレルギーである肉芽腫形成に関わるTh1 細胞およびTh17 細胞の増加や制御性 T 細胞の減少, クローナルなT 細胞の増殖と活性化などが報告されている. ロイコトリエン拮抗薬, 吸入ステロイド, 抗 IgE 抗体であるオマリズマブなどの薬剤投与と発症の関連も報告されたが, 現在では原因というよりもこれらの薬剤投与によりステロイドの減量が進められたり, 治療不十分であった血管炎の症状が顕在化したりした可能性が高い. 遺伝的背景についてはHLA-DRB1 * 07 やHLA- DRB1 * 4 などの抗原提示に関わる分子との関連, ANCA 陰性例ではIL-10 の遺伝子多型との関連などが報告されている. 3. 疫学稀な疾患で, 欧米ではその頻度は100 万人あたり10.7~13 人で, 明らかな人種差は報告されていない. 日本の全国的な規模で965 症例を解析した報告では頻度は100 万人あたり17.8 人であり, 日本には1,866 人の症例があると推定された 6). 我が国の難病医療受給者数からはANCA 関連疾患の中では最も少ないと推定されている. 発症時の年齢は55 歳であり, 男女比は欧米の報告では性差はないが, 日本の症例の解析では 1:2 と女性の比率が高かった. 4. 臨床像典型的な経過はもともと気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎などがあり (prodromal phase: 前駆期, 数年に渡り続くことがある ), 末梢血液中の好酸球が著増した時期 (eosinophilic phase: 好酸球増多期, 好酸球の臓器への浸潤を認める. 喘息は難治性のことが多い ) を経て, 中 ~ 小動脈の血管炎による臓器障害 (vasculitic phase: 血管炎期, 血管炎による発熱などの全身症状を認める ) を呈するに至る.Lanham らは典型的にはアレルギー性鼻炎から始まり, 鼻茸や副鼻腔炎をしばしば伴うと報告した 7). しかし, 先行するアレルギー疾患が明らかではない例, 血管炎発症の後に喘息症状を呈する非定型例も時に経験する. 逆説的だが, 血管炎発症の後に気管支喘息の症状が軽快することもある. 臓器病変としては, 気管支喘息は90% 近い症例に認め, その他の呼吸器病変, 皮膚病変, 末梢神経病変の頻度が特に高い. その他にも心筋障害, 腎障害, 副鼻腔炎, 消化管出血, 中枢神経病変など全身の臓器に病変を生じ得る. 前述した日本での全国規模の報告では, 神経障害が日本内科学会雑誌 104 巻 10 号 2133

図 1 好酸球性肺炎の画像右上肺に浸潤影を認める. A: 胸部単純 X 線 B: 胸部 CT もっとも頻度が高く (93%), ついで呼吸器病変 (60%), 皮膚病変 (51%), 腎病変 (39%) の順であった. なお, この報告ではアレルギー性鼻炎の合併頻度は13% であった. 末梢神経障害は本症でしばしば経験し, 血管炎による末梢神経の虚血, それに伴う軸索の障害が主な病態である.

3 図 1 好酸球性肺炎の画像右上肺に浸潤影を認める. A: 胸部単純 X 線 B: 胸部 CT もっとも頻度が高く (93%), ついで呼吸器病変 (60%), 皮膚病変 (51%), 腎病変 (39%) の順であった. なお, この報告ではアレルギー性鼻炎の合併頻度は13% であった. 末梢神経障害は本症でしばしば経験し, 血管炎による末梢神経の虚血, それに伴う軸索の障害が主な病態である. 末梢神経障害には好酸球による障害も想定されるが, どの程度関与しているかは明らかではない. 運動障害と感覚障害を来たし, 病初期には左右差のある多発性単神経炎を呈するが, 進行すると左右差のない多発神経炎型となる. 神経症状は当初は腰椎疾患を疑われ, 整形外科を初診することもある. 末梢神経障害が垂足となった場合には機能予後が不良であり, できるだけ早くからの治療開始が望ましい. また, 神経障害性疼痛は血管炎の病勢が沈静化した後も長く続くことが多い. 呼吸器病変としては肺組織への好酸球浸潤による好酸球性肺炎があり ( 図 1A,B), 抗生剤に反応しない多発する浸潤影を呈し, 自然に軽快することもある. その確定診断は気管支肺胞洗浄液検査により好酸球増多を証明することである. その他, 画像所見では合併する喘息による気管支壁肥厚, 気管支拡張などの所見を認めたり, 毛細血管炎による肺胞出血や胸膜炎を呈したりすることもある. 皮膚病変は血管炎による浮腫性変化を反映し, 触知可能な紫斑 (palpable purpura) のほかに紅斑, 丘疹など多彩な皮膚病変を呈する. 皮膚は生検が容易であり, 病理学的には好酸球浸潤, 白血球核破砕性血管炎 ( 図 2A) などの所見が得られる. 腎病変がある場合には蛋白尿, 血尿を呈し, 重度の場合には壊死性糸球体腎炎による急性腎不全を呈することも稀にある. その他の心臓, 中枢神経系合併症は, 頻度は高くないが, 死因として重要である. また, 他の血管炎症候群と同様に静脈血栓症の危険が高く, 約 8% 程度に合併すると報告されている. 5. 検査所見本症例では末梢血液中の白血球数増多と好酸球数増多 ( 分画で10% 以上もしくは1,500/μl 以上 ) を認める. 好酸球数は活動期に著しく上昇することが多く, しばしば5,000/μlを超える日本内科学会雑誌 104 巻 10 号

特集一般内科医のためのリウマチ膠原病の診断基準 ( 分類基準 ) 治療ガイドラインの使い方と注意点図 2 皮膚血管炎と末梢神経障害の病理組織 A: 好酸球浸潤, 白血球破砕血管炎を認める (HE 染色 ). B: 末梢神経の軸索変性を部分的に認める ( エポン染色 ). 好酸球数は通常は治療により正常化するが, しばしば再発に先立ち再上昇する.

4 特集一般内科医のためのリウマチ膠原病の診断基準 ( 分類基準 ) 治療ガイドラインの使い方と注意点図 2 皮膚血管炎と末梢神経障害の病理組織 A: 好酸球浸潤, 白血球破砕血管炎を認める (HE 染色 ). B: 末梢神経の軸索変性を部分的に認める ( エポン染色 ). 好酸球数は通常は治療により正常化するが, しばしば再発に先立ち再上昇する. その他, 総 IgE が高値となるが, 抗原特異的 IgEが証明されないこともある. 血管炎による炎症を反映し,CRP 上昇, 赤沈の亢進などの所見も認める. エオタキシン 3 が本症のバイオマーカーとなる可能性,IgG4 高値などが報告されている. リウマトイド因子やMPO-ANCAなどの自己抗体が半数程度に陽性となる.MPO-ANCAに対し, proteinase 3(PR3)-ANCAが陽性となるのは極わずかである.MPO-ANCA 陽性と陰性のEGPAでは臨床像が異なる可能性があり, 陽性例では末梢神経障害, 腎障害の頻度, 再発率が高く, 陰性例では心病変の頻度が高く死亡率が高いとされる. 本症例の病理学的な三徴は壊死性血管炎 ( 罹患する血管のサイズは小 ~ 中型の血管, フィブリノイド壊死と好酸球浸潤が特徴 ), 組織への好酸球浸潤, 血管外肉芽腫であるが, 生検でこれらの所見が全て揃うことは稀で, 生検で壊死性血管炎や血管外肉芽腫などの所見が得られないことは本症の否定にはならない.Churgと Straussの報告の多くは剖検例であったように, 剖検にて初めて全ての病理所見の存在が証明されることが多い. 末梢神経障害の頻度は高く, 末梢神経障害の有無は末梢神経伝導速度検査により評価するが, 虚血による軸索の変性を反映し伝導速度の低下よりも振幅の低下を主な所見とする. 病理診断には神経生検を行うが, 血管炎の所見が得られることは必ずしも多くはなく, 血管炎による虚血を反映した軸索のくさび状, 部分的な変性が間接的な血管炎の傍証となることもある ( 図 2B). その他, 本症は多臓器病変を伴う疾患であり, 罹患臓器に応じた検査を行う. 6. どのような場合に本疾患を疑うか典型例では気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎が数年にわたり先行し, その経過中に著しい好酸球数増多を呈し, それに加え発熱や炎症所見,MPO-ANCA 陽性, 非対称性の下肢のしびれや筋力低下, 皮疹など血管炎を示唆する症状が出現した場合には本疾患が疑われる. 7. 診断鑑別診断上記の臨床像, 検査所見などの臨床所見を総合して診断する. 血管炎徴候の明らかな典型例では診断は困難ではないが, 必ずしもアレルギー疾患の先行が明らかではない例, 好酸球増多所見の乏しい例などの非定型例もある. 難治性の気管支喘息の経過中に著しい好酸球増多を来たした場合は血管炎徴候が顕在化する前より日本内科学会雑誌 104 巻 10 号 2135

5 本症を疑うことも重要である. 病理学的な所見が全て揃うことは稀で, 病理所見にこだわると過小診断となる. 分類基準には1984 年のLanhamの基準 ( 気管支喘息, 末梢血液中好酸球数 1,500/μl 以上,2 カ所以上の臓器の全身性血管炎 ) 7),1990 年の米国リウマチ学会の分類基準 ( 表 1) 8),2012 年 CHCCの定義 ( 主に気道の好酸球に富んだ壊死性肉芽腫, 中小血管の壊死性血管炎, 気管支喘息と好酸球増多症 ) がある. 原発性血管炎の分類のためのWattsのアルゴリズムでは, 米国リウマチ学会かLanhamの基準のいずれかを満たした場合に本症と診断される. 我が国では厚生省診表 1 米国リウマチ学会による Churg- Strauss 症候群の分類基準 (1990 年 ) 気管支喘息の合併末梢血液中好酸球増多症単神経障害あるいは多発神経障害肺浸潤影 ( 非固定性 ) 副鼻腔の異常血管外組織への好酸球浸潤 6 項目中 4 項目以上存在する場合は本症と分類する ( 感度 85%, 特異度 99.7%). 断基準 ( 表 2, 主に医療費助成を目的としたもの ) があり,MPO-ANCAが参考となる所見に含まれている. 鑑別診断には他の血管炎症候群 ( 多発血管炎性肉芽腫症, 顕微鏡的多発血管炎,PAN), 好酸球増多症 ( 特発性好酸球増多症, 寄生虫感染症, アレルギー性気管支肺アスペルギルス症, 薬剤アレルギー, 好酸球性血管浮腫など ) が挙げられ, 病歴, 末梢血液中好酸球数,ANCA, 遺伝子変異の有無などをもとに鑑別を行う. 8. 重症度, 予後他のANCA 関連疾患と比較し予後はよいと考えられているが,2~3 割に再発を認める. 心病変の頻度は高くはないが ( 前述の日本の全国規模の報告では16% に心血管系病変を合併 ), 死因の約 50% を占める注意すべき病変である. 本症を含めた血管炎の予後の予測に用いる指標としては1996 年に提唱され,2009 年に改訂された five factor score(ffs) がある 9). このスコアには,1 年齢 65 歳以上,2 心不全,3 腎不全,4 消化管病変,5 頭頸部病変がないことの表 2 アレルギー性肉芽腫性血管炎の診断基準 ( 厚生省難治性血管炎分科会,1998 年より引用 ) 1. 主要臨床所見 1) 気管支喘息あるいはアレルギー性鼻炎 2) 好酸球増加 3) 血管炎による症状 : 発熱 (38 以上,2 週間以上 ), 体重減少 (6ヶ月以内に6kg 以上 ), 多発性単神経炎, 消化管出血, 紫斑, 多関節痛 ( 炎 ), 筋肉痛 ( 筋力低下 ) 2. 臨床経過の特徴主要臨床所見の1),2) が先行し,3) が発症する 3. 主要組織所見 1) 周囲組織に著明な好酸球浸潤を伴う細小血管の肉芽腫性またはフィブリノイド壊死性血管炎の存在 2) 血管外肉芽腫の存在 4. 判定 1) 確実 (definite) (1)1. の主要臨床所見のうち,1),2) および3) の1つ以上を示し,3. の主要組織所見の 1 項目を満たした場合 (2)1. の主要臨床所見の3 項目を満たし,2. の臨床経過の特徴を示した場合 2) 疑い (probable) (1)1. の主要臨床所見の1 項目および3. の主要組織所見の 1 項目を満たす場合 (2)1. の主要臨床所見の3 項目を満たすが,2. の臨床経過の特徴を示さない場合 5. 参考となる所見 1) 白血球増加 ( 10,000/μl)2) 血小板増加 ( 40 万 /μl)3) 血清 IgE 増加 ( 600U/ml)4)MPO-ANCA 陽性 5) リウマトイド因子陽性 6) 肺浸潤陰影 2136 日本内科学会雑誌 104 巻 10 号

6 特集一般内科医のためのリウマチ膠原病の診断基準 ( 分類基準 ) 治療ガイドラインの使い方と注意点 5 つのファクターがあり, 点数が高いほど生命予後が不良であるとされる. 研究の目的では疾患活動性の判定にBVAS(Birmingham Vasculitis Activity Score) が, 重症度の判定にEUVAS(Euro- pean Vasculitis Study) が用いられる. 9. 治療ステロイドの全身投与が第一選択で, 通常はプレドニゾロン0.8~1 mg/kg/ 日を初期投与するが, 投与量, 投与期間についての一定した見解はない. 重症例ではステロイドパルス療法 ( メチルプレドニゾロン1 gを 3 日間 ) も行われる. 90% 程度の症例ではステロイド単独で寛解導入が可能で, 寛解導入後はステロイドを減量するが, 多くの患者ではステロイド少量の維持投与が必要である. 重篤な臓器障害のある例は免疫抑制薬であるシクロフォスファミド (cyclophosphamide: CYC) を寛解導入の目的で使用することにより生命予後の改善が期待できる.CYCを導入するかは前述のFFS( 例えば2 以上でCYCを併用 ), 臓器病変の種類 ( 心中枢神経病変の合併 ) や ANCA 陽性などに基づいて判断される. それ以外の症例でもステロイド抵抗例, ステロイド減量で再発する例などでも免疫抑制薬が併用される.CYCの投与方法には点滴によるパルス療法と経口療法があるが, リスクとベネフィットを勘案して選択される. 投与期間については6 カ月と12カ月を比較した試験では, より長期に投与した後者で再発が少なかったと報告されている. また,CYCパルス療法は経口療法と比べ再発が多いと報告されている. その他の免疫抑制薬として, アザチオプリンあるいはメトトレキサートはCYCで寛解導入療法後の維持療法, 非重篤例, あるいはステロイド減量効果を期待して使用される. 以上のステロイド, 免疫抑制薬を使用するにあたってはニューモシスチス肺炎, サイトメガロウイルス再活性化などの日和見感染症の予防と早期診断に心がける必要がある. ステロイド, 免疫抑制薬以外の治療薬剤としては, 日本ではガンマグロブリン大量療法が末梢神経障害に保険適応であり, 運動機能や神経障害性疼痛の改善効果が期待される. その作用機序にはFc 受容体を介した作用, その他が想定され 10), 急性および慢性の神経障害にも有効とされる. また, 保険適応ではないが, 心筋障害の改善効果も報告されている. その他の治療方法としては抗 CD20 抗体であるリツキサン, 抗 IL-5 抗体であるメポリズマブ, 抗 IgE 抗体であるオマリズマブなどを使用した症例も報告されている. 本疾患は, 平成 27 年 1 月 1 日から医療費助成対象疾病 ( 指定難病 ) となった. 対象となるのは厚生労働省の診断基準の確実あるいは疑い例であり, かつ重症度分類の2 度 ( 血管炎により, 不可逆的な臓器障害ないし合併症を有し, しばしば再燃により入院又は入院に準じた免疫抑制療法を必要とし, 日常生活 ( 家庭生活や社会生活 ) に支障を来たす患者 ) 以上である. おわりに本疾患は稀ではあるが, 典型例ではその特徴的な臨床所見, 検査所見から診断は決して困難ではない. しかし, 末梢神経障害はしばしば難治性でADL(activities of daily living) を障害し, また重要臓器障害を合併する場合は生命予後にも影響するため, できるだけ早期での診断と治療開始が必要となる. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし日本内科学会雑誌 104 巻 10 号 2137

7 文献 1 ) Churg J, Strauss L : Allergic granulomatosis, allergic angiitis, and periarteritis nodosa. Am J Pathol 27 : , ) Mouthon L, et al : Diagnosis and classification of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(formerly named Churg-Strauss syndrome).j Autoimmun : , ) Greco A, et al : Churg-Strauss syndrome. Autoimmun Rev 14 : , ) Jennet JC, et al : 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 65 : 1 11, ) 有村義宏, 吉原堅 :ANCA 関連血管炎. 炎症と免疫 22 : 24 27, ) Sada KE, et al : A nationwide survey on the epidemiology and clinical features of eosinophilic granulomatosis with polyangiitis(churg-strauss)in Japan. Mod Rheum 24 : , ) Lanham JG, et al : Systemic vasculitis with asthma and eosinophilia : a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine 63 : 65 81, ) Masi AT, et al : The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification Churg-Strauss syndrome(allergic granulomatosis and angiitis).arthritis Rheum 33 : , ) Guillevin L, et al : The five-factor score revisited : assessment of prognoses of systemic necrotizing vasculitides based on the French Vasculitis Study Group(FVSG)cohort. Medicine 90 : 19 27, ) 釣木澤尚美, 他 :Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis( 旧 Churg-Strauss 症候群 ) に対する免疫グロブリン大量療法の効果機序. 臨床免疫アレルギー科 61 : , 日本内科学会雑誌 104 巻 10 号

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皮膚の血管炎・結節性多発動脈炎なら新しい皮膚科学｜皮膚病全般に関する最新情報を載せた皮膚科必携テキスト血管炎 / B. 小中動脈の血管炎 157 B. 小中動脈の血管炎 vasculitis in small-size and medium arteries 1. 結節性多発動脈炎 polyarteritis nodosa;pn, PAN 発熱, 関節症状, 腎機能障害, 末梢神経障害などを生じる全身性血管炎. 病理組織学的には小中動脈の白血球破砕性血管炎を呈する. 皮下結節, リベド, 紫斑,