肺癌の新WHO分類　－腺癌組織分類を中心に，問題点と私の考え方－

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あやかおうじ
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1 改訂肺癌取扱い規約にのっとった肺癌の病理診断京大総合解剖センター / 病院病理診断科吉澤明彦アボカド

2 今日の内容新 WHO 分類, 新肺癌取扱い規約の変更点その目的肺癌組織分類 ( 手術材料 ) 肺癌組織分類 ( 生検, 細胞診材料 ) 肺癌診療における生検細胞診の意義生検細胞診材料で診断を行う際の知っておくべき臨床情報生検細胞診材料による診断の進め方および診断名生検細胞診材料からの遺伝子検査

3 今日の内容新 WHO 分類, 新肺癌取扱い規約の変更点その目的肺癌組織分類 ( 手術材料 ) 肺癌組織分類 ( 生検, 細胞診材料 ) 肺癌診療における生検細胞診の意義生検細胞診材料で診断を行う際の知っておくべき臨床情報生検細胞診材料による診断の進め方および診断名生検細胞診材料からの遺伝子検査

4 肺癌新 WHO 分類の改訂の趣旨変更点手術材料と生検 / 細胞診材料での診断名を別に設けた肺癌の 7 割は非切除例遺伝子検査が優先特に生検材料では免疫染色が重要視されている腺癌の亜型の改訂

5 遺伝子検査 ( 診断 ) と形態学的診断どちらが大事? 早期肺癌亜分類進行肺癌遺伝子検査

6 今日の内容新 WHO 分類, 新肺癌取扱い規約の変更点その目的肺癌組織分類 ( 手術材料 ) 肺癌組織分類 ( 生検, 細胞診材料 ) 肺癌診療における生検細胞診の意義生検細胞診材料で診断を行う際の知っておくべき臨床情報生検細胞診材料による診断の進め方および診断名生検細胞診材料からの遺伝子検査

7 手術材料での病理診断肺癌組織分類のおさらい

8 肺癌組織分類 ( 手術材料 ) 扁平上皮癌腺癌神経内分泌腫瘍大細胞癌腺扁平上皮癌多型癌分類不能癌

9 扁平上皮癌 Squamous cell carcinoma

10 扁平上皮癌 (Squamous cell carcinoma) 定義 : 以下のいずれかあるいは両方の特徴を持つ上皮性腫瘍である角化細胞間橋亜分類角化型 keratinizing type 非角化型 non-keratinizing type 類基底細胞型 basaloid type ( 上皮内癌 squamous cell carcinoma in situ)

11 扁平上皮癌 (Squamous cell carcinoma) 鑑別角化型 :IHC 不要鑑別は炎症性反応性病変非角化型 :IHCが必要鑑別はLCC 類基底細胞型 :IHCが必要鑑別はSCLC 非角化型の写真

12 腺癌 adenocarcinoma

13 肺腺癌最も多い組織型多くは肺末梢発生組織像は多彩分子標的薬をもつ遺伝子変異が多い

14 腺癌の組織像は多彩置換型乳頭型微小乳頭型腺房型充実型置換型

15 肺腺癌の組織亜型 (2015 WHO) 予後良好 Lepidic 主体 Atypical adenomatous hyperplasia (AAH) Adenocarcinoma in situ (AIS) Non-mucinous or Mucinous Minimally invasive adenocarcinoma (MIA) Non-mucinous or Mucinous 非浸潤癌微小浸潤 (5mm 以下 ) 中間 Papillary 主体 Acinar 主体 Lepidic adenocarcinoma Acinar adenocarcinoma Papillary adenocarcinoma 不良 MP 主体 Solid 主体 Micropapillary adenocarcinoma Solid adenocarcinoma Variants of invasive adenocarcinoma 浸潤癌

16 肺腺癌 : 浸潤とは Lepidic pattern 以外の成分 (+) Papillary pattern Acinar pattern Micropapillary pattern Solid pattern 浸潤に伴ったmyofibroblastic stroma (+) 脈関侵襲 (+) STAS (+)

17 Spread through air space: STAS 腫瘍の辺縁を超える, 肺胞腔内への腫瘍細胞の広がり spread of lung cancer cells into air space in the lung parenchyma beyond the edge of the main tumor Micropapillary cluster / solid nest / single cells が相当部分切除材料の再発に関与 Main subtype には加えない *Kadota et al. JTO 2014

18 神経内分泌腫瘍 Neuroendocrine tumor

19 神経内分泌腫瘍 Preinvasive lesion (Neuroendocrine tumor) DIPNECH (diffuse idiopathic pulmonary neuroendocrine cell hyperplasia) びまん性特発性肺神経内分泌細胞過形成 Carcinoid tumor Typical carcinoid Atypical carcinoid 定型カルチノイド異型カルチノイド Neuroendocrine carcinoma (NEC) Small cell (lung) carcinoma (SCLC) 小細胞癌 Large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) Combined small cell carcinoma 混合型小細胞癌 Combined large cell neuroendocrine carcinoma 大細胞神経内分泌癌混合型大細胞神経内分泌癌

20 神経内分泌癌 (Neuroendocrine carcinoma) たばことの関連性が高い気道中枢発症が多いが, 末梢でも発生する SCLCとLCNEC 予後 SCLCは発見時手術不能症例が7-8 割化学療法, 放射線療法極めて予後不良 SCLC

21 Neuroendocrine carcinomaの組織像 SCLC LCNEC 鑑別のポイントは

22 LCNEC と SCLC の細胞所見の比較細胞所見大細胞神経内分泌癌小細胞癌壊死背景ありあり核濃縮細胞ありあり核線ありあり細胞大きさ中 ~ 大小 ~ 中形円形, 多角形円形, 紡錘形豊富な細胞質あり稀クラスターありあり孤立性細胞ありあり核の鋳型あり多いロゼット配列あり稀核形円形, 類円形, 多角形円形, 類円形, 紡錘形裸核ありしばしば大小不同あり目立たないクロマチン細 ~ 粗顆粒状細 ~ 粗顆粒状核小体の数 1~ 数個目立たない日本肺癌学会肺癌取扱い規約第 8 版

23 NEC の細胞像 SCLC LCNEC 鑑別のポイント :N/C 比, 核クロマチン, 核小体

24 カルチノイド腫瘍気道中枢, 粘膜下腫瘍様悪性度 ( 増殖能 ) は低いが, 死亡に至る例も多い診断は比較的困難リボン状配列など細胞異型は弱い分類 ( 細胞分裂像でわける ) 定型異型 2015 WHO より

25 大細胞癌 Large cell carcinoma

26 大細胞癌 (Large cell carcinoma) 小細胞癌腺癌扁平上皮癌の性質を形態学的にも免疫組織化学的にも示さない低分化の癌腫免疫染色で腺癌マーカー扁平上皮マーカーともに陰性従来の大細胞癌の多くは腺癌生検, 細胞診材料では診断してはいけない

27 大細胞癌 (Large cell carcinoma) TTF-1 p40 CK5/6 診断 ( 切除 ) 診断 ( 生検 ) +( 部分的 orびまん性 ) - - ADC NSCC, favor ADC +( 部分的 orびまん性 ) +( 部分的 ) - ADC NSCC, favor ADC +( 部分的 orびまん性 ) - +( 部分的 ) ADC NSCC, favor ADC - いずれかが+( びまん性 ) SqCC NSCC, favor SqCC - いずれかが+( 部分的 )10% LCC NSCC, NOS LCC NSCC, NOS IHCなし IHCなし IHCなし LCC NSCC, NOS( 染色なし ) びまん性 :10% より多い部分的 :1-10%

28 組織型を決めるための IHC 腺癌マーカー TTF-1 (SPT24, 8G7G3/1) NapsinA 扁平上皮マーカー p40 CK5/6 p63 神経内分泌マーカー Chromogranin A Synaptophysin CD56 TTF-1

29 そのほかの組織型

30 その他の組織型腺扁平上皮癌肉腫型癌紡錘細胞癌巨細胞癌癌肉腫肺芽腫腺扁平上皮癌 Adenosquamous ca. 分類不能癌リンパ上皮腫様癌 NUT転座癌唾液腺型腫瘍腺様嚢胞癌上皮筋上皮癌 NUT転座癌

31 今日の内容新 WHO 分類, 新肺癌取扱い規約の変更点その目的肺癌組織分類 ( 手術材料 ) 肺癌組織分類 ( 生検, 細胞診材料 ) 肺癌診療における生検細胞診の意義生検細胞診材料で診断を行う際の知っておくべき臨床情報生検細胞診材料による診断の進め方および診断名生検細胞診材料からの遺伝子検査

32 肺癌診療における生検細胞診の意義良悪の判断小細胞癌, 非小細胞癌, その他の悪性腫瘍の判定非小細胞癌の場合, 遺伝子検査に進めるための組織型決定 ( 免疫染色をあわせて ) 適切な遺伝子検査への提出

33 肺癌生検, 細胞診材料での分類 Small cell carcinoma Adenocarcinoma NSCC, favor adenocarcinoma IHC Squamous cell carcinoma NSCC, favor squamous cell carcinoma IHC NSCC with neuroendocrine morphology Possible large cell neuroendocrine carcinoma (LCNEC) IHC NSCC, not otherwise specified (NOS) NSCC, NOS, with squamous cell and adenocarcinoma component NSCC, NOS, with unclear IHC features IHC NSCC, NOS, with null IHC features IHC NSCC, NOS, with no special staining available NSCC with spindle cell and/or giant cell carcinoma 腺癌マーカー :TTF-1, NapsinA 扁平上皮癌マーカー :p40, p63, CK5, CK5/6

34 日本肺癌学会肺癌取扱い規約 ( 第 8 版 ) 検体の適, 不適判定区分陰性疑陽性陽性細胞診断

35 腺癌か扁平上皮癌か治療戦略上非常に大事だが,,, 扁平上皮癌腺癌核円, 楕円形円形クロマチン粗大顆粒状核縁不規則に肥厚薄い核小体複数明瞭 > 不明瞭 1 個明瞭細胞質厚い薄い細胞境界明瞭 > 不明瞭明瞭

36 細胞診材料による報告様式 ( 規約 ) 検体の適正検体適正 adequate 判定陽性 positive 細胞診断非小細胞癌, 扁平上皮癌疑い NSCC, favor squamous cell carcinoma (TTF1(-), p40(+))

37 2017 年秋の日本臨床細胞学会総会 ( 福岡 ) の報告

38 対象と方法一般病院から大学病院まで 28 施設にアンケート調査大学 3, 公立 16, 私立大規模 8, 私立小規模 1 内容 A: 新規約改訂による実臨床上の変更があったか B: 報告様式について C: 免疫染色について D: セルブロックについて E: バイオマーカー検索について F: 胸水細胞診についてそのほか

39 対象と方法一般病院から大学病院まで 28 施設にアンケート調査大学 3, 公立 16, 私立大規模 8, 私立小規模 1 内容 A: 新規約改訂による実臨床上の変更があったか B: 報告様式について C: 免疫染色について D: セルブロックについて E: バイオマーカー検索について F: 胸水細胞診についてそのほか

40 A: 新規約が発刊されて, 報告様式を変更されましたかはいいいえ :83%

41 対象と方法一般病院から大学病院まで 28 施設にアンケート調査大学 3, 公立 16, 私立大規模 8, 私立小規模 1 内容 A: 新規約改訂による実臨床上の変更があったか B: 報告様式について C: 免疫染色について D: セルブロックについて E: バイオマーカー検索について F: 胸水細胞診についてそのほか

42 B-1) 肺癌細胞診の報告をどのようにされていますか新規約での報告様式適正評価 ( 検体不適正, 適正 ) 判定区分 ( 陰性, 疑陽性, 陽性 ) 推定組織型 ( 腺癌, 扁平上皮癌,,) 17.5% その他新規約 + クラス分類新規約 21.4% クラス分類 28.5% 32.1%

43 B-1) そのほか詳細 4 分類陰性, 異型細胞, 疑陽性, 陽性正常あるいは良性, 鑑別困難, 悪性疑い, 悪性 5 段階正常 / 良性, 鑑別困難 US, 鑑別困難 FN, 悪性の疑い, 悪性

45 B-2) 新規約での報告様式を用いないご施設に質問です使用しない理由をお聞かせください必要に迫られていない新分類を使用している施設が少ないので病理診断システムの変更が容易でないため臨床から要望がないため変更準備中疑陽性の区分で細胞検査士専門医の統一を図る必要がある検体種ごとの判定区分を行った場合に, 臨床側コンセンサスが得られているのかの確認ができていない規約が新しくなっていることを, 知らなかった

46 B-3) 肺がん検診について新規約の報告様式を利用されていますか判定区分 (A~E) そのほか肺がん検診材料がでないそのほかはい 14.2% いいえ 53.5% 32.1%

47 対象と方法一般病院から大学病院まで 28 施設にアンケート調査大学 3, 公立 16, 私立大規模 8, 私立小規模 1 内容 A: 新規約改訂による実臨床上の変更があったか B: 報告様式について C: 免疫染色について D: セルブロックについて E: バイオマーカー検索について F: 胸水細胞診についてそのほか

48 C-1) 新 WHO 分類では, 腺癌, 扁平上皮癌の鑑別に積極的に免疫染色を行うことが推奨されています細胞診材料で免疫染色を行っていますか 21.4% そのほかはい 25.0% いいえ ( 組織診との兼ね合いで ) C-2) 細胞診材料での免疫染色は増えましたか減った 3.8% 25.0% 変わらない増加 53.5% 71.2%

49 C-3) 免疫染色を細胞診材料で出す場合, どの材料を用いますか ( 複数回答可 ) 18.4% LBC 18.4% スメアスメア ( 転写法 ( 転写法 ) ) セルブロック 53.5% 63.1% 複数の材料で :31.5%

50 C-4) 免疫染色で, 腺癌が扁平上皮癌に診断変更になるような症例はどのくらいありますか ( 細胞診材料だけでなく組織診断も併せてでも結構です ) 10-50% 程度 10% 程度ほとんどない 14.1% 85.9%

51 C-5) 免疫染色を行い腺癌マーカー陽性, 扁平上皮マーカーが陰性となった場合, 新 WHO 分類, 新規約では NSCC, favor adenocarcinoma と報告することが推奨されていますが ( 逆の場合は NSCC, favor squamous cell carcinoma), この推奨に沿って報告をされていますか ( 細胞診材料だけでなく組織診断も併せてでも結構です ) はいいいえ? 細胞診では免染を行っていないため, 組織診で記載細胞診ではそれ以上の組織型は追及しない (NSCC まで ) 免染までしたのだから, 腺癌か扁平上皮癌かに断定して報告をしたいと考えるため

52 さらに肺腺癌では, 生検, 細胞診材料で,, Adenocarcinoma with lepidic pattern Adenocarcinoma (with papillary pattern) Adenocarcinoma (with acinar pattern) Adenocarcinoma (with micropapillary pattern) Adenocarcinoma with colloid features Adenocarcinoma with fetal features Adenocarcinoma with enteric features Invasive mucinous adenocarcinoma Mucinous adenocarcinoma with lepidic pattern, if pure lepidic pattern (with papillary features) (with acinar features) (with micropapillary features)

53 今日の内容新 WHO 分類, 新肺癌取扱い規約の変更点その目的肺癌組織分類 ( 手術材料 ) 肺癌組織分類 ( 生検, 細胞診材料 ) 肺癌診療における生検細胞診の意義生検細胞診材料で診断を行う際の知っておくべき臨床情報生検細胞診材料による診断の進め方および診断名生検細胞診材料からの遺伝子検査

54 肺癌の遺伝子異常 ( 腺癌を中心に ) EGFR 遺伝子変異 KRAS 遺伝子変異 HER2 遺伝子変異 BRAF 遺伝子変異 ALK 融合肺癌 ROS1 融合肺癌 MET 融合肺癌,,,, Tsao, JTO 2016

55 Guideline for Treatment of Stage IV NSCC Ex.19 deletion L858R point mut. 70% of lung cancers inoperable EGFR mut. EGFR-TKI Excer. Second line エルロチニブ, アファチニブ, ゲフィチニブ Other EGFR mut. EGFR 耐性オシメルチニブ PD-L1の検査から ALK fusion ALK-TKI Excer. Second line Non- SqCC ROS1 fusion クリゾチニブ, アレクチニブ, セリチニブ ROS1-TKI Excer. Second line Stage IV NSCC IHC EGFR/ALK/ROS1 (-), PD-L1 50% EGFR/ALK/ROS1 (-), PD-L1<50% or unknown クリゾチニブ Immu-CP inhibitors Excer. Second line ニボルマブ, ペンブロリズマブ, アテゾリズマブなど Cis + α Excer. Second line SqCC PD-L1 50% PD-L1<50% or unknown Immu-CP inhibitors Cis + α Excer. Excer. Second line ニボルマブ, ペンブロリズマブ, アテゾリズマブなど Second line

56 EGFR 遺伝子変異癌 (Epidermal Growth Factor Receptor: 上皮成長因子受容体 ) 受容体型チロシンキナーゼ (RTK) の一つ ErbB1/Her1 細胞膜上の受容体に上皮成長因子 (EGF) が結合すると細胞は分裂分化増殖する細胞内ドメインの特定の部位で変異が起きる Lepidic/papillary pattern と相関する細胞質内ドメインの変異治療薬 : ゲフィチニブ, エルロチニブ, オシメルチニブ, アファチニブ Lynch et al.; NEJM 2004

57 EGFR 遺伝子変異検査コンパニオン診断 ( 保険点数 :2500) Therascreen EGFR 変異検出キット ( キアゲン社 ) 2012/2 月コバス EGFR 変異検出キット v2.0( ロッシュダイアグノスティクス ) 2014/4 月オシメルチニブ ( タグリッソ ) 使用に対する検査は本法のみ有効,2013/3 月 IVD ( 保険点数 :2100) PNA-LNA PCR-clump 法 PCR-Invader 法 Cycleave 法など LDT ( 保険点数 : なし ) NGS (Oncomine Solid Tumor DNA kit; サーモフィッシャー社 ) 米国では CLIA(Clinical laboratory Improvement Amendments) の規制下であり FDA の認可とは関係ない

58 各国の EGFR 遺伝子変異検査法 (IVD)

59 EGFR-TKI に対する耐性遺伝子とオシメルチニブ EGFR-TKI に耐性になった NSCLC に対するオシメルチニブ試験 (AURA 試験 ) 2016/5 月保険承認 - EGFR 遺伝子の塩基配列のある部分がトレオニンからメチオニンに変異 - この変異は EGFR チロシンキナーゼ阻害剤の結合部位に生じる - 薬剤の結合性が低下し下流シグナルが阻害されなくなり耐性化 Mok, et al. NEJM 2017 AURA 3

60 EGFR-TKI 耐性遺伝子に対する再生検と血液遊離 DNA 生検 ( リキッドバイオプシー ) EGFR-TKI 耐性遺伝子 (T790M) に対してのオシメルチニブ使用に関しては, 再生検にて検索することが推奨されている血漿中の変異型 cfdna(cell free DNA) で検索 ( リキッドバイオプシー ) が可能であり, 海外では同検査陰性例につき組織の再生検を行うことが提案されている感度 / 特異度 = 70%/69%* JCO2016

61 EGFR-TKI 耐性遺伝子に対する再生検と血液遊離 DNA 生検 ( リキッドバイオプシー ) 本邦では, リキッドバイオプシーの偽陰性例が多いことに鑑み, 再生検が困難な症例につき, 推奨されている本邦では 2017 年 6 月承認 ( コバス EGFR 変異キット V2.0 は 8 月 )

62 液状検体細胞診材料を用いた EGFR 遺伝子変異の検討自験例目的 : 液状細胞診材料でのEGFR 遺伝子変異の検討対象 : 気管支肺胞洗浄液 (BLF)80 例胸水 9 例髄液 1 例方法 :Conventional PCR assayとrapid d-pcr assay 検討項目 Cell-pelletと上清材料でのEGFR 遺伝子異常検出率の比較細胞診判定とのEGFR 遺伝子変異検出率の比較

Cytology specimen (BLF, PE, SF) Cell-free DNA

Yoshizawa, Oncol Rep 2017 Asaka and Yoshizawa,

63 Cytology specimen (BLF, PE, SF) Cell-free DNA supernatant Centrifuge at 500 x g for 5 min DNA extraction Rapid d-pcr assay* Conventional PCR assay EGFR PCR assay Cell pellet Asaka and Yoshizawa, Oncol Rep 2017 Asaka and Yoshizawa, Int J Oncol 2018 Papanicolaou smear Cytological diagnosis

64 Results of the EGFR d-pcr assay in 90 patients using cell-free DNA supernatants and cell pellets EGFR mutations Cell-free DNA Supernatants Cell Pellets Positive 12 (13.3%) 15 (16.7%) Exon 21 L858R 9* # 10* # Exon19 E746_A750del 4* 6* Exon 20 T790M 2* # 3* # Negative 78 (86.7%) 75 (83.3%) Total Final Dx. Lung cancer 74 (82.2%)

65 Comparison of the cell-free DNA-supernatant assay and corresponding cell-pellet cytological-diagnosis results 気管支洗浄液でのEGFR 遺伝子変異スメア結果 Positive Negative Total 陽性擬陽性鑑別困難陰性 ( 診断困難 ) Total % 程度の症例で細胞が出ていなくても EGFR 遺伝子変異はある!?

Soda:Nature2007, Soda: PNAS2008 Mucinous cribriform pattern 肺腺癌中約 5%

66 ALK 融合肺癌 EML4-ALK 融合遺伝子の発見細胞骨格蛋白 EML4 と RTK の一つである ALK(anaplastic lymphoma kinase) の融合蛋白の発見 EML4-ALK を発現するトランスジェニックマウスは生後すぐ肺腺癌を発症 Soda:Nature2007, Soda: PNAS2008 Mucinous cribriform pattern 肺腺癌中約 5% 篩状 acinar pattern に関連あり治療薬 : クリゾチニブアレクチニブセリチニブ ALK 融合の相手は EML4, KIF5B, TFG, KLC1

67 ALK 融合肺癌の検出のアルゴリズム保険適応なし IHC を先行し, 陽性例を FISH に

68 ALK 融合肺癌と ALK-TKI, CoDX AlectinibにはiAEP 法 CrizotinibにはD5F3 (Roche) Split assay

69 ROS1 融合肺癌 ROS1 遺伝子は 6 番染色体長腕に位置する 2007 年,Rikova らによって肺癌細胞株において癒合遺伝子が同定される NSCLC の 1-2% 程度の頻度若年, 非喫煙者, 女性に多く, 組織学的にも ALK 融合肺癌に類似している TKI であるクリゾチニブにて高い治療効果が期待されている融合相手は,CD74, EZR, SLC34A2, SDC4 で 98%(LC-SCRUM より )

70 ROS1 融合肺癌の検出法

71 ROS1 融合肺癌の検出法 (AmoyDx キット ) RT-PCR 法理研ジェネシス (2017/1 月承認 )

72 ROS1 IHC はスクリーニングに使えるか? Molecular testing guideline Lindeman, et al. JTO 2018 CST, D4D6 Abbott 社

73 ROS1 IHC+/FISH+

Molecular testing for the other genes BRAF, RET, ERBB2, KRAS molecular testing is currently not indicated as a routine stand-alone assay outside the context of a clinical trial.

74 Molecular testing for the other genes BRAF, RET, ERBB2, KRAS molecular testing is currently not indicated as a routine stand-alone assay outside the context of a clinical trial. It is appropriate to include them as part of larger testing panels performed either initially or when routine EGFR, ALK, and ROS1 testing is negative. 47.1% 11.0% 1.2% 1.7% 0.5% 2.7% 5.0% Lindeman, et al. JTO 2018 京大病院 : 外科材料

がん微小環境におけるがん細胞や免疫細胞での発現が確認されているがん微小環境に発現する PD-L1 及び PD-L2

75 免疫監視機構の回避 PD-1 は活性化 T 細胞上に発現し T 細胞の免疫応答を負にコントロールする受容体 PD-1 のリガンドである PD-L1 及び PD-L2 は抗原提示細胞などの正常細胞に発現するだけでなくがん微小環境におけるがん細胞や免疫細胞での発現が確認されているがん微小環境に発現する PD-L1 及び PD-L2 は活性化 T 細胞上の PD-1 と結合することにより T 細胞の活性化を制御しがん細胞は免疫監視機構から逃れることができる

76 NSCC に対する免疫チェックポイント阻害剤作用機序一般名製品名社名承認抗 PD-1 抗体ニボルマブオプジーボ Ono-BMS 2015/12 抗 PD-1 抗体ペンブロリズマブキイトルーダ MSD 2016/12 抗 PD-L1 抗体アテゾリズマブテセントリク中外 / ロッシュ 2018/4 抗 PD-L1 抗体デュルバルマブアストラゼネカ抗 CTLA-4 抗体トレメリマブアストラゼネカ抗 CTLA-4 抗体イピリブマブ Ono-BMS

77 PD-L1 のバイオマーカー : IHC CheckMate026 KEYNOTE024 (NEJM2016) OAK (Lancet2017) CoDx Comp. Dx

78 PD-L1 の発現を左右する要素 IASLC Atlas of PD-L1 IHC Testing in Lung Cancer 2017

79 IHC や遺伝子検査を行うための注意点固定生検 ( 細胞診 ) 材料での準備

80 ホルマリン固定について College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, Association for Molecular Pathology 3 団体が合同で発表した検体処理に関するガイドライン Arch Pathol Lab Med Jun;137(6): J Thorac Oncol Jul;8(7):

81 遺伝子検査を想定した肺癌固定方法固定液 : 10% 中性緩衝ホルマリン * ( 脱灰 : 非酸性脱灰液で **) 固定方法 : 注入固定材料採取から固定までの時間 : 30 分以内 (4,3-8 時間以内 ) 固定時間 : 生検 :6-18 時間, 手術 :8-18 時間手術は6-48 時間が許容される固定後の病理切りだし : 固定液から水洗ののち速やかに * 新鮮凍結, アルコール固定は可, 酸性もしくは非緩衝ホルマリン, あるいは重金属製の固定液は不可 ** 酸性脱灰液 ( ギ酸, 塩酸, プランクリュクロ ) を仕様した脱灰は不可,EDTA は可 ( ただし, 固定に時間がかか ** 脱灰が必要な材料では, 遺伝子検査を避ける ( 他の部位で材料を作成 ) 日本肺癌学会 :EGFR 遺伝子変異検査の手引き第 3.05 版日本肺癌学会, 日本病理学会合同 WG: 肺癌におけるALK 免疫染色プラクティカルガイドライン Lindeman, et al. Arch Pathol Lab Med Jun;137(6): 第 1.1 版

83 生検材料による遺伝子検査へ流れ保険点数 HE 染色特殊染色 (EvG, PAS) 免疫染色腺癌 or 扁平上皮癌 TTF-1, NapsinA, p40, CK5/6 (TTF-1, p40, CK7, ALK(5A4)) NET or NEC TTF-1, CGA, Synaptophysin, Ki 遺伝子検査 EGFR 遺伝子変異 ALK( 高感度 IHC) ALK(FISH) 未染 5μm, 5 枚 4μm, 4 枚 4μm, 3 枚 2500 or PD-L1(IHC) ROS1(IHC) 4μm, 5 枚 4μm, 4 枚 2700 (400) ROS1(Amoy) 4μm, 5 枚 2500 * いったい, 何枚の未染スライドを, どのタイミングで用意しなければならないのか!

84 未染ガラス 4 枚 (or 5 枚 ) で何をするか TTF-1, napsin A, p40, CK5 (or CK5/6) TTF-1, p40, ROS1, ALK(5A4) TTF-1, p40, CK7, HNF1alpha TTF1, chromogranina, synaptophysin, ki67 PD-L1( 外注 )

85 H30 診療報酬改定

86 病理検査室として適切な固定の管理固定までの時間の管理固定時間 (6 時間から48 時間 ) どの材料で検査を行うか生検材料と細胞診材料がある場合細胞診 (LBC) は? 遺伝子検査は同時に行う診療報酬は? 金曜日問題

87 Take Home Message 肺癌の新 WHO 分類 / 肺癌取扱い規約が発表された切除材料による診断と細胞診材料による診断が分けられた IHCが重要な位置にある遺伝子検査に適した材料の準備

肺癌の新WHO分類　－腺癌組織分類を中心に，問題点と私の考え方－

肺癌の新WHO分類　－腺癌組織分類を中心に，問題点と私の考え方－肺癌診断における生検材料, 細胞診材料の取扱い京大総合解剖センター / 病院病理診断科吉澤明彦今日の内容新 WHO 分類, 新肺癌取扱い規約の変更点その目的肺癌組織分類 ( 手術材料 ) 肺癌組織分類 ( 生検, 細胞診材料 ) 肺癌診療における生検細胞診の意義生検細胞診材料で診断を行う際の知っておくべき臨床情報生検細胞診材料による診断の進め方および診断名生検細胞診材料からの遺伝子検査

肺癌の新WHO分類 －腺癌組織分類を中心に，問題点と私の考え方－

肺癌の新WHO分類　－腺癌組織分類を中心に，問題点と私の考え方－