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1 第 23 回大阪がん検診治療研究会 Feb. 18, 2017 超音波検査による乳がん検診の有効性 比較試験 (J-START) の結果について 大阪大学大学院医学系研究科環境医学祖父江友孝

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3 387 (10016), Pages , January 23, 2016 Submitted on Dec. 24, 2014 Accepted on March 3, 2015 On Line First, Nov. 4, 2015 Published on Jan. 23,

4 研究参加者 ( 初回検診 ) 76,196 名登録 1:1 ランダム化 除外 ; 非ランダム化登録 (n=3101) 二重登録 (n=9) その他 (n=88) 50.5% 49.5% 36,859 MG+US へ割付 36,139 MG へ割付 18 除外 9 乳がん既往あり 9 5 年以内他のがん既往 17 除外 6 乳がん既往あり 11 5 年以内他のがん 36,841 MG+US 適格 36,122 MG 適格 89 除外 70 同意撤回 19 MG 受診せず 36,752 MG+US 検診 (4 例 US 受診なし ) 35,965 MG 検診 (5 例 US 受診 ) 157 除外 124 同意撤回 33 MG 受診せず 解析対象者 72,717 人 MG: mammography, US: ultrasonography

5 J-START 超音波による乳がん検診の有効性を検証する RCT がん戦略研究 指定研究 革新的がん (AMED) ~ (A1 B1) (A1 B1) 検診開始 (A2 B2) (A2 B2) 2 年後 2 回目検診 (A3 B3) (A3, B3) 検診完了 1 st エンドポイント (PE) 解析に向けて 採録 中間期乳がん把握 未受診者調査 98% の追跡率を達成 キーオープン Data collection (A4 B4) (A4 B4) 追跡 精査把握 データ収集 解析 1 st EP 解析完了 Statistics 登録完了 データモニタリング データクリーニング データフィックス 論文化 The Lancet 結果はいつ? 1 st EP 感度 特異度 がん発見率 ( 初回検診 ) 2013 年度データ 2015 年度発表 2 nd EP 累積進行がん罹患率 (2 回目検診から4 年 ) 2017 年度データ 2018~19 年度発表? Final EP 死亡率減少効果の検証 ( 初回検診から20 年 ) 2027~31 年度データ 年度発表? 5

6 2 Participants Registered (September 2007 March 2011) 96.1% RCT 71.1% Individual RCT Sep 2007-Mar 2008 Apr 2008-Mar 2009 Apr 2009-Mar 2010 Apr 2010-Mar 2011 Total RCT-Individual 2,234 (26.8%) 8,274 (28.7%) 11,572 (39.0%) 4,512 (48.1%) 27,050 (35.5%) Study Group (US+MG) RCT-Clustered Non-RCT Subtotal (21.3%) 52 (0.6%) 4,056 (48.3%) 5,645 (19.6%) 667 (2.3%) 14,586 (50.6%) 2,902 (9.8%) 471 (1.6%) 14,945 (50.4%) 217 (2.3%) 0 (0.0%) 4,729 (50.4%) 9,863 (13.0%) 1,400 (1.8%) 38,313 (50.3%) RCT-Individual (26.9%) 8,295 (28.8%) 11,711 (39.5%) 4,514 (48.2%) 27,065 (35.5%) Control Group (MG) RCT-Clustered Non-RCT Subtotal (19.0%) 444 (5.3%) 4,270 (51.3%) 5,290 (18.4%) 645 (2.2%) 14,230 (49.4%) 2,777 (9.4%) 220 (0.7%) 14,708 (49.6%) 134 (1.4%) 0 (0.0%) 4,648 (49.6%) 9,219 (12.1%) 1,599 (2.1%) 37,883 (49.7%) Total 8,326 (100%) 28,816 (100%) 29,653 (100%) 9,377 (100%) 76,196 (100%)

7 2 nd Screening 2 years on and Follow-up (Follow-up Rate) 2 nd Screening 2 Years on and Follow-up Total n % n % n % n % n % Screening (FU rate) Questionn aire-full (FU rate) Questionn aire-short (FU rate) 6, , , , , % 1, , , , , % % Deficit(Not followed) , % 8,230 29,267 28,583 9,236 75,316 98% of women were followed!

8 初回検診の結果プライマリ エンドポイント ( 感度 特異度 がん発見率 ) 介入群 (MG+US) コントロール群 (MG only) 合計 ランダム化割付数 36,859 36,139 72,998 備考 適格症例数 36,841 36,122 72,963 解析症例数 36,752 35,965 72,717 不適格例 同意撤回例を除外 要精検数 ( 要精検率 ) 4,647 (12.6%) 3,153 (8.8%) 7,800 (10.7%) がん発見数 ( 発見率 ) 184 (0.50%) 117 (0.33%) 301 (0.41%) p= 中間期癌 p=0.034 感度 91.1% 77.0% p=0.004 特異度 87.7% 91.4% p= The sensitivity of 91.1% was higher than 86%, originally expected (2012 年度マンモグラフィ併用検診での乳がん発見率 : 全国平均 0.3%)

9 感度測定法 1. 同時法 (Cross-sectional method) 2. 追跡法 (Follow-up method) 1 2 発見法 (Detection method) 罹患率法 (Incidence method)

10 1. 同時法 (Cross-sectional method) 1) 精密検査を同時に実施感度 = 精密検査がん発見数のうち検診陽性数 / 精密検査がん発見数 =A/(A+B) がん + 精密検査 がん - 検診陽性 A C 陰性 B D 2)2 つの検査の相対感度 (Relative sensitivity) 検診 1 の感度 / 検診 2 の感度 =A1/(A1+B1)/A2/(A2+B2) =A1/A2 がん + 真実 がん - 検診 1 陽性 A1 C1 陰性 B1 D1 真実 がん+ がん- 検診 2 陽性 A2 C2 陰性 B2 D2

11 2. 追跡法 (Follow-up method) 1 発見法 (Detection method) 感度 = 検診発見がん数 /( 検診発見がん数 + 中間期がん数 ) =1-( 中間期がん数 /( 検診発見がん数 + 中間期がん数 )) 中間期がん : 検診と次回検診の間で臨床的に診断されたがん 検診 次回検診 Interval Cancer: a primary cancer, which is diagnosed in a woman who had a screening test, with/without further assessment, which was negative for malignancy, either Before the next invitation to screening, or Within a time period equal to a screening interval for a woman who has reached the upper age limit for screening

12 2 罹患率法 (Incidence method) 感度 =1-( 中間期がん数 / 期待がん数 ) 検診発見がんには過剰診断例が含まれるので 検診発見がん数をそのまま使うと 過剰診断の影響を制御できていない 感度を過大評価 検診発見がん数を使用しない感度測定方法 期待がん数を計算するための標準罹患率が必要

13 子宮頸がん検診感度測定研究リスト Cytology, HPV-DNA など複数検査の感度比較 相対感度 1.Kotaniemi-Tallonen L, et al. EJC 2008, Finland 2.Ronco G, et al. JNCI 2008, Italy 3.Ronco G, et al. Lancet Oncology 2006, Italy 4.Ronco G, et al. JNCI 2006 Italy 5.Ratnam S, et al. CEBP 2000 Canada Corrected Relative Sensitivity 感度 6.Malila N, et al. IJC 2012, Finland Incidence Method 7.Naucler P, et al. JNCI 2009, Sweden Detection Method 8.Mayrand MH, et al. NEJM 2007, Canada Detection Method, sampling follow-up for test negatives 9.Kulasingam SL, et al. JAMA 2002, US Corrected Sensitivity

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15 Almost the same breast cancers detected by MG and CBE in each arm. Significant reduction of Interval cancers increased the sensitivity by US. J-START Sensitivity according to Modality Study arm Control arm Detection Modality N (Sensitivity:%) N (Sensitivity:%) MG positive % % MG only positive % % US positive % N/A US only positive % N/A CBE positive % % CBE only positive 0 0% 8 5.3% Screening detected cancers % % All negative (Interval Cancer) % % Total detected cancers

16 J-START Stage Distribution MG+US MG Positive Negative (Interval) Total Positive Negative (Interval) Total Stage (N=184) (N=18) (N=202) (N=117) (N=35) (N=152) % 1 5.6% % % % % Ⅰ % % % % % % Ⅱ % % % % % % Ⅲ/Ⅳ 5 2.7% 1 5.6% % 3 2.6% 1 2.9% 4 2.6% Missing 3 1.6% % %

17 Stage( 病期 ) 分類 Modality Study arm (MG+US) Control arm (MG) MG US CBE 0 I II+ 0 I II / / / N/A +/ All Negative ( 中間期がん ) None by CBE DCIS by MG Early IDC by US 8 by CBE Total Screened Total cancers 歳代の乳がん検診 1. マンモグラフィでは 非浸潤がん (DCIS) を見つけやすい 2. 超音波では 早期の浸潤がん (IDC, Stage I) を見つけている 中間期がんを半減させて 感度を 77% から 91% に上げた 3. 超音波併用で 視触診 (CBE) を省ける

18 乳がん検診における死亡減少と過剰診断の大きさ Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012; 380:

19 乳がん検診における死亡減少と過剰診断の大きさ Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012; 380:

20 乳がん検診における過剰診断の大きさ Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet 2012; 380: 死亡減少効果乳がん死亡の 20% 過剰診断乳がん罹患の 19% When these data are combined to assess benefit and overdiagnosis, the Panel estimates that for UK women invited to screening from the age of 50 years for 20 years, about 681 cancers will be discovered, of which 129 will represent overdiagnosis, and 43 deaths from breast cancer will be prevented. Therefore, for every breast cancer death prevented, about three overdiagnosed cases will be identified and treated. Of the approximately women aged years who are invited to screening every year, just over 1% would have an overdiagnosed cancer during the next 20 years. In view of the uncertainties that surround the estimates, the figures cited give a false impression of accuracy. 乳がん死亡を 1 人防ぐために 3 人の過剰診断が生じる

21 主要メディアからのプレスリリース

22 厚生労働省がん検診のあり方に関する検討会中間報告書 ( 平成 27 年 9 月 29 日 ) 5. 乳がん検診項目に関する提言以上の検討を踏まえ 検討会としては以下を提言する 1) 検診方法 マンモグラフィによる検診を原則とする 視触診については死亡率減少効果が十分ではなく 精度管理の問題もあることから推奨しない 仮に視触診を実施する場合は マンモグラフィと併用することとする 超音波検査については 特に高濃度乳腺の者に対して マンモグラフィと併用した場合 マンモグラフィ単独検査に比べて感度及びがん発見率が優れているという研究結果が得られており 対策型検診として導入される可能性がある しかしながら 死亡率減少効果や検診の実施体制 特異度が低下するといった不利益を最小化するための対策等について 引き続き検証していく必要がある 2) 対象年齢 40 歳以上とする 3) 検診間隔 2 年に1 度とする 乳がん子宮頸がん検診促進議員連盟第 6 回勉強会 平成 29 年 2 月 8 日 ( 国会議員会館 ) J-STARTの成果とこれから 高濃度乳房 ( デンスブレスト ) 対策 がん検診受診率向上への法整備 22

23 J-START 超音波による乳がん検診の有効性を検証する RCT がん戦略研究 指定研究 革新的がん (AMED) 革新的がん (AMED) ~ (A1 B1) (A1 B1) 検診開始 (A2 B2) (A2 B2) Data collection 2 年後 2 回目検診 (A3 B3) (A3, B3) (A4 B4) (A4 B4) 検診完了 追跡 精査把握 データ収集 解析 1 st エンドポイント (PE) の解析 1 st EP 解析完了 2 nd エンドポイント (SE) 解析に向けて 採録 最終検診 4 年後の乳がん罹患 中間期乳がんの把握 累積進行乳がん等の比較 中間解析検討委員会を設置 2 nd EP 解析完了 Statistics 登録完了 データモニタリング データクリーニング データフィックス The Lancet 論文化 Final EP 解析 死亡率減少効果検証の追跡調査 がん登録との照合 他 結果はいつ? 1 st EP 感度 特異度 がん発見率 ( 初回検診 ) 2013 年度データ 2015 年度発表 2 nd EP 累積進行がん罹患率 (2 回目検診から4 年 ) 2017 年度データ 2018~19 年度発表? Final EP 死亡率減少効果の検証 ( 初回検診から20 年 ) 2027~31 年度データ 年度発表? 23

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<4D F736F F D20288E518D6C8E9197BF AA82F18C9F90668F64935F8EF390668AA98FA791CE8FDB8ED282CC90DD92E882C982C282A282C AD8F6F94C5817A2E646F6378> がん検診重点受診勧奨対象者の設定について 1. がん検診における受診勧奨の背景 国のがん対策推進基本計画の目標である 75 歳未満のがん死亡率減少を達成するためには タバコ対策を柱とした一次予防の推進に加えて 二次予防としてのがん検診の受診率向上が必要である がん検診の受診勧奨として 市町村の広報誌による受診勧奨が広く行われてきた しかしながら 個人を特定しない受診勧奨が受診率向上につながるという科学的根拠はない

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