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1 NN 治 験 の 標 題 : 2 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 とした liraglutide(nnc )の 14 日 間 反 復 皮 下 投 与 後 の 安 全 性 薬 物 動 態 及 び 薬 力 学 的 作 用 の 検 討 -1 施 設 並 行 2 投 与 群 無 作 為 割 り 付 け プラセボ 対 照 投 与 群 内 二 重 盲 検 試 験 - 治 験 責 任 医 師 : 1 名 治 験 実 施 施 設 : 日 本 の 1 施 設 公 表 文 献 ( 引 用 文 献 ): なし 治 験 期 間 : 2003 年 12 月 3 日 ( 最 初 の 被 験 者 の 最 初 の 来 院 ) ~2004 年 3 月 8 日 ( 最 後 の 被 験 者 の 最 後 の 来 院 ) 開 発 のフェーズ: 第 I 相 臨 床 試 験 目 的 : 主 要 目 的 2 型 糖 尿 病 を 有 する 日 本 人 被 験 者 を 対 象 として リラグルチド(NNC )の 14 日 間 反 復 皮 下 投 与 後 の 安 全 性 を 検 討 し 2 つの 投 与 量 群 ( 最 終 投 与 量 :5 µg/kg 及 び 10 µg/kg)における 安 全 性 を 比 較 する 副 次 的 目 的 2 型 糖 尿 病 を 有 する 日 本 人 被 験 者 におけるリラグルチド 反 復 皮 下 投 与 後 の 薬 物 動 態 を 検 討 する 血 清 中 インスリン 濃 度 及 び 血 漿 中 グルコース 濃 度 に 対 するリラグルチドの 作 用 を 検 討 する 治 験 方 法 : 日 本 人 2 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 とした 1 施 設 群 内 無 作 為 割 り 付 け プラセボ 対 照 投 与 群 内 二 重 盲 検 法 による 2 用 量 のリラグルチド 反 復 投 与 試 験 各 群 8 例 (リラグルチド:6 例 プラセボ:2 例 )から なる 2 群 より 構 成 され 被 験 者 にはリラグルチド 又 はプラセボが 投 与 され 投 与 はノボペン III を 用 いて 行 われ5 µg/kg 群 では 5 µg/kg を 14 日 間 投 与 し10 µg/kg 群 では 5 µg/kg を 7 日 間 投 与 後 10 µg/kg を 7 日 間 投 与 し 被 験 者 は Day -3 から PLDD(post last dosing day 最 終 投 与 後 期 間 )3( 最 終 投 与 後 72 時 間 )まで 治 験 実 施 医 療 機 関 に 滞 在 し 最 終 投 与 の 7~31 日 後 に 事 後 検 査 を 実 施 し 被 験 者 数 ( 計 画 時 及 び 解 析 時 ): 計 画 された 被 験 者 数 :16 例 各 群 8 例 (リラグルチド:6 例 プラセボ:2 例 ) スクリーニングされた 被 験 者 数 :17 例 無 作 為 割 り 付 けされた 被 験 者 数 :16 例 治 験 薬 を 投 与 された 被 験 者 数 :15 例 (1 例 は 個 人 的 な 理 由 により 無 作 為 割 り 付 け 後 治 験 薬 を 投 与 することなく 治 験 を 中 止 した) 治 験 を 完 了 し 解 析 に 含 められた 被 験 者 数 :15 例 (5 µg/kg:6 例 10 µg/kg:5 例 プラセボ:4 例 ) 中 止 した 被 験 者 数 :1 例 診 断 及 び 主 要 な 組 入 れ 基 準 : 年 齢 20 歳 以 上 64 歳 以 下 BMI(kg/m 2 )18.5 以 上 30.0 未 満 HbA 1C 6.0% 以 上 9.0% 以 下 の 日 本 人 2 型 糖 尿 病 患 者 男 女 被 験 薬 用 量 及 び 投 与 方 法 ロット 番 号 : リラグルチド 5 mg/ml 1.5 ml ペンフィル カートリッジ ロット 番 号 :LLDP007 投 与 量 5 µg/kg 群 :1 日 1 回 5 µg/kg(14 日 間 ) 10 µg/kg 群 :1 日 1 回 5 µg/kg(7 日 間 )+1 日 1 回 10 µg/kg(7 日 間 ) 上 前 腸 骨 棘 と 臍 を 結 ぶ 直 線 上 の 皮 膚 をつまみ 上 げ 皮 下 投 与 し 対 照 薬 用 量 及 び 投 与 方 法 ロット 番 号 : リラグルチド(NNC )プラセボ 1.5 ml ペンフィル カートリッジ ロット 番 号 :LLDP005 リラグルチド 5 µg/kg 又 は 10 µg/kg に 相 当 する 用 量 で 上 前 腸 骨 棘 と 臍 を 結 ぶ 直 線 上 の 皮 膚 をつまみ 上 げ 皮 下 投 与 し

2 投 与 期 間 : リラグルチド 又 はプラセボを 1 日 1 回 14 日 間 皮 下 投 与 し 評 価 基 準 : 薬 物 動 態 単 回 投 与 ( 初 回 投 与 後 24 時 間 まで) 及 び 反 復 投 与 後 ( 最 終 投 与 後 72 時 間 まで)の 血 漿 中 リラグルチ ド 濃 度 薬 力 学 的 作 用 初 回 投 与 前 日 (Day -1) 及 び 最 終 投 与 量 における 最 終 投 与 日 (Day 14)の 血 清 中 インスリン 濃 度 及 び 血 漿 中 グルコース 濃 度 Day -1(ベースライン)から PLDD3 までの 空 腹 時 血 漿 中 グルコース 濃 度 安 全 性 身 体 検 査 体 重 バイタルサイン( 血 圧 及 び 脈 拍 ) 心 電 図 臨 床 検 査 血 液 学 的 検 査 及 び 血 液 生 化 学 的 検 査 ( 空 腹 時 血 糖 値 を 含 む) 血 糖 値 ( 簡 易 血 糖 測 定 器 による 測 定 ) 有 害 事 象 ビタミン D ビタミン B 12 リラグルチド 抗 体 カルシトニン Ca 2+ PTH 尿 量 及 び 尿 中 電 解 質 統 計 手 法 : 薬 物 動 態 及 び 薬 力 学 的 エンドポイント 薬 物 動 態 エンドポイント: AUC 0-24h,ss ( 最 終 投 与 後 ) C max ( 最 終 投 与 後 ) t max ( 最 終 投 与 後 ) 投 与 2 日 目 (Day 2)から 最 終 投 与 日 までの 血 漿 中 トラフ 濃 度 (C trough ) 投 与 量 補 正 後 の 累 積 係 数 (R ac ) 投 与 量 補 正 後 の AUC 0-inf /AUC 0-24 ( 最 終 投 与 後 ) AUC 0-24 ( 最 終 投 与 後 )/AUC 0-24 ( 初 回 投 与 後 ) 及 び C max ( 最 終 投 与 後 )/C max ( 初 回 投 与 後 ) 最 終 投 与 後 の λ Z t 1/2 MRT CL/F(CL/F= 投 与 量 /AUC 0-24h ) V d /F(V d /F=(CL/F)/λ Z ) 薬 力 学 的 作 用 に 関 するエンドポイント: AUC 0-16h (insulin)/16 時 間 :AUC 0-16 /16 AUC 0-24h (insulin)/24 時 間 :AUC 0-24 /24 [AUC 1-3h (insulin) + AUC 4-6 (insulin) + AUC (insulin)]/6 時 間 :AUC 1-3,4-6,11-13 /6 インスリン AUC 食 後 増 加 分 (AUC 1-3, 4-6, ) AUC 0-16h (glucose)/16 時 間 :AUC 0-16 /16 AUC 0-24h (glucose)/24 時 間 :AUC 0-24 /24 [AUC 1-3h (glucose) + AUC 4-6 (glucose) + AUC (glucose)]/6 時 間 :AUC 1-3,4-6,11-13 /6 グルコース AUC 食 後 増 加 分 (AUC 1-3, 4-6, ) 空 腹 時 血 糖 値 薬 物 動 態 薬 物 動 態 エンドポイントに 関 する 主 要 な 統 計 解 析 として 基 礎 統 計 量 を 求 め 基 礎 統 計 量 は t max を 除 き 被 験 者 数 平 均 値 幾 何 平 均 最 小 値 中 央 値 最 大 値 標 準 偏 差 及 び 幾 何 変 動 係 数 とし t max については 被 験 者 数 平 均 値 最 小 値 中 央 値 最 大 値 及 び 標 準 偏 差 のみを 基 礎 統 計 量 とし 治 験 総 括 報 告 書 の End-of-text selected listing として 被 験 者 ごとの 薬 物 動 態 パラメータをリラグルチド 投 与 量 及 び 被 験 者 番 号 ごとに 表 に 示 しプラセボ 投 与 被 験 者 のデータは 表 に 含 めなかっすべて の 薬 物 動 態 エンドポイントについて 投 与 量 に 対 する 散 布 図 を 作 成 し 薬 物 動 態 エンドポイントのうち AUC 0-24 ( 最 終 投 与 後 ) C max ( 最 終 投 与 後 ) C trough R ac λ Z MRT 及 び V d /F については 統 計 解 析 モデリングにあたり 対 数 変 換 を 行 っ 他 の 薬 物 動 態 エンドポイント については 前 述 以 上 の 解 析 を 行 わなかっ 薬 物 動 態 エンドポイントの 主 要 モデルは 以 下 のとおりとした: 各 被 験 者 の 反 応 = 全 平 均 + 用 量 ( 固 定 効 果 )+ 確 率 誤 差 上 記 のモデルのもとで 分 散 分 析 を 行 い 各 投 与 量 レベルの 平 均 値 の 点 推 定 値 ( 最 小 2 乗 平 均 ) 及 び 95 % 信 頼 区 間 を 算 出 し 信 頼 区 間 は 逆 変 換 し 提 示 し 最 低 投 与 量 を 基 準 点 として 用 いて 対 数 ス ケールにおける 対 比 を 算 出 し もとのスケールにおける 比 率 と 対 応 させ 薬 力 学 的 作 用 薬 力 学 的 作 用 エンドポイントに 関 する 主 要 な 統 計 解 析 として 基 礎 統 計 量 を 求 め 基 礎 統 計 量 は 被 験 者 数 平 均 値 幾 何 平 均 最 小 値 中 央 値 最 大 値 標 準 偏 差 及 び 幾 何 変 動 係 数 (CV%)とし

3 治 験 総 括 報 告 書 の End-of-text selected listing として 被 験 者 ごとの 薬 力 学 的 パラメータをリラグル チド 投 与 量 及 び 被 験 者 番 号 ごとに 表 に 示 しさらに 薬 力 学 的 作 用 エンドポイント( 血 清 中 インス リン 濃 度 及 び 血 漿 中 グルコース 濃 度 の AUC 0-16 /16 AUC 0-24 /24 及 び AUC 1-3, 4-6, /6)の 薬 物 動 態 エンド ポイント AUC 0-24 ( 最 終 投 与 後 ) に 対 する 散 布 図 あるいは 薬 力 学 的 作 用 エンドポイントの 対 数 変 換 値 の 薬 物 動 態 エンドポイントの 対 数 変 換 値 に 対 する 散 布 図 を プラセボ 投 与 被 験 者 を 除 くすべての 被 験 者 について 作 成 し 薬 力 学 的 作 用 エンドポイントの 統 計 解 析 モデリングは 空 腹 時 血 糖 値 を 除 き 薬 物 動 態 エンドポイン トにおいて 示 したモデリングと 同 様 とし 解 析 にあたり 対 数 変 換 を 行 い 対 比 の 推 定 にはプラセボ 投 与 群 を 基 準 として 用 い 薬 力 学 的 作 用 エンドポイントのモデルは 以 下 のとおりとした: 各 被 験 者 の 反 応 = 全 平 均 + 用 量 ( 固 定 効 果 )+ 群 ( 固 定 効 果 )+ベースライン( 共 変 量 )+ 確 率 誤 差 対 応 する Day -1(ベースライン)における 薬 力 学 的 パラメータは 統 計 解 析 において 共 変 量 として 用 い 空 腹 時 血 糖 値 の 解 析 は 行 わなかっ 安 全 性 治 験 薬 投 与 開 始 日 より 前 に 発 現 し 回 復 した 事 象 ならびに 治 験 薬 との 因 果 関 係 がなく 悪 化 するこ となく 継 続 した 有 害 事 象 は non-teae としその 他 のすべての 有 害 事 象 は TEAE として 報 告 され 有 害 事 象 は 投 与 量 群 ごとに MedDRA(The Medical Dictionary for Regulatory Activities)による 器 官 分 類 及 び 基 本 語 重 症 度 ならびに 治 験 薬 との 因 果 関 係 によって 分 類 し 要 約 し 各 器 官 分 類 及 び 各 基 本 語 に 対 し 基 礎 統 計 量 として 当 該 事 象 を 発 現 した 被 験 者 数 当 該 事 象 を 発 現 した 被 験 者 の 割 合 及 び 発 現 件 数 を 表 示 し 血 液 学 的 検 査 血 液 生 化 学 的 検 査 血 清 中 ビタミン D 及 びビタミン B 12 濃 度 尿 中 電 解 質 及 び 尿 量 心 電 図 バイタルサイン 体 重 及 びリラグルチド 抗 体 は 各 来 院 / 試 験 日 及 び 投 与 量 群 別 に 基 礎 統 計 量 を 用 いて 要 約 し 血 清 中 カルシトニン Ca 2+ 及 び PTH 濃 度 については 24 時 間 の 濃 度 推 移 から 16 時 間 平 均 及 び 24 時 間 平 均 を 算 出 し 薬 物 動 態 及 び 薬 力 学 的 作 用 のエンドポ イントと 同 様 に 解 析 し 被 験 者 背 景 : 男 性 9 例 女 性 6 例 の 2 型 糖 尿 病 患 者 が 治 験 薬 の 投 与 を 受 け 被 験 者 背 景 は 以 下 のとおりであっ 被 験 者 背 景 ( 平 均 ± SD) 被 験 者 数 年 齢 ( 歳 ) 身 長 (cm) 体 重 (kg) BMI (kg/m 2 ) 合 計 ± ± ± ± µg/kg ± ± ± ± µg/kg ± ± ± ± 2.57 プラセボ ± ± ± ± 4.58 男 性 ± ± ± ± 2.68 女 性 ± ± ± ± 3.24 薬 物 動 態 及 び 薬 力 学 的 作 用 の 結 果 : 日 本 人 2 型 糖 尿 病 患 者 におけるリラグルチド 反 復 投 与 後 の AUC 及 び C max は 投 与 量 の 増 加 に 伴 い 増 大 し t max は 9~12 時 間 t 1/2 は 約 14 時 間 であり リラグルチドの 吸 収 及 び 消 失 速 度 は これまでの 試 験 の 結 果 と 同 様 であることが 示 され 初 回 投 与 後 と 最 終 投 与 後 の AUC 及 び C max から 算 出 した 反 復 投 与 後 の 累 積 係 数 (R ac )は 1.6~1.8 で 2 つのリラグルチド 投 与 群 で 同 様 であり t 1/2 からの 推 定 値 と 一 致 してい 投 与 量 補 正 後 の AUC 0-inf ( 最 終 投 与 後 )/AUC 0-24 ( 最 終 投 与 後 ) AUC 0-24 ( 最 終 投 与 後 )/AUC 0-24 ( 初 回 投 与 後 ) 及 び C max, ( 最 終 投 与 後 )/C max ( 初 回 投 与 後 )は 5 µg/kg 群 と 10 µg/kg 群 で 同 様 であっ 投 与 後 8~16 時 間 の 血 漿 中 リラグルチド 濃 度 のプラトー 相 は 長 く 被 験 者 内 変 動 は 小 さかっ 5 µg/kg 群 と 10 µg/kg 群 における 空 腹 時 血 糖 値 は 反 復 投 与 期 間 中 にベースラインより 低 下 し プラセボ 群 でも 低 下 したが そのパターンには 違 いがみられ

4 リラグルチドの 5 及 び 10 µg/kg 群 のいずれでも 食 後 のグルコース 濃 度 のピークが 認 められる 時 間 がベースライン 時 及 びプラセボ 群 に 比 較 して 1 時 間 早 かっ 5 及 び 10 µg/kg 群 における 平 均 血 漿 中 グルコース 濃 度 (AUC 0-16 /16 AUC 0-24 /24 及 び AUC 1-3,4-6,11-13/6)はプラセボ 群 に 比 較 して 統 計 学 的 に 有 意 に 小 さかっ 一 方 AUC 食 後 増 加 分 (AUC 1-3,4-6,11-13)に 差 はなかっ 10 µg/kg 群 における 平 均 血 清 中 インスリン 濃 度 (AUC 0-16 /16 AUC 0-24 /24 及 び AUC 1-3,4-6,11-13 /6)はプ ラセボ 群 に 比 較 して 統 計 学 的 に 有 意 に 大 きかったが 5 µg/kg 群 ではプラセボ 群 との 差 はなかっ 10 µg/kg 群 における 血 清 中 インスリンの AUC 食 後 増 加 分 (AUC 1-3,4-6,11-13 )は 5 µg/kg 群 に 比 較 し て 2~3 倍 大 きかったが プラセボ 群 に 比 較 して 統 計 学 的 に 有 意 な 差 ではなかっ 安 全 性 の 結 果 : 治 験 期 間 中 合 計 で 4 例 6 件 の 有 害 事 象 が 報 告 されこのうち 3 例 3 件 はリラグルチドの 投 与 を 受 けた 被 験 者 で 報 告 された 事 象 であっ5 µg/kg 及 び 10 µg/kg 投 与 被 験 者 で 各 1 例 1 件 の 便 秘 が 報 告 され 治 験 薬 との 因 果 関 係 は 可 能 性 あり と 判 断 され 両 事 象 の 重 症 度 は 軽 度 であり それぞれ 1 及 び 3 日 間 症 状 が 持 続 し 各 被 験 者 には 酸 化 マグネシウムが 処 方 されまた 10 µg/kg 投 与 被 験 者 の 1 例 が 軽 度 の 皮 膚 色 素 脱 失 を 報 告 したが 治 験 薬 との 因 果 関 係 は なし と 判 断 され 有 害 事 象 の 発 現 による 中 止 例 はなく 致 死 的 重 篤 又 は 臨 床 的 に 問 題 となる 有 害 事 象 は 報 告 されなかっ リラグルチド 投 与 被 験 者 に 嘔 吐 又 は 悪 心 は 報 告 されなかっ 総 コレステロール 及 び 空 腹 時 血 糖 値 を 除 き(ベースラインより 低 下 ) 臨 床 検 査 パラメータ( 血 液 学 的 検 査 及 び 血 液 生 化 学 的 検 査 )において リラグルチドの 作 用 に 基 づくベースライン(Day 1) から PLDD1 までの 変 化 はみられなかっ PLDD1 における 総 コレステロールは ベースライン(Day 1)と 比 較 して 2 つのリラグルチド 投 与 群 で 約 20% 低 下 し プラセボ 群 の 結 果 と 異 なっていたが 5 µg/kg 群 及 び 10 µg/kg 群 で 差 はなか っ リラグルチドは 血 圧 に 対 して 影 響 を 与 えなかったが 10 µg/kg 群 の 脈 拍 は 第 1 週 (5 µg/kg 投 与 ) に 比 べて 第 2 週 (10 µg/kg 投 与 )で 高 かっ スクリーニング 後 のすべての 測 定 時 点 において いずれの 被 験 者 でも 心 電 図 所 見 に 問 題 は 認 められ なかっ 14 日 の 投 与 期 間 中 すべての 投 与 群 において 体 重 の 減 少 がみられたが 各 群 で 意 味 のある 差 はな かっ 血 清 中 カルシトニン 及 びイオン 化 カルシウムに 有 意 な 変 化 はみられなかっPTH 値 が 低 下 する 傾 向 がみられたが 5 及 び 10 µg/kg 投 与 群 間 で AUC 0-16 /16 及 び AUC 0-24 /24 に 統 計 学 的 な 有 意 差 は 認 められなかっPTH 値 が 有 意 に 低 下 した 10 µg/kg 群 の AUC 0-24 /24 に 有 意 な 治 療 効 果 がみられ ビタミン D 及 びビタミン B 12 は 治 験 期 間 (Day -1~PLDD1)を 通 してすべて 正 常 範 囲 であり 投 与 群 間 の 違 いはみとめられなかっ ベースラインと 比 較 して 尿 量 は リラグルチド 投 与 後 では 増 加 し プラセボ 投 与 後 では 減 少 する 傾 向 がみられ 尿 中 へのカルシウム 及 びリン 排 泄 に 臨 床 的 に 問 題 となる 変 化 は 認 められなかっ リラグルチド 抗 体 は 検 出 されなかっ

5 結 論 : 日 本 人 2 型 糖 尿 病 患 者 における リラグルチド 5 µg/kg 及 び 10 µg/kg の 14 日 間 投 与 後 の 安 全 性 に 問 題 はなく 忍 容 性 は 良 好 であっ 日 本 人 2 型 糖 尿 病 患 者 を 対 象 として リラグルチドの 投 与 を 5 µg/kg から 開 始 し 1 週 間 後 に 10 µg/kg に 増 量 し 投 与 を 継 続 したところ 嘔 吐 又 は 悪 心 は 報 告 されなかっ カルシウム 関 連 の 唯 一 の 知 見 として PTH 値 が 低 下 する 傾 向 がみられ 尿 中 へのカルシウム 及 びリン 排 泄 を 伴 うものではなく また Ca 2+ 濃 度 の 変 化 と 一 致 しなかったことから 本 知 見 の 重 要 性 は 低 いと 考 えられる 最 終 投 与 後 の AUC 及 び C max は 投 与 量 に 応 じて 増 大 し t max (9~12 時 間 ) 及 び t 1/2 ( 約 14 時 間 )は これまでの 試 験 の 結 果 と 同 様 であっ 初 回 投 与 後 と 最 終 投 与 後 の AUC 及 び C max から 算 出 した 反 復 投 与 後 の 累 積 係 数 (R ac )は 約 1.6~1.8 で t 1/2 からの 推 定 値 と 一 致 していまた 2 つのリラグルチド 投 与 群 で 違 いは 認 められなかっ 投 与 量 補 正 後 の 3 つの 累 積 係 数 はいずれの 群 でも 同 様 であっ 投 与 後 8~16 時 間 の 血 漿 濃 度 のプラトー 相 が 長 く 被 験 者 内 変 動 が 小 さいことにより 夕 食 摂 取 時 の 血 糖 上 昇 の 抑 制 をより 顕 著 にするためには 夜 に 投 与 を 行 うことが 支 持 される 可 能 性 があると 考 え られた リラグルチドの 投 与 により 24 時 間 にわたり 血 糖 コントロールを 維 持 し 空 腹 時 血 糖 値 を 低 下 させ ることができ5 及 び 10 µg/kg 群 のいずれにおいても 食 後 のグルコース 濃 度 のピークが 認 めら れる 時 間 がベースライン 時 及 びプラセボ 群 に 比 較 して 1 時 間 早 かっリラグルチド 投 与 後 に 平 均 食 後 血 糖 値 の 低 下 が 認 められたが 血 糖 値 の 食 後 増 加 分 はプラセボとの 差 がなかっ 平 均 血 清 中 インスリン 濃 度 は 10 µg/kg 群 で 有 意 に 増 大 し 食 後 のインスリン 分 泌 の 増 加 も 認 め られたが プラセボ 群 に 比 較 して 統 計 学 的 有 意 差 はなかっ 本 治 験 は ヘルシンキ 宣 言 の 精 神 及 び GCP に 関 する ICH ガイドラインを 遵 守 して 実 施 され

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