IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下, 添 付 文 書 と 略 す)がある.

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1 2015 年 12 月 改 訂 ( 第 17 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 のIF 記 載 要 領 2013に 準 拠 して 作 成 剤 製 剤 の 規 制 区 分 形 アンプル 注 射 剤 劇 薬 処 方 箋 医 薬 品 注 ) 注 ) 医 師 等 の 処 方 箋 により 使 用 すること 規 格 含 量 1 アンプル 5mL 中 フェニトインをフェニトインナトリウムとして 250mg 含 有 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わ せ 窓 口 和 名 :フェニトイン 洋 名 :Phenytoin 製 造 販 売 承 認 年 月 日 : 2003 年 2 月 27 日 ( 販 売 名 変 更 による) 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 : 2003 年 7 月 4 日 発 売 年 月 日 : 1981 年 9 月 1 日 製 造 販 売 元 : 大 日 本 住 友 製 薬 株 式 会 社 大 日 本 住 友 製 薬 株 式 会 社 くすり 情 報 センター TEL 医 療 情 報 サイト 本 IFは2015 年 10 月 改 訂 の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 改 訂 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は PMDA ホ ー ム ペ ー ジ 医 薬 品 に 関 す る 情 報 にてご 確 認 ください

2 IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下, 添 付 文 書 と 略 す)がある. 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 に は, 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある. 医 療 現 場 では, 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている.この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとし てインタビューフォームが 誕 生 した. 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下, 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビュー フォーム ( 以 下,IF と 略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した.その 後, 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニーズの 変 化 を 受 けて, 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 におい て IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた. 更 に 10 年 が 経 過 し, 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業, 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師, 双 方 にとって 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて, 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 に おいて IF 記 載 要 領 2008 が 策 定 された. IF 記 載 要 領 2008 では,IF を 紙 媒 体 の 冊 子 として 提 供 する 方 式 から,PDF 等 の 電 磁 的 データとし て 提 供 すること(e-IF)が 原 則 となった.この 変 更 にあわせて, 添 付 文 書 において 効 能 効 果 の 追 加, 警 告 禁 忌 重 要 な 基 本 的 注 意 の 改 訂 などの 改 訂 があった 場 合 に, 改 訂 の 根 拠 データを 追 加 した 最 新 版 の e-if が 提 供 されることとなった. 最 新 版 の e-if は,( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 情 報 提 供 ホ ー ム ペ ー ジ ( 一 括 して 入 手 可 能 となっている. 日 本 病 院 薬 剤 師 会 では,e-IF を 掲 載 する 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページが 公 的 サイトであることに 配 慮 して, 薬 価 基 準 収 載 にあわせ て e-if の 情 報 を 検 討 する 組 織 を 設 置 して, 個 々の IF が 添 付 文 書 を 補 完 する 適 正 使 用 情 報 として 適 切 か 審 査 検 討 することとした 年 より 年 4 回 のインタビューフォーム 検 討 会 を 開 催 した 中 で 指 摘 してきた 事 項 を 再 評 価 し, 製 薬 企 業 にとっても, 医 師 薬 剤 師 等 にとっても, 効 率 の 良 い 情 報 源 とすることを 考 えた.そこで 今 般,IF 記 載 要 領 の 一 部 改 訂 を 行 い IF 記 載 要 領 2013 として 公 表 する 運 びとなった. 2.IF とは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し, 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な, 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報, 処 方 設 計 のための 情 報, 調 剤 のための 情 報, 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報, 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として, 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し, 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる. ただし, 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの, 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない. 言 い 換 えると, 製 薬 企 業 か ら 提 供 された IF は, 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに, 必 要 な 補 完 をするものとい う 認 識 を 持 つことを 前 提 としている. [IF の 様 式 ] 1 規 格 は A4 版, 横 書 きとし, 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し, 一 色 刷 りとする.ただし, 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には, 電 子 媒 体 ではこれに 従 うもの とする. 2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し, 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する. 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し, 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 する ものとし,2 頁 にまとめる. [IF の 作 成 ] 1IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤, 注 射 剤, 外 用 剤 )に 作 成 される. 2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する. 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される. 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの, 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない. 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2013 ( 以 下, IF 記 載 要 領 2013 と 略 す)により 作 成 された IF は, 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし, 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する. 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない.

3 [IF の 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2013 は, 平 成 25 年 10 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる. 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については, IF 記 載 要 領 2013 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではな い. 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂, 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなされ, 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 される. 3.IF の 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2013 においては,PDF ファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている. 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は, 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 である. 電 子 媒 体 の IF については, 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 されている. 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが,IF の 原 点 を 踏 まえ, 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ,IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある.また, 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては,IF が 改 訂 されるまでの 間 は, 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等,あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 に より 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するとともに,IF の 使 用 にあたっては, 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する. なお, 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり,その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである. 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい. しかし, 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により, 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある.IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて, 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するものであることから, 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 し ておかなければならない. また 製 薬 企 業 は,IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 でありインターネットでの 公 開 等 も 踏 まえ, 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある. (2013 年 4 月 改 訂 )

4 目 次 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 開 発 の 経 緯 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性... 1 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 販 売 名 一 般 名 構 造 式 又 は 示 性 式 分 子 式 及 び 分 子 量 化 学 名 ( 命 名 法 ) 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 CAS 登 録 番 号... 2 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 物 理 化 学 的 性 質 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 有 効 成 分 の 定 量 法... 3 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 剤 形 製 剤 の 組 成 注 射 剤 の 調 整 法 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 溶 解 後 の 安 定 性 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 生 物 学 的 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 力 価 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 その 他... 5 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 効 能 又 は 効 果 用 法 及 び 用 量 臨 床 成 績... 6 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 薬 理 作 用... 8 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 薬 物 速 度 論 的 パラメータ... 10

5 3. 吸 収 分 布 代 謝 排 泄 トランスポーターに 関 する 情 報 透 析 等 による 除 去 率 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 警 告 内 容 とその 理 由 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 相 互 作 用 副 作 用 高 齢 者 への 投 与 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与 小 児 等 への 投 与 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響 過 量 投 与 適 用 上 の 注 意 その 他 の 注 意 その 他 Ⅸ. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目 薬 理 試 験 毒 性 試 験 Ⅹ. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目 規 制 区 分 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限 貯 法 保 存 条 件 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点 承 認 条 件 等 包 装 容 器 の 材 質 同 一 成 分 同 効 薬 国 際 誕 生 年 月 日 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容 再 審 査 期 間 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報 各 種 コード 保 険 給 付 上 の 注 意 ⅩⅠ. 文 献 引 用 文 献... 37

6 2. その 他 の 参 考 文 献 ⅩⅡ. 参 考 資 料 主 な 外 国 での 発 売 状 況 海 外 における 臨 床 支 援 情 報 ⅩⅢ. 備 考 その 他 の 関 連 資 料... 43

7 Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 フェニトインは 1908 年 Biltz.H.により 合 成 された ヒダントイン 誘 導 体 系 の 抗 てんかん 薬 のうち 2,5-diethyl-5-phenylhydantoin (Nirvanol)が 1916 年 に 初 めて 用 いられた 当 初 フェニトインは 睡 眠 薬 としての 効 果 が 検 討 され 抗 けいれん 作 用 は 1938 年 まで 発 見 されなかった ブロム 塩 やフェノバルビタールの 抗 けいれん 作 用 が 比 較 的 早 期 に 偶 然 発 見 されたのに 対 し フェニトイ ンは Merritt 及 び Putnam が 動 物 実 験 で 電 撃 けいれん 抑 制 薬 を 探 索 していたときに 発 見 され 同 年 てんか ん 患 者 に 対 しても 有 効 であることが 報 告 された 以 来 世 界 各 国 で 使 用 されている 当 社 は 1963 年 粉 末 注 射 剤 での 販 売 を 開 始 し 1981 年 より 注 射 液 ( 商 品 名 :アレビアチン 注 射 液 )に 切 り 替 えて 販 売 している なお 医 療 事 故 防 止 対 策 の 一 環 として アレビアチン 注 射 液 は 2003 年 にアレ ビアチン 注 250mg に 名 称 変 更 している 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 (1)フェニトイン 自 体 は 弱 酸 性 の 薬 物 であり 水 に 極 めて 難 溶 性 である このため プロピレングリコー ル エタノールを 加 え 同 時 に ph を 高 くして ナトリウム 塩 の 形 で 可 溶 化 している (2)フェニトインは フェノバルビタールに 比 較 し 常 用 量 で 鎮 静 作 用 をもたず 側 頭 葉 てんかんのあ る 症 例 にも 有 効 である 定 型 欠 神 発 作 を 除 くてんかん 発 作 の 各 型 に 効 果 を 示 す (3) 重 大 な 副 作 用 として 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 ) 過 敏 症 症 候 群 SLE 様 症 状 再 生 不 良 性 貧 血 汎 血 球 減 少 無 顆 粒 球 症 単 球 性 白 血 病 血 小 板 減 少 溶 血 性 貧 血 赤 芽 球 癆 劇 症 肝 炎 肝 機 能 障 害 黄 疸 間 質 性 肺 炎 心 停 止 心 室 細 動 呼 吸 停 止 強 直 発 作 悪 性 リンパ 腫 リンパ 節 腫 脹 小 脳 萎 縮 横 紋 筋 融 解 症 急 性 腎 不 全 間 質 性 腎 炎 悪 性 症 候 群 が 報 告 されている ( Ⅷ-8-(2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 の 項 参 照 ) - 1 -

8 Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 アレビアチン 注 250mg (2) 洋 名 ALEVIATIN (3) 名 称 の 由 来 Alleviate( 英 語 ) 心 身 の 苦 痛 を 緩 和 するより てんかんの 苦 痛 を 和 らげる 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) フェニトイン(JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Phenytoin(JAN INN) (3)ステム antiepileptics, hydantoin derivatives:-toin 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C 15 H 12 N 2 O 2 分 子 量 : 化 学 名 ( 命 名 法 ) 5, 5-Diphenylimidazolidine-2, 4-dione(IUPAC) 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 別 名 :ジフェニルヒダントイン 略 号 :PHT 7. CAS 登 録 番 号

9 Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 白 色 の 結 晶 性 の 粉 末 又 は 粒 で におい 及 び 味 はない (2) 溶 解 性 溶 媒 添 付 文 書 の 記 載 本 薬 1g を 溶 かすのに 要 する 溶 媒 量 (ml) エタノール(95) やや 溶 けにくい 80 アセトン やや 溶 けにくい 32 ジエチルエーテル 溶 けにくい - 水 ほとんど 溶 けない - 水 酸 化 ナトリウム 試 液 溶 ける - (3) 吸 湿 性 吸 湿 性 は 認 められていない (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 : 約 296 ( 分 解 ) (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka 1) :8.3 (6) 分 配 係 数 該 当 資 料 なし (7)その 他 の 主 な 示 性 値 吸 光 度 : 本 品 を 第 1 液 及 び 水 に 溶 解 させた 液 (12.5~50μg/mL)について 吸 収 スペクトルを 測 定 した 結 果 255nm 付 近 に 極 大 波 長 が 認 められた 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 室 温 5 年 のガラス 瓶 での 長 期 保 存 試 験 で 性 状 含 量 TLC 乾 燥 減 量 溶 状 酸 アルカリに 変 化 は 認 められなかった 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 フェニトイン による 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 フェニトイン による - 3 -

10 Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 販 売 名 剤 形 アレビアチン 注 250mg アンプル 注 射 剤 アンプル 内 容 物 は 無 色 澄 明 の 液 (2) 溶 液 及 び 溶 解 時 のpH 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 安 定 なpH 域 等 ph 変 動 試 験 : 試 料 ph 12.22( 規 格 ph 域 約 12) 1/10N HCl 0.65mL 添 加 時 の 変 化 点 ph 移 動 指 数 1.51 結 晶 析 出 1/10N NaOH 10.0mL 添 加 時 の 最 終 ph 移 動 指 数 時 間 後 の 含 量 99.7% 浸 透 圧 比 : 約 29( 生 理 食 塩 液 に 対 する 比 ) (3) 注 射 剤 の 容 器 中 の 特 殊 な 気 体 の 有 無 及 び 種 類 窒 素 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 アレビアチン 注 250mg:1 アンプル 5mL 中 フェニトインをフェニトインナトリウムとして 250mg (2) 添 加 物 販 売 名 添 加 物 アレビアチン 注 250mg 1 アンプル 5mL 中 水 酸 化 ナトリウム 36.5mg プロピレングリコール 2mL エタノール 0.525mL ph 調 節 剤 適 量 (3) 電 解 質 の 濃 度 該 当 しない (4) 添 付 溶 解 液 の 組 成 及 び 容 量 該 当 しない (5)その 他 該 当 しない 3. 注 射 剤 の 調 整 法 該 当 しない 4. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない - 4 -

11 5. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 苛 酷 試 験 試 験 保 存 条 件 保 存 形 態 期 間 試 験 項 目 結 果 温 度 光 40 6 ヵ 月 無 色 ガラスアンプル 50 3 ヵ 月 キセノンランプ (2.5kw) 性 状 含 量 TLC ph 変 化 なし 無 色 ガラスアンプル 20 時 間 変 化 なし 6. 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 しない 7. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) 本 剤 は 強 アルカリ 性 であるので 他 剤 とは 配 合 できない また ph が 低 下 するとフェニトインの 結 晶 を 析 出 する 8. 生 物 学 的 試 験 法 該 当 しない 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 (1) 融 点 測 定 法 第 1 法 (2) 硝 酸 銀 沈 殿 法 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 高 速 液 体 クロマトグラフィー 11. 力 価 該 当 しない 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 該 当 しない 13. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 該 当 しない 14.その 他 該 当 しない - 5 -

12 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 効 能 効 果 1.てんかん 様 けいれん 発 作 が 長 時 間 引 き 続 いて 起 こる 場 合 (てんかん 発 作 重 積 症 ) 2. 経 口 投 与 が 不 可 能 でかつけいれん 発 作 の 出 現 が 濃 厚 に 疑 われる 場 合 ( 特 に 意 識 障 害 術 中 術 後 ) 3. 急 速 にてんかん 様 けいれん 発 作 の 抑 制 が 必 要 な 場 合 2. 用 法 及 び 用 量 用 法 用 量 本 剤 の 有 効 投 与 量 は 発 作 の 程 度 患 者 の 耐 薬 性 などにより 異 なるが 通 常 成 人 には 本 剤 2.5~5mL(フ ェニトインナトリウムとして 125~250mg)を 1 分 間 1mL を 越 えない 速 度 で 徐 々に 静 脈 内 注 射 する 以 上 の 用 量 で 発 作 が 抑 制 できない 時 には 30 分 後 さらに 2~3mL(フェニトインナトリウムとして 100~ 150mg)を 追 加 投 与 するか 他 の 対 策 を 考 慮 する 小 児 には 成 人 量 を 基 準 として 体 重 により 決 定 する 本 剤 の 投 与 により けいれんが 消 失 し 意 識 が 回 復 すれば 経 口 投 与 に 切 り 替 える 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 (1) 眼 振 構 音 障 害 運 動 失 調 眼 筋 麻 痺 等 があらわれた 場 合 は 過 量 になっているので 投 与 を 直 ちに 中 止 すること また 意 識 障 害 血 圧 降 下 呼 吸 障 害 があらわれた 場 合 には 直 ちに 人 工 呼 吸 酸 素 吸 入 昇 圧 剤 の 投 与 など 適 切 な 処 置 を 行 うこと 用 量 調 整 をより 適 切 に 行 うためには 本 剤 の 血 中 濃 度 測 定 を 行 うことが 望 ましい (2) 急 速 に 静 注 した 場 合 心 停 止 一 過 性 の 血 圧 降 下 呼 吸 抑 制 等 の 循 環 呼 吸 障 害 を 起 こすことがある ので 1 分 間 1mL を 超 えない 速 度 で 徐 々に 注 射 すること また 衰 弱 の 著 しい 患 者 高 齢 者 心 疾 患 のある 患 者 ではこれらの 副 作 用 が 発 現 しやすいので 注 射 速 度 をさらに 遅 くするなど 注 意 すること ( 解 説 ) (1) 抗 てんかん 剤 の 服 用 中 に 運 動 失 調 構 音 障 害 といった 精 神 神 経 系 の 症 状 や 複 視 眼 振 眼 筋 麻 痺 の ような 眼 症 状 があらわれることがある これらの 副 作 用 は 用 量 関 連 型 副 作 用 であり 過 量 投 与 の 徴 候 と してあらわれることが 多 く 通 常 投 与 の 中 止 又 は 減 量 により 消 失 する また フェニトインは 有 効 血 中 濃 度 と 中 毒 濃 度 が 近 接 していて かつ 有 効 血 中 濃 度 付 近 ではわずかな 投 与 量 の 増 加 で 血 中 濃 度 が 急 激 に 上 昇 することが 知 られている 以 上 のことから フェニトインを 含 め 抗 てんかん 剤 の 投 与 中 は 効 果 を 確 実 にし 副 作 用 を 避 けるために 定 期 的 に 血 中 濃 度 を 測 定 し 投 与 量 を 調 節 することが 望 まれる (2)フェニトインは 拡 張 期 脱 分 極 や 自 動 能 を 抑 制 するなど 心 筋 に 直 接 作 用 するため 急 速 に 大 量 静 注 した 場 合 には 徐 脈 や 刺 激 伝 導 障 害 ( 房 室 ブロック)やその 他 に 心 筋 収 縮 力 を 抑 制 して 血 圧 降 下 をひき 起 こす ことがある 2,3) また 急 速 静 注 により 呼 吸 抑 制 がみられたとの 報 告 がある 4) したがって 本 剤 を 投 与 する 際 には 注 射 部 位 及 び 注 射 速 度 に 注 意 して なるべく 太 い 血 管 を 選 び 1 分 間 1mL(=50mg/mL)を こえない 速 度 で 徐 々に 注 射 する 5) しかし 1 分 間 1mL をこえない 速 度 でも 心 停 止 があらわれた 例 があ る 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 該 当 しない - 6 -

13 (2) 臨 床 効 果 フェニトインナトリウム 静 注 の 公 表 臨 床 文 献 のうち 発 作 型 別 の 効 果 を 記 載 したものの 集 計 発 作 型 てんかん 発 作 重 積 症 ( 強 直 間 代 発 作 を 含 む) 例 数 国 内 文 献 有 効 数 有 効 率 (%) 例 数 外 国 文 献 有 効 数 有 効 率 (%) 焦 点 発 作 精 神 運 動 発 作 小 型 ( 運 動 ) 発 作 混 合 型 発 作 その 他 の 発 作 計 (1975 年 再 評 価 申 請 資 料 ) (3) 臨 床 薬 理 試 験 該 当 資 料 なし (4) 探 索 的 試 験 該 当 資 料 なし (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 該 当 資 料 なし 2) 比 較 試 験 該 当 資 料 なし 3) 安 全 性 試 験 該 当 資 料 なし 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 該 当 資 料 なし 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要 該 当 しない - 7 -

14 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群 カルバマゼピン ゾニサミド バルプロ 酸 フェノバルビタール プリミドン クロナゼパムなど 2. 薬 理 作 用 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序 作 用 部 位 : 大 脳 皮 質 運 動 領 域 作 用 機 序 :フェニトインはマウス ラット 等 の 最 小 電 撃 けいれん 閾 値 やペンテトラゾールけいれん 閾 値 に 対 してほとんど 作 用 を 及 ぼさないが 最 大 電 撃 けいれんに 対 してそのパターンを 変 える 作 用 があり 最 大 電 撃 けいれんの 強 直 相 を 強 く 抑 制 する 6~9) また 神 経 膜 を 安 定 化 し 10) シ ナプスにおける post-tetanic potentiation(ptp)を 抑 制 する 11) これらのことから 抗 けいれ ん 作 用 として けいれん 閾 値 を 上 昇 させることによってもたらされるのではなく 発 作 焦 点 からのてんかん 発 射 のひろがりを 阻 止 することによるものと 考 えられている 9,12) (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績 1 抗 最 大 電 撃 けいれん 作 用 フェニトインは 動 物 の 最 大 電 撃 けいれんを 著 明 に 抑 制 する 本 剤 の 抗 最 大 電 撃 けいれん 作 用 はフェ ノバルビタールよりややすぐれている フェニトインは 他 剤 と 比 較 して 防 御 係 数 (PI)が 大 きいが この 事 実 はフェニトインの 有 用 性 を 示 唆 していると 考 えられる 8) フェニトイン フェノバルビタール トリメタジオン 動 物 種 表 抗 最 大 電 撃 けいれん 作 用 の 比 較 投 与 経 路 ED 50 (mg/kg) TD 50 (mg/kg) 防 御 係 数 (PI) ラット 腹 腔 内 ウサギ 皮 下 ネコ 腹 腔 内 ラット 腹 腔 内 ウサギ 皮 下 ネコ 腹 腔 内 ラット 腹 腔 内 ウサギ 皮 下 ネコ 腹 腔 内 最 大 電 撃 の 大 きさ:ラット 150mA ウサギ 300mA ネコ 400mA 刺 激 時 間 :0.2 秒 PI(Protective Index): TD 50 を ED 50 で 割 った 比 率 この 数 値 が 大 きいほど 急 性 中 毒 症 状 発 現 の 危 険 性 が 小 さい TD 50 :50%の 動 物 に 神 経 毒 症 状 を 発 現 させる 用 量 (50% 中 毒 量 ) ED 50 :50%の 動 物 に 抗 けいれん 作 用 を 発 現 させる 用 量 (50% 有 効 量 ) 2 後 発 射 ( 発 作 性 放 電 )に 対 する 作 用 フェニトインには 動 物 の 後 発 射 ( 発 作 性 放 電 )を 抑 制 する 傾 向 が 認 められる 例 えば ネコに 対 し フェニトインナトリウム 10mg/kg を 静 注 したところ 大 脳 皮 質 刺 激 による 後 放 電 の 持 続 時 間 を 短 縮 した 13) また ウサギにフェニトインを 投 与 したところ 間 脳 ( 視 床 ) 刺 激 による 後 発 射 の 閾 値 を 著 明 に 上 昇 させた 14) フェニトインを 投 与 すると 異 常 波 は 十 分 に 抑 制 されないにもかかわらず てんかん 発 作 波 のひろが りは 著 明 に 抑 制 される この 事 実 は 上 記 の 後 発 射 抑 制 作 用 と 類 似 した 薬 理 作 用 を 示 唆 していると 考 え られる - 8 -

15 3 強 縮 後 増 強 (PTP) * の 抑 制 作 用 ** フェニトインは 脊 髄 ネコの 単 シナプス 性 脊 髄 反 射 に 影 響 しないが 強 縮 後 増 強 に 対 しては 投 与 量 に 応 じて 抑 制 作 用 を 示 す 11) 異 常 脳 波 の 高 まりがてんかん 発 作 波 に 移 行 する 場 合 強 縮 後 増 強 とやや 似 たメカニズムの 関 与 が 推 定 されている したがって この 場 合 にも フェニトインの 抗 てんかん 作 用 の 一 面 を 示 唆 していると 考 えられる * : 強 縮 後 増 強 (post-tetanic potentiation)とは シナプス 前 線 維 ( 後 根 )に 対 し 高 頻 度 の 反 復 性 の 刺 激 を 加 えた 場 合 シナプス 伝 達 が 増 強 される 現 象 である フェニトインは 正 常 なシナプス 伝 達 にはほとんど 影 響 しないが 強 縮 後 増 強 を 著 明 に 抑 制 する ** :シナプス 前 線 維 ( 後 根 )を 1 回 刺 激 したとき シナプス 後 線 維 ( 前 根 )より 得 られる 潜 時 の 短 い 反 射 反 応 4ナトリウム 輸 送 に 及 ぼす 影 響 ラットの 脳 神 経 細 胞 の 内 側 と 外 側 のナトリウム 濃 度 を 測 定 した 後 フェニトイン 投 与 による 影 響 を 検 討 した その 結 果 フェニトインは 脳 細 胞 内 のナトリウム 含 量 を 減 らし かつ 細 胞 からのナトリウ ム 放 出 率 を 増 大 させる 事 実 がみいだされた 15) これらはフェニトインの 膜 安 定 化 作 用 の 一 端 を 示 すと 考 えられ 作 用 のメカニズムを 示 唆 していると 思 われる (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間 該 当 資 料 なし - 9 -

16 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度 てんかんの 重 症 度 や 症 例 によって 違 いはあるが 一 般 に 成 人 の 強 直 間 代 発 作 に 対 しては 10~20μg/mL が 目 安 として 示 されている 16,17) (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間 該 当 資 料 なし (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度 健 康 成 人 250mg 又 は 125mg 1 回 静 脈 内 投 与 Cmax=データなし t 1/2 = 約 10h 18) : 図 フェニトインナトリウム 静 注 後 の 血 漿 中 フェニトイン 濃 度 (4) 中 毒 域 20μg/mL 以 上 (5) 食 事 併 用 薬 の 影 響 該 当 資 料 なし (6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因 該 当 資 料 なし 2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ (1) 解 析 方 法 (2) 吸 収 速 度 定 数 該 当 資 料 なし

17 (3)バイオアベイラビリティ 該 当 資 料 なし (4) 消 失 速 度 定 数 Ke=0.196h -1 ( 健 康 成 人 250mg 1 回 静 脈 内 投 与 ) 18) (5)クリアランス 該 当 資 料 なし (6) 分 布 容 積 Vd=33.3L 健 康 成 人 ( 体 重 57kg) 250mg 1 回 静 脈 内 投 与 18) (7) 血 漿 蛋 白 結 合 率 3. 吸 収 約 90%(in vitro ヒト 血 漿 約 20μg/mL 限 外 ろ 過 法 ) 19) 該 当 しない 4. 分 布 (1) 血 液 脳 関 門 通 過 性 脳 内 濃 度 / 血 漿 中 濃 度 比 は ) あるいは ) であった (2) 血 液 胎 盤 関 門 通 過 性 フェニトインを 200mg/ 日 服 用 していた 母 親 (それぞれの 血 中 濃 度 は μg/mL)から 生 まれた 新 生 児 の 臍 帯 血 濃 度 は μg/mL であり 臍 帯 血 / 母 体 血 中 濃 度 比 は で 平 均 0.97±0.04 であった 22) (3) 乳 汁 への 移 行 性 フェニトインを 服 用 していた 母 親 9 例 の 母 体 血 清 中 濃 度 の 範 囲 が 2.1~5.7( 平 均 4.5±1.4)μg/mL の 例 における 母 乳 中 濃 度 の 範 囲 は 0.5~1.4( 平 均 0.8±0.3μg/mL)であり 血 清 中 濃 度 との 百 分 比 は 18.1± 5.0%であった 23) (4) 髄 液 への 移 行 性 定 常 状 態 にある 患 者 13 例 の 髄 液 / 血 清 中 濃 度 比 は 0.10±0.02(r=0.98)であり 髄 液 中 濃 度 と 血 清 中 濃 度 は 極 めて 高 い 相 関 を 示 した 24) (5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 5. 代 謝 唾 液 への 移 行 性 : 定 常 状 態 にある 患 者 60 例 の 唾 液 / 血 清 中 濃 度 は 0.11±0.03(r=0.90)であり 唾 液 中 濃 度 と 血 清 中 濃 度 は 非 常 に 良 く 相 関 した 24) (1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路 主 として 肝 臓 でフェニル 基 の 一 つが 水 酸 化 され 5-(p-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin (HPPH)が 生 成 し た 後 大 部 分 はグルクロン 酸 抱 合 される 25,26)

18 図 フェニトインの 代 謝 経 路 (2) 代 謝 に 関 与 する 酵 素 (CYP450 等 )の 分 子 種 チトクローム P-450 分 子 種 : 主 として CYP2C9 及 び 一 部 CYP2C19 27) (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合 該 当 資 料 なし (4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率 フェニトインの 主 代 謝 物 5-(p-hydroxyphenyl)-5-phenylhydantoin に 薬 理 活 性 は 認 められない 25)

19 (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ 6. 排 泄 該 当 資 料 なし (1) 排 泄 部 位 及 び 経 路 主 として 尿 中 (2) 排 泄 率 尿 中 排 泄 率 は 総 HPPH として 24 時 間 以 内 に 54.0~58.0% 最 終 的 に 82.4~93.0% フェニトインとし て 0.4~0.7%であった ( 健 康 成 人 250mg 1 回 静 脈 内 投 与 ) 18) (3) 排 泄 速 度 健 康 成 人 にフェニトイン 50~250mg を 1 回 静 脈 内 投 与 したとき 投 与 後 24 時 間 までに 尿 中 に 最 終 的 に 排 泄 された 総 HPPH の 57.8~67.1%が 排 泄 され 48 時 間 までには 87.5~94.4% 72 時 間 までには 94.6 ~100%が 排 泄 された 18) 注 ) 本 剤 の 成 人 に 対 して 承 認 されている 用 法 用 量 は 2.5~5mL(フェニトインナトリウムとして 125~ 250mg)を 静 脈 内 注 射 し 発 作 が 抑 制 できない 場 合 2~3mL(フェニトインナトリウムとして 100~150mg) を 追 加 投 与 するか 他 の 対 策 を 考 慮 する である 7. トランスポーターに 関 する 情 報 8. 透 析 等 による 除 去 率 腹 膜 透 析 : 急 性 中 毒 患 者 1 例 に 灌 流 液 1,500mL を 腹 腔 内 に 約 50 分 貯 液 し 計 10,000mL を 1 クールとし 計 4 回 総 計 43 時 間 にわたって 腹 膜 透 析 を 施 行 したところ 開 始 前 の 血 中 濃 度 30.8μg/mL が 開 始 21 時 間 後 に 7.3μg/mL 23 時 間 後 に 3.5μg/mL となった 28) 血 液 透 析 : 慢 性 腎 不 全 患 者 にホローファイバー 型 ダイアライザーを 用 い 平 均 透 析 時 間 約 5 時 間 で 計 10 回 透 析 したときの 1 回 のフェニトイン 血 中 濃 度 の 減 少 率 は 平 均 21±4%であった 29) 直 接 血 液 灌 流 : 急 性 中 毒 患 者 に 4 時 間 の 活 性 炭 血 液 灌 流 を 行 ったところ 開 始 前 の 血 中 濃 度 39.3μg/mL が 23.2μg/mL となった 30)

20 Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 1. 警 告 内 容 とその 理 由 該 当 しない 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) 禁 忌 ( 次 の 患 者 には 投 与 しないこと) (1) 本 剤 の 成 分 又 はヒダントイン 系 化 合 物 に 対 し 過 敏 症 の 患 者 (2) 洞 性 徐 脈 高 度 の 刺 激 伝 導 障 害 のある 患 者 心 停 止 を 起 こすことがある (3)タダラフィル( 肺 高 血 圧 症 を 適 応 とする 場 合 ) リルピビリン アスナプレビル ダクラタスビル バニ プレビル マシテンタン ソホスブビルを 投 与 中 の 患 者 相 互 作 用 の 項 参 照 ( 解 説 ) (1) 過 敏 症 の 発 現 はアレルギー 反 応 に 基 づくもののほか 個 体 の 素 質 に 負 うところが 多 いといわれている 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 への 原 因 薬 剤 の 投 与 は より 強 い 過 敏 症 をひき 起 こすこともあるという このため 他 の 薬 剤 同 様 本 剤 及 び 他 のヒダントイン 系 化 合 物 (エトトイン)で 過 敏 症 の 既 往 歴 のある 患 者 には 禁 忌 である (2) 副 作 用 の 項 に 記 載 されているように 心 停 止 が 報 告 されている 3,31~33) 心 停 止 には 注 射 速 度 が 関 与 ( 高 濃 度 が 心 臓 に 達 する)していると 考 えられており 注 射 速 度 の 制 限 についても 記 載 している しかし 1mL/ 分 (=50mg/ 分 )を 超 えない 速 度 でも 心 停 止 がみられた 例 があることから 心 疾 患 のある 患 者 高 齢 者 衰 弱 した 患 者 ではさらに 注 射 速 度 を 遅 くするなどの 配 慮 が 必 要 との 指 摘 4) もされている したが って 心 疾 患 のある 患 者 とりわけ 洞 性 徐 脈 高 度 の 刺 激 伝 導 障 害 のある 患 者 には 投 与 してはならない (3) 主 に 薬 物 代 謝 酵 素 CYP3A で 代 謝 される 薬 剤 は フェニトイン フェノバルビタール 等 の CYP3A4 誘 導 剤 との 併 用 により 血 漿 中 濃 度 が 低 下 するおそれがある フェニトイン フェノバルビタール 含 有 製 剤 の 添 付 文 書 では 相 手 薬 添 付 文 書 の 使 用 上 の 注 意 の 記 載 に 合 わせ タダラフィル(アドシルカ) リル ピビリン アスナプレビル ダクラタスビル バニプレビル マシテンタンを 禁 忌 併 用 禁 忌 の 項 に アドシルカ 以 外 の PDE5 阻 害 剤 を 併 用 注 意 の 項 に 記 載 し 注 意 喚 起 している P 糖 蛋 白 の 基 質 である 薬 剤 は フェニトイン 等 の P 糖 蛋 白 誘 導 剤 との 併 用 により 血 漿 中 濃 度 が 低 下 す るおそれがある フェニトイン 含 有 製 剤 の 添 付 文 書 では 相 手 薬 添 付 文 書 の 使 用 上 の 注 意 の 記 載 に 合 わ せ ソホスブビルを 禁 忌 併 用 禁 忌 の 項 に 記 載 し 注 意 喚 起 している 3. 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 該 当 しない 4. 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由 Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 を 参 照 すること 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 慎 重 投 与 ( 次 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 すること) (1) 衰 弱 の 著 しい 患 者 高 齢 者 心 疾 患 のある 患 者 心 停 止 呼 吸 停 止 が 起 こりやすい (2) 肝 障 害 のある 患 者 肝 障 害 の 悪 化 また 血 中 濃 度 上 昇 のおそれがある (3) 血 液 障 害 のある 患 者 血 液 障 害 が 悪 化 するおそれがある (4) 薬 物 過 敏 症 の 患 者 (5) 甲 状 腺 機 能 低 下 症 の 患 者 甲 状 腺 機 能 の 異 常 をきたすおそれがある (6) 糖 尿 病 の 患 者 2 型 糖 尿 病 の 患 者 で 高 血 糖 を 起 こしたとの 報 告 がある ( 解 説 ) (1) Ⅷ-2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 の 項 参 照 (2) 薬 物 療 法 の 一 般 的 注 意 として 肝 機 能 障 害 のある 患 者 にはその 有 効 性 及 び 安 全 性 に 注 意 しながら 慎 重 に 投 与 する 必 要 がある これは 薬 物 による 肝 障 害 の 増 悪 や 代 謝 障 害 により 血 中 濃 度 が 上 昇 し 副 作 用 の 発 現 の 危 険 性 が 高 まるためである (3) 副 作 用 の 項 に 記 載 されているように 血 液 障 害 が 報 告 されているので 血 液 障 害 のある 患 者 に 投 与 す る 場 合 には 定 期 的 に 血 液 検 査 ( 赤 血 球 白 血 球 血 小 板 等 )を 行 うなど 慎 重 に 投 与 する 必 要 がある

21 (4)フェニトインの 投 与 により 過 敏 症 があらわれることがあるため 薬 物 過 敏 症 の 患 者 には 慎 重 に 投 与 し なければならない (5)フェニトイン 投 与 により 甲 状 腺 ホルモンであるチロキシン(T 4 ) 及 び 3,5,3'-トリヨードチロニン(T 3 ) が 影 響 を 受 けるとの 報 告 がある 血 清 T 4 の 濃 度 は 有 意 な 低 下 を 示 すという 報 告 34~37) が 多 いが 血 清 T 3 の 濃 度 については 有 意 に 低 下 するとの 報 告 34~36) 有 意 な 変 化 はないとする 報 告 37) あるいは 有 意 に 上 昇 するとの 報 告 38) もある 以 上 のようにフェニトインの 甲 状 腺 ホルモンに 対 する 影 響 については 一 定 した 見 解 は 得 られていないが 本 剤 を 甲 状 腺 機 能 の 低 下 している 患 者 に 投 与 する 場 合 は 甲 状 腺 機 能 の 変 動 に 注 意 する 必 要 がある (6)2 型 糖 尿 病 の 患 者 39,40) インスリンとクロルプロパミドで 治 療 中 の 糖 尿 病 患 者 41) で フェニトインを 併 用 して 高 血 糖 を 発 現 した 例 が 報 告 されている 糖 尿 病 以 外 の 患 者 でも フェニトインにより 高 血 糖 を 発 現 した 症 例 が 報 告 されているが 血 糖 コントロールが 重 要 である 糖 尿 病 の 患 者 では 特 に 注 意 すること が 望 ましいと 考 えられる 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法 重 要 な 基 本 的 注 意 (1) 混 合 発 作 型 では 単 独 投 与 により 小 発 作 の 誘 発 又 は 増 悪 を 招 くことがある (2) 連 用 中 における 投 与 量 の 急 激 な 減 少 ないし 投 与 の 中 止 により てんかん 重 積 状 態 があらわれることが あるので 投 与 を 中 止 する 場 合 には 徐 々に 減 量 するなど 慎 重 に 行 うこと なお 高 齢 者 虚 弱 者 の 場 合 は 特 に 注 意 すること (3) 連 用 中 は 定 期 的 に 肝 腎 機 能 血 液 検 査 を 行 うことが 望 ましい (4) 眠 気 注 意 力 集 中 力 反 射 運 動 能 力 等 の 低 下 が 起 こることがあるので 本 剤 投 与 中 の 患 者 には 自 動 車 の 運 転 など 危 険 を 伴 う 機 械 の 操 作 に 従 事 させないよう 注 意 すること ( 解 説 ) (1) 抗 けいれん 剤 は 本 来 けいれん 発 作 を 抑 制 するものであるが 逆 に 他 の 発 作 を 誘 発 することがある 多 発 作 型 を 有 するてんかんでは 適 確 な 発 作 型 の 判 定 慎 重 な 薬 剤 選 択 が 必 要 である フェニトインでは 欠 神 発 作 を 誘 発 することが 知 られており 欠 神 発 作 ( 小 発 作 )を 有 する 混 合 発 作 の 患 者 にフェニトイン を 投 与 すると 欠 神 発 作 を 誘 発 又 は 増 悪 することがあるため 欠 神 発 作 に 対 して 有 効 な 薬 剤 (バルプロ 酸 ナトリウム エトスクシミドなど)の 併 用 が 望 ましい (2) 服 用 中 の 抗 てんかん 剤 を 急 激 に 減 量 あるいは 中 止 すると 本 来 の 発 作 よりさらに 強 い 発 作 が 起 こり しばしばてんかん 重 積 状 態 があらわれることがある てんかん 重 積 状 態 は 発 作 がある 程 度 の 長 さ 以 上 に 続 くか 又 は 短 い 発 作 でも 反 復 してその 間 の 意 識 の 回 復 がない 状 態 と 定 義 され いずれの 場 合 でも 発 熱 呼 吸 循 環 障 害 などの 重 篤 な 全 身 症 状 を 示 し 生 命 の 危 険 にさらされることがある 薬 を 中 止 する 場 合 には 徐 々に 減 量 するなど 慎 重 に 行 う 必 要 がある (3) 抗 てんかん 剤 は 長 期 間 投 与 されうる 薬 剤 であるため 安 全 性 に 対 しては 十 分 な 注 意 が 必 要 である 副 作 用 の 項 に 記 載 しているように 肝 障 害 腎 障 害 血 液 障 害 が 報 告 されているので 連 用 中 は 患 者 の 全 身 状 態 を 把 握 し 定 期 的 に 肝 機 能 検 査 AST(GOT) ALT(GPT) ALP 等 腎 機 能 検 査 (BUN 血 清 ク レアチニン 等 ) 血 液 検 査 ( 赤 血 球 白 血 球 血 小 板 等 )を 実 施 して 十 分 な 観 察 のもとに 投 与 するこ とが 望 ましい (4) 一 般 に 抗 てんかん 剤 は 中 枢 神 経 抑 制 作 用 運 動 機 能 抑 制 作 用 等 を 有 するため その 投 与 により 眠 気 注 意 力 集 中 力 反 射 運 動 能 力 の 低 下 等 があらわれることがある したがって 本 剤 投 与 中 の 患 者 には 自 動 車 の 運 転 など 危 険 を 伴 う 機 械 の 操 作 に 従 事 させないように 注 意 する

22 7. 相 互 作 用 本 剤 は 主 として 薬 物 代 謝 酵 素 CYP2C9 及 び 一 部 CYP2C19 で 代 謝 される また CYP3A CYP2B6 及 び P 糖 蛋 白 の 誘 導 作 用 を 有 する 薬 物 動 態 の 項 参 照 (1) 併 用 禁 忌 とその 理 由 併 用 禁 忌 ( 併 用 しないこと) 薬 剤 名 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 タダラフィル( 肺 高 血 圧 症 を 適 応 とする 場 合 ) アドシルカ リルピビリン エジュラント コムプレラ 配 合 錠 アスナプレビル スンベプラ ダクラタスビル ダクルインザ バニプレビル バニヘップ マシテンタン オプスミット ソホスブビル ソバルディ ハーボニー 配 合 錠 これらの 薬 剤 の 代 謝 が 促 進 さ れ 血 中 濃 度 が 低 下 することが ある ソホスブビルの 血 中 濃 度 が 低 下 することがある 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 (CYP3A4) 誘 導 による 本 剤 の P 糖 蛋 白 誘 導 による

23 (2) 併 用 注 意 とその 理 由 併 用 注 意 ( 併 用 に 注 意 すること) ゾニサミド トピラマート ボリコナゾール スチリペントール クロバザム タクロリムス テラプレビル ルフィナミド カルバマゼピン バルプロ 酸 ネルフィナビル ラモトリギン デフェラシロクス 薬 剤 名 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 (1)フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 することがある( 注 1) (2)これらの 薬 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 することがある( 注 2) (1)フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 することがある( 注 1) (2)フェニトインの 血 中 濃 度 が 低 下 することがある ( 注 3) (3)これらの 薬 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 することがある( 注 2) これらの 薬 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 することがある( 注 2) (1)これらの 薬 剤 が 肝 代 謝 を 抑 制 する と 考 えられている (2) 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による と 考 えられている (1) 機 序 は 不 明 である (2) 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による (1) (2) 機 序 は 不 明 である (1)カルバマゼピンが 肝 代 謝 を 抑 制 す る (2)カルバマゼピンの 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による (3) 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による (1)バルプロ 酸 が 肝 代 謝 を 抑 制 する (2)バルプロ 酸 による 蛋 白 結 合 からの 置 換 により 遊 離 フェニトイン 濃 度 が 上 昇 し 肝 代 謝 が 促 進 すると 考 えられ ている (3) 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による (1)ネルフィナビルが 肝 代 謝 を 抑 制 す ると 考 えられている (2) 機 序 は 不 明 である (3) 機 序 は 不 明 であるが 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 等 が 考 えられている 本 剤 がこれらの 薬 剤 のグルクロン 酸 抱 合 を 促 進 する

24 薬 剤 名 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 クマリン 系 抗 凝 血 剤 ワルファリン アミオダロン アロプリノール イソニアジド エトスクシミド オメプラゾール クロラムフェニコール ジスルフィラム シメチジン ジルチアゼム スルチアム スルファメトキサゾー ル トリメトプリム チクロピジン パラアミノサリチル 酸 フルコナゾール フルボキサミン ホスフルコナゾール ミコナゾール メチルフェニデート フルオロウラシル 系 薬 剤 テガフール 製 剤 ドキシフルリジン 等 三 環 系 抗 うつ 剤 イミプラミン 等 四 環 系 抗 うつ 剤 マプロチリン 等 トラゾドン テオフィリン アミノフィリン リファンピシン ジアゾキシド シスプラチン ビンカアルカロイド ビンクリスチン 等 シプロフロキサシン (1)フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 することがある( 注 1) (2)クマリン 系 抗 凝 血 剤 の 作 用 が 増 強 することがある (3)クマリン 系 抗 凝 血 剤 の 作 用 が 減 弱 することがある 通 常 より 頻 回 に 血 液 凝 固 時 間 の 測 定 を 行 い クマリン 系 抗 凝 血 剤 の 用 量 を 調 整 すること フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 することがある( 注 1) (1)フェニトインの 血 中 濃 度 が 低 下 することがある( 注 3) (2)テオフィリンの 血 中 濃 度 が 低 下 することがある ( 注 2) フェニトインの 血 中 濃 度 が 低 下 することがある( 注 3) (1)クマリン 系 抗 凝 血 剤 が 肝 代 謝 を 抑 制 する (2) 本 剤 による 蛋 白 結 合 からの 置 換 に より クマリン 系 抗 凝 血 剤 の 血 中 濃 度 が 上 昇 する (3) 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による これらの 薬 剤 又 は 代 謝 物 が 肝 代 謝 を 抑 制 すると 考 えられている 機 序 は 不 明 である (1) 機 序 は 不 明 である (2) 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による リファンピシンの 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による 機 序 は 不 明 である

25 イリノテカン 薬 剤 名 臨 床 症 状 措 置 方 法 機 序 危 険 因 子 主 に CYP3A4 で 代 謝 され る 薬 剤 アゼルニジピン イトラコナゾール イマチニブ インジナビル オンダンセトロン キニジン クエチアピン サキナビル ジソピラミド ニソルジピン ニフェジピン フェロジピン プラジカンテル ベラパミル 等 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 デキサメタゾン 等 卵 胞 ホルモン 剤 黄 体 ホルモン 剤 ノルゲストレル エ チニルエストラジオ ール 等 PDE5 阻 害 剤 タダラフィル( 勃 起 不 全 前 立 腺 肥 大 症 に 伴 う 排 尿 障 害 を 適 応 とする 場 合 :シア リス ザルティア) シルデナフィル バルデナフィル パロキセチン フレカイニド メキシレチン シクロスポリン 甲 状 腺 ホルモン 剤 レボチロキシン 等 カスポファンギン ドキシサイクリン アルベンダゾール イリノテカンの 活 性 代 謝 物 の 血 中 濃 度 が 低 下 し 作 用 が 減 弱 す ることがあるので 併 用 を 避 け ることが 望 ましい これらの 薬 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 することがある ( 注 2) ドキシサイクリンの 血 中 濃 度 半 減 期 が 短 縮 することがある アルベンダゾールの 活 性 代 謝 物 の 血 中 濃 度 が 低 下 し 効 果 が 減 弱 することがある 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による ま た 本 剤 が 吸 収 を 阻 害 する 機 序 は 不 明 である 本 剤 がカスポファンギンの 取 り 込 み 輸 送 過 程 に 影 響 し カスポファンギン のクリアランス 誘 導 が 起 こると 考 え られている 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 による 機 序 は 不 明 である

26 薬 剤 名 臨 床 症 状 措 置 法 機 序 危 険 因 子 非 脱 分 極 性 筋 弛 緩 剤 ベクロニウム 等 血 糖 降 下 剤 インスリン 経 口 血 糖 降 下 剤 アセタゾラミド アセトアミノフェン セ イ ヨ ウ オ ト ギ リ ソ ウ (St. John's Wort セント ジョーンズ ワート) 含 有 食 品 フェニトインを 長 期 前 投 与 した 場 合 非 脱 分 極 性 筋 弛 緩 剤 の 作 用 が 減 弱 することがある 血 糖 降 下 剤 の 作 用 が 減 弱 され 高 血 糖 を 起 こすことがあるの で 血 糖 の 上 昇 に 注 意 すること クル 病 骨 軟 化 症 があらわれや すい 副 作 用 の 項 参 照 本 剤 の 長 期 連 用 者 は アセトア ミノフェンの 代 謝 物 による 肝 障 害 を 生 じやすくなる フェニトインの 代 謝 が 促 進 さ れ 血 中 濃 度 が 低 下 するおそれ があるので 本 剤 投 与 時 はセイ ヨウオトギリソウ 含 有 食 品 を 摂 取 しないよう 注 意 すること 機 序 は 不 明 である 本 剤 のインスリン 分 泌 抑 制 作 用 によ る 本 剤 によるビタミン D 不 活 性 化 促 進 アセタゾラミドによる 代 謝 性 アシド ーシス 腎 尿 細 管 障 害 の 影 響 が 考 えら れている 本 剤 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 により ア セトアミノフェンから 肝 毒 性 を 持 つ N-アセチル-p-ベンゾキノンイミンへ の 代 謝 が 促 進 されると 考 えられてい る セイヨウオトギリソウの 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 によると 考 えられている 注 1:フェニトインの 中 毒 症 状 があらわれることがあるので このような 場 合 には 減 量 するなど 注 意 すること 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 の 項 参 照 注 2:これらの 薬 剤 の 作 用 が 減 弱 することがあるので 用 量 に 注 意 すること また 本 剤 を 減 量 又 は 中 止 する 場 合 には これらの 薬 剤 の 血 中 濃 度 の 上 昇 に 注 意 すること 注 3: 本 剤 の 作 用 が 減 弱 することがあるので けいれん 等 のてんかん 発 作 の 発 現 に 注 意 すること また これらの 薬 剤 を 減 量 又 は 中 止 する 場 合 には 本 剤 の 血 中 濃 度 の 上 昇 に 注 意 すること ( 解 説 ) ゾニサミド フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 した 報 告 があり 中 にはフェニトインの 中 毒 症 状 を 示 した 症 例 もある 42,43) 機 序 は ゾニサミドによるフェニトイン 肝 代 謝 の 抑 制 を 示 唆 する 報 告 もあるが 明 らかではな い 44) また ゾニサミド 投 与 中 の 患 者 にフェニトインを 追 加 すると ゾニサミドの 血 中 濃 度 が 低 下 することがあり フェニトインの 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 によると 考 えられている 44,45) トピラマート 双 方 の 薬 物 動 態 に 影 響 があるとの 報 告 がある 46,47) トピラマートは 主 として CYP3A4 により 代 謝 さ れるため フェニトインの 酵 素 誘 導 作 用 により 代 謝 が 促 進 し 血 中 濃 度 が 低 下 すると 考 えられている また フェニトインの 代 謝 には CYP2C19 が 関 与 するため トピラマートが CYP2C19 を 阻 害 した 結 果 フェニトインの 血 中 濃 度 を 上 昇 させる 可 能 性 がある スチリペントール スチリペントールの CYP2C9 CYP2C19 阻 害 作 用 により フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 すると 考 えられている また フェニトインの CYP3A4 誘 導 作 用 によりスチリペントールの 血 中 濃 度 が 低 下 することが 考 えられている クロバザム フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 し フェニトインの 中 毒 症 状 が 発 現 した 報 告 48,49) がある 機 序 は 明 らかになっていないが クロバザムの 血 中 濃 度 はフェニトインに 比 べて 非 常 に 低 いことから クロバ ザムによるフェニトインの 蛋 白 結 合 の 置 換 や 肝 代 謝 酵 素 の 飽 和 等 は 考 えられないとされている 48) クロバザムについて フェニトイン 等 の 抗 てんかん 剤 との 併 用 により 血 中 濃 度 が 低 下 したとの 報 告 50,51) がある 併 用 により N- 脱 メチルクロバザムの 生 成 が 亢 進 していること 50,51) から これらの 抗 てん かん 剤 の CYP3A4 誘 導 作 用 により クロバザムの 代 謝 が 促 進 されて 血 中 濃 度 が 低 下 したと 考 えられる

27 タクロリムス フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 した 症 例 52) が 報 告 されている 機 序 は 明 らかでない また フェニ トイン 等 のチトクローム P-450 を 誘 導 する 薬 剤 によりタクロリムスの 代 謝 が 促 進 され 血 中 濃 度 が 低 下 する 可 能 性 がある カルバマゼピン フェニトインは 肝 薬 物 代 謝 酵 素 を 誘 導 する 作 用 を 有 しており 併 用 によりカルバマゼピンの 代 謝 が 促 進 され カルバマゼピンの 血 中 濃 度 が 低 下 すると 考 えられている 53) 一 方 カルバマゼピンも 肝 薬 物 代 謝 酵 素 を 有 しており フェニトインの 血 中 濃 度 が 低 下 したとの 報 告 がある 54) フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 したとの 報 告 もある 53) フェニトインの 血 中 濃 度 上 昇 は 代 謝 がカルバマゼピンに よって 競 合 的 に 阻 害 され その 代 謝 阻 害 が 肝 薬 物 代 謝 酵 素 による 代 謝 促 進 よりも 強 くあらわれたため と 考 えられている バルプロ 酸 バルプロ 酸 の 血 中 濃 度 が 低 下 したとの 報 告 がある 55) また バルプロ 酸 の 方 がフェニトインよりも 蛋 白 結 合 力 が 強 いので フェニトインが 蛋 白 から 追 い 出 され 遊 離 フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 し そのため 肝 で 代 謝 されるフェニトインの 量 が 増 加 ( 肝 代 謝 を 受 けるのは 蛋 白 に 結 合 していないフェニ トイン)し フェニトインの 血 中 濃 度 が 低 下 したとの 報 告 もある 56) この 場 合 フェニトインの 血 中 濃 度 が 低 下 しても 実 際 に 効 果 をあらわす 遊 離 フェニトインの 血 中 濃 度 が 低 下 するわけではなく 安 易 にフェニトインの 投 与 量 を 増 加 させることはできない 一 方 バルプロ 酸 による 代 謝 阻 害 でフェ ニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 したとの 報 告 もある 57) ネルフィナビル 詳 細 は 不 明 であるが フェニトインとの 併 用 により フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 し 中 毒 症 状 が 発 現 した 症 例 が 報 告 されている ネルフィナビルは 主 に CYP3A4 で 代 謝 されるが 一 部 CYP2C19 CYP2C9 等 でも 代 謝 される フェニトインは CYP2C9 と CYP2C19 で 代 謝 されることから これらの サブタイプでの 代 謝 の 競 合 により フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 すると 考 えられる また ネルフ 58) ィナビルとの 併 用 により フェニトインの 血 中 濃 度 が 低 下 して けいれんが 発 現 した 症 例 が 報 告 されている 機 序 は 明 らかでないが 併 用 中 はフェニトインの 血 中 濃 度 低 下 によるけいれんの 発 現 に 注 意 が 必 要 である ネルフィナビルを 減 量 中 止 する 場 合 には 逆 にフェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 する 可 能 性 が 考 えられる 一 方 フェニトインとの 併 用 により ネルフィナビルの 血 中 濃 度 が 低 下 した 症 例 が 報 告 59) されてい る 機 序 は 明 らかでないが ネルフィナビルは 主 に CYP3A4 で 代 謝 されることから フェニトイン による CPY3A4 誘 導 作 用 の 関 与 が 考 えられている 59) ネルフィナビルの 代 謝 物 M8 の 血 中 濃 度 も 低 下 していることから 肝 代 謝 亢 進 だけではなく フェニトインによるネルフィナビルの 消 化 管 吸 収 阻 害 の 可 能 性 も 推 測 されている ラモトリギン デフェラシロクス これらの 薬 剤 はグルクロン 酸 抱 合 により 代 謝 されるため グルクロン 酸 抱 合 酵 素 を 誘 導 する 抗 てんか ん 薬 (フェニトイン フェノバルビタール 等 )との 併 用 で 単 剤 投 与 時 に 比 べて 血 中 濃 度 が 低 下 する ことがある ラモトリギン 服 用 患 者 の TDM データ(829 症 例 1,733 サンプル)の 解 析 結 果 において フェニトイン カルバマゼピン フェノバルビタール 等 の 併 用 により ラモトリギンの 用 量 - 血 中 濃 度 比 が 有 意 に 低 下 したと 報 告 されている 60) また ラモトリギンと 併 用 していたフェニトインを 中 止 することにより ラモトリギンの 血 中 濃 度 が 70~80% 上 昇 したとの 報 告 もあり 61) 注 意 が 必 要 で ある クマリン 系 抗 凝 血 剤 相 互 に 作 用 が 増 強 されるとの 報 告 62,63) がある 併 用 時 には まず 蛋 白 結 合 からの 置 換 によりクマリン 系 抗 凝 血 剤 の 遊 離 血 中 濃 度 が 上 昇 し 一 過 性 に 作 用 が 増 強 され その 後 フェニトインの 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 より 作 用 の 減 弱 が 起 こると 考 えられている 64) 併 用 する 場 合 には 通 常 より 頻 回 に 血 液 凝 固 時 間 の 測 定 を 行 い 必 要 に 応 じてワルファリンの 用 量 を 調 整 する 必 要 がある アミオダロン フェニトインを 投 与 している 患 者 にアミオダロンを 追 加 したところ フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 し 運 動 失 調 を 発 現 したとの 報 告 65~67) がある アミオダロンがフェニトインの 肝 代 謝 を 抑 制 し フ ェニトインの 血 中 濃 度 を 上 昇 させると 考 えられている 66 ) アロプリノール フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 したとの 報 告 68) がある 機 序 は アロプリノールによるチトクロー ム P-450 の 阻 害 が 推 察 されている 68) が この 機 序 を 否 定 する 報 告 69) もある イソニアジド ジスルフィラム パラアミノサリチル 酸 フェニトインの 作 用 が 増 強 したとの 報 告 70~72) がある

28 エトスクシミド フェニトイン 250mg/ 日 に 併 用 したところ フェニトインの 血 中 濃 度 が 約 20μg/mL から 50μg/mL 前 後 に 上 昇 し 中 毒 症 状 がみられ エトスクシミドの 投 与 量 を 減 らしてもフェニトインの 血 中 濃 度 は 低 下 し なかったが フェニトインの 減 量 により 症 状 は 回 復 した 報 告 73) がある オメプラゾール フェニトインの 血 中 濃 度 が 軽 度 上 昇 したとの 報 告 があり 74,75) オメプラゾールがフェニトインの 肝 代 謝 を 抑 制 すると 考 えられている 74 クロラムフェニコール フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 し 中 毒 症 状 が 発 現 した 報 告 76~78) がある クロラムフェニコールに よりフェニトインの 肝 代 謝 が 抑 制 されると 考 えられている 78) シメチジン フェニトインとの 併 用 により フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 したとの 報 告 79) がある 併 用 時 には フェニトインの 中 毒 症 状 ( 眼 振 構 音 障 害 運 動 失 調 眼 筋 麻 痺 等 )の 発 現 に 注 意 し これらの 症 状 がみられた 場 合 には フェニトインを 減 量 する 必 要 がある シメチジンのチトクローム P-450 の 阻 害 作 用 により フェニトインの 代 謝 が 抑 制 されて 血 中 濃 度 が 上 昇 すると 考 えられている ジルチアゼム フェニトインとカルシウム 拮 抗 剤 との 相 互 作 用 の 報 告 80~82) がある スルチアム フェニトイン 300mg/ 日 にスルチアムを 併 用 したところ フェニトインの 中 毒 症 状 である 眼 振 運 動 失 調 等 が 発 現 した このときのフェニトインの 血 中 濃 度 は 35.5μg/mL であった スルチアムの 投 与 中 止 により これらの 症 状 は 消 失 した 報 告 83) がある スルファメトキサゾール トリメトプリム スルファメトキサゾール トリメトプリムが 肝 臓 でのフェニトインの 代 謝 を 阻 害 し 血 中 濃 度 を 上 昇 させるとの 報 告 84) がある チクロピジン フェニトインとの 併 用 により フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 して 中 毒 症 状 が 発 現 することがあり 85,86) このような 場 合 には フェニトインを 減 量 する 必 要 がある また チクロピジンの 投 与 中 止 時 には フェニトインの 血 中 濃 度 の 低 下 によるてんかん 発 作 の 発 現 に 注 意 が 必 要 である 86) チクロピ ジンによりフェニトインの 肝 臓 での 代 謝 が 阻 害 され 血 中 濃 度 が 上 昇 することが 推 察 されている 86) フルボキサミン フェニトインとの 併 用 により フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 し 中 毒 症 状 が 発 現 した 報 告 87) がある フルボキサミンの CYP2C9 又 は CYP2C19 阻 害 作 用 により フェニトインの 代 謝 が 阻 害 されて 血 中 濃 度 が 上 昇 すると 考 えられている 88) このうち CYP2C9 阻 害 作 用 に 関 しては in vitro でフルボキサミ ンによりフェニトインの 代 謝 が 阻 害 されたとの 報 告 89) がある メチルフェニデート フェニトイン 90) の 作 用 が 増 強 されるとの 報 告 がある フルオロウラシル 系 薬 剤 フルオロウラシル 91) ドキシフルリジン 92,93) との 併 用 について フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 して 中 毒 症 状 が 発 現 した 報 告 がある テガフール ドキシフルリジンはフルオロウラシルのプロドラッグ であり 体 内 でフルオロウラシルに 変 換 されて 相 互 作 用 を 発 現 すると 考 えられている 93) が その 機 序 は 明 らかでない 三 環 系 抗 うつ 剤 四 環 系 抗 うつ 剤 トラゾドン 機 序 は 明 らかでないが イミプラミン 94) 及 びトラゾドン 95) との 併 用 により フェニトインの 血 中 濃 度 が 上 昇 し 中 毒 症 状 が 発 現 した 報 告 がある テオフィリン アミノフィリン フェニトインの 血 中 濃 度 が 低 下 したとの 報 告 96,97) がある また アミノフィリンは テオフィリンと エチレンジアミンから 成 り 体 内 ではテオフィリンとして 作 用 するため 同 様 の 相 互 作 用 を 示 すと 考 えられる 機 序 は 代 謝 促 進 96) や 吸 収 阻 害 97) が 推 察 されているが 明 らかでない またアミノフィ リンについて フェニトインとの 併 用 によりテオフィリン 血 中 濃 度 が 低 下 したとの 報 告 98) がある アミノフィリンは 体 内 ではテオフィリンとして 作 用 する 機 序 は フェニトインの 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 により テオフィリン 血 中 濃 度 が 低 下 すると 考 えられている リファンピシン リファンピシンの 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 によるフェニトインの 血 中 濃 度 低 下 が 報 告 併 用 時 に 本 剤 の 作 用 が 減 弱 して けいれんが 発 現 するおそれがある また リファンピシンの 投 与 中 止 により フェニトイン 血 中 濃 度 が 上 昇 した 例 が 報 告 101) されており リファンピシンを 減 量 又 は 中 止 する 場 合 にはフェニトインの 血 中 濃 度 の 上 昇 又 は 中 毒 症 状 の 発 現 にも 注 意 が 必 要 である ,100) されており

29 ジアゾキシド フェニトイン 服 用 時 にジアゾキシドを 併 用 すると フェニトインの 血 中 濃 度 を 低 下 させるとの 報 告 が あり 機 序 は 明 確 でないが フェニトインの 代 謝 が 亢 進 することが 示 唆 されている 102) シスプラチン フェニトイン 血 中 濃 度 が 低 下 し けいれんが 発 現 した 報 告 がある 103,104) また 投 与 中 止 後 にフェニ トインの 血 中 濃 度 が 上 昇 した 例 も 報 告 されており 105) シスプラチンを 減 量 又 は 中 止 する 場 合 にも 注 意 が 必 要 である 機 序 は シスプラチンの 消 化 管 粘 膜 障 害 によるフェニトインの 吸 収 阻 害 104,105) のほ 104) か フェニトインの 代 謝 亢 進 分 布 容 積 の 増 大 等 が 推 測 されている ビンカアルカロイド フェニトインとビンカアルカロイド(ビンブラスチン 106) ビンクリスチン 107) )との 併 用 により フェニトインの 血 中 濃 度 が 低 下 したとの 報 告 がある イリノテカン 108 フェニトインは イリノテカンの 活 性 代 謝 物 の 血 中 濃 度 を 低 下 させ 作 用 を 減 弱 させるとの 報 告 ~110) がある これは 両 剤 のもつ CYP3A4 誘 導 作 用 によって イリノテカンの 活 性 代 謝 物 の 生 成 が 減 少 するためと 考 えられている イトラコナゾール イトラコナゾールの 血 中 濃 度 が 低 下 したとの 報 告 111) があり またイトラコナゾールの 血 中 濃 度 低 下 により 治 療 効 果 がなかったり 真 菌 症 が 再 発 したとの 報 告 112) がある イトラコナゾールはチトクロ ーム P-450 の 分 子 種 CYP3A により 代 謝 されるため フェニトインのチトクローム P-450 誘 導 作 用 に より イトラコナゾールの 代 謝 が 促 進 され 血 中 濃 度 が 低 下 すると 考 えられている 111) オンダンセトロン オンダンセトロンのクリアランスが 増 大 し 血 中 濃 度 が 低 下 し 113) 作 用 が 減 弱 するおそれがある フェニトインが CYP3A4 を 誘 導 するためと 考 えられている キニジン キニジンの 血 中 濃 度 が 低 下 し 心 室 性 期 外 収 縮 が 増 加 した 症 例 114) が 報 告 されている またフェニト インの 中 止 後 にキニジンの 血 中 濃 度 が 上 昇 し 毒 性 があらわれた 症 例 115) も 報 告 されている フェニ トインとの 併 用 により 血 中 のキニジン 濃 度 が 低 下 し 同 時 に 代 謝 物 濃 度 が 上 昇 したことから 116) キニジンの 代 謝 が 促 進 すると 考 えられている クエチアピン クエチアピンは CYP3A4 で 代 謝 されるため フェニトインの CYP3A4 誘 導 作 用 により 血 中 濃 度 が 低 下 し クリアランスが 5 倍 に 増 加 したとの 報 告 がある 117) ジソピラミド ジソピラミドの 血 中 濃 度 が 低 下 し 抗 不 整 脈 作 用 が 減 弱 した 例 が 報 告 されている 118) またフェニトイ ンの 中 止 時 にジソピラミドの 血 中 濃 度 が 上 昇 した 例 も 報 告 119) されている ニソルジピン フェニトインとの 併 用 により 個 体 差 はあるが ニソルジピンの 血 中 濃 度 が 大 幅 に 低 下 したとの 報 告 があり フェニトインの 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 により ニソルジピンの 代 謝 が 促 進 されると 考 えら れている 120) プラジカンテル フェニトインとの 併 用 により プラジカンテルの 血 中 濃 度 が 約 1/4 に 低 下 したとの 報 告 があり 機 序 としてフェニトインによる 肝 代 謝 酵 素 誘 導 が 考 えられている 121) 副 腎 皮 質 ホルモン フェニトインが 副 腎 皮 質 ホルモンの 代 謝 を 促 進 し 作 用 を 減 弱 するとの 報 告 122) がある 卵 胞 ホルモン 剤 黄 体 ホルモン 剤 フェニトイン 等 の 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 を 有 する 抗 てんかん 剤 との 併 用 により 卵 胞 ホルモン 剤 黄 体 ホルモン 剤 及 びその 混 合 製 剤 の 作 用 が 減 弱 し 不 正 出 血 がみられた 例 や 外 国 で 経 口 避 妊 薬 として 投 与 していた 場 合 に 妊 娠 した 例 等 が 多 く 報 告 されている 123,124) また フェニトインとの 併 用 により 卵 胞 ホルモン 剤 (エストラジオール エストロン 125) エチニルエストラジオール 126) 等 ) 黄 体 ホル モン 剤 (レボノルゲストレル 127) 等 )の 血 中 濃 度 が 低 下 した 例 が 報 告 されている PDE5 阻 害 剤 (タダラフィル(シアリス ザルティア) シルデナフィル バルデナフィル) Ⅷ-2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む) の 項 参 照 パロキセチン パロキセチンの PDR から 健 康 成 人 のパロキセチン 30mg の 単 回 投 与 試 験 において フェニトイン 300mg を 14 日 間 併 用 したとき パロキセチンの AUC が 50% t 1/2 が 35% 低 下 した その 機 序 として は フェニトインによる 肝 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 が 推 測 されている パロキセチンは フェニトインと 同 様 非 線 形 性 の 薬 物 動 態 を 示 すため 併 用 時 には 血 中 濃 度 の 変 動 に 注 意 が 必 要 である

30 メキシレチン 128) 健 康 成 人 での 単 回 投 与 試 験 及 び 長 期 併 用 患 者 129) において 併 用 によりメキシレチン 血 中 濃 度 の 低 下 が 認 められている また フェニトインの 投 与 中 止 により メキシレチン 血 中 濃 度 の 上 昇 をきたし た 例 もあり フェニトインと 併 用 する 際 には メキシレチン 血 中 濃 度 のモニターを 行 うなど 注 意 が 必 要 とされている 129) 機 序 は フェニトインの 肝 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 が 推 測 されている シクロスポリン シクロスポリンの 血 中 濃 度 が 低 下 したとの 報 告 130~134) があり このような 場 合 には 拒 絶 反 応 が 発 現 しないようにシクロスポリンを 増 量 する 必 要 がある また フェニトイン 中 止 時 には シクロスポリ ンの 血 中 濃 度 上 昇 による 副 作 用 の 発 現 に 注 意 する 必 要 がある 機 序 は 1フェニトインによるチトク ローム P-450 の 誘 導 によるシクロスポリンの 代 謝 促 進 130,131,133) 2フェニトインによるシクロスポリ ンの 吸 収 阻 害 132) が 推 察 されている ドキシサイクリン ドキシサイクリンの 血 中 濃 度 半 減 期 が 短 縮 するとの 報 告 135) がそれぞれある アルベンダゾール 抗 てんかん 薬 との 併 用 例 で アルベンダゾールの 活 性 代 謝 物 の 血 中 濃 度 が 低 下 したとの 報 告 がある 136) 非 脱 分 極 性 筋 弛 緩 剤 ベクロニウム 等 でフェニトインとの 併 用 により 作 用 が 減 弱 した 報 告 137) がある 長 期 前 投 与 してい る 患 者 では 非 脱 分 極 性 筋 弛 緩 剤 の 作 用 の 減 弱 に 注 意 し 筋 弛 緩 モニターを 用 いて 弛 緩 の 程 度 を 正 確 に 評 価 するなどの 必 要 がある 138) フェニトインの 長 期 投 与 による 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 のほか レセプター 数 の 増 加 やレセプターの 感 受 性 の 低 下 により 非 脱 分 極 性 筋 弛 緩 剤 の 作 用 が 阻 害 されるな どの 機 序 が 考 えられている 主 な 原 因 は 明 らかでない 138) アセタゾラミド 抗 てんかん 剤 の 一 種 のアセタゾラミドによる 代 謝 性 アシドーシス 腎 尿 細 管 障 害 がクル 病 や 骨 軟 化 症 を 生 じさせやすくする 要 因 として 重 視 されている アセタゾラミドによる 代 謝 性 アシドーシスと 骨 代 謝 異 常 の 関 係 は 不 明 な 点 が 多 いが 一 般 にカルシウム 塩 は 体 液 に 対 してアルカリとして 作 用 し 代 謝 性 アシドーシスに 際 して 骨 のカルシウム 塩 が 溶 解 するため その 結 果 骨 が 脆 弱 するものと 考 えられて いる 139) したがって 抗 てんかん 剤 とアセタゾラミドを 併 用 した 場 合 クル 病 や 骨 軟 化 症 があらわ れやすくなるため 併 用 の 際 には 血 清 カルシウム リン 値 ビタミン D 代 謝 肝 及 び 腎 尿 細 管 機 能 代 謝 性 アシドーシスの 有 無 など 多 方 面 にわたる 注 意 が 必 要 である アセトアミノフェン フェニトイン 等 の 抗 てんかん 薬 の 長 期 連 用 は 肝 薬 物 代 謝 酵 素 を 誘 導 し アセトアミノフェンと 併 用 す ると 肝 毒 性 を 持 つ N-アセチル-p-ベンゾキノンイミンへの 代 謝 を 促 進 させるため 肝 障 害 が 生 じやす くなるとの 報 告 がある 140) セイヨウオトギリソウ セイヨウオトギリソウ(St. John's Wort セント ジョーンズ ワート Hypericum perforatum)は う つ 症 状 の 改 善 に 効 果 があるとして 日 本 や 米 国 で 人 気 が 高 い 健 康 食 品 である 2000 年 2 月 英 国 など ヨーロッパでセイヨウオトギリソウの 相 互 作 用 に 関 して 注 意 喚 起 が 行 われたが 相 互 作 用 を 示 す 可 能 性 のある 薬 剤 としてフェニトイン 等 の 抗 てんかん 剤 も 含 まれていた これを 受 け 国 内 でも 併 用 注 意 とした セイヨウオトギリソウの 肝 薬 物 代 謝 酵 素 誘 導 作 用 により 抗 てんかん 剤 の 血 中 濃 度 が 低 下 し 作 用 が 減 弱 して けいれんが 発 現 する 可 能 性 があると 考 えられている 8. 副 作 用 (1) 副 作 用 の 概 要 本 剤 は 副 作 用 発 現 頻 度 が 明 確 となる 調 査 を 実 施 していない

31 (2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 重 大 な 副 作 用 1) 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 ) 観 察 を 十 分 に 行 い 発 熱 紅 斑 水 疱 びらん 瘙 痒 感 咽 頭 痛 眼 充 血 口 内 炎 等 の 異 常 が 認 めら れた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 の 投 与 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 2) 過 敏 症 症 候 群 初 期 症 状 として 発 疹 発 熱 がみられ さらにリンパ 節 腫 脹 肝 機 能 障 害 等 の 臓 器 障 害 白 血 球 増 加 好 酸 球 増 多 異 型 リンパ 球 出 現 等 を 伴 う 遅 発 性 の 重 篤 な 過 敏 症 状 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い このような 症 状 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと なお ヒトヘルペスウイルス 6(HHV-6) 等 のウイルスの 再 活 性 化 を 伴 うことが 多 く 発 疹 発 熱 肝 機 能 障 害 等 の 症 状 が 再 燃 あるいは 遷 延 化 することがあるので 注 意 すること 3)SLE 様 症 状 SLE 様 症 状 ( 発 熱 紅 斑 関 節 痛 肺 炎 白 血 球 減 少 血 小 板 減 少 抗 核 抗 体 陽 性 等 )があらわれる ことがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 う こと 4) 再 生 不 良 性 貧 血 汎 血 球 減 少 無 顆 粒 球 症 単 球 性 白 血 病 血 小 板 減 少 溶 血 性 貧 血 赤 芽 球 癆 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 減 量 又 は 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 5) 劇 症 肝 炎 肝 機 能 障 害 黄 疸 劇 症 肝 炎 著 しい AST(GOT) ALT(GPT) γ-gtp の 上 昇 等 を 伴 う 重 篤 な 肝 機 能 障 害 黄 疸 があらわ れることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 6) 間 質 性 肺 炎 発 熱 咳 嗽 呼 吸 困 難 胸 部 X 線 異 常 好 酸 球 増 多 等 を 伴 う 間 質 性 肺 炎 ( 肺 臓 炎 )があらわれることが あるので このような 症 状 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 副 腎 皮 質 ホルモン 剤 の 投 与 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 7) 心 停 止 心 室 細 動 呼 吸 停 止 注 射 速 度 や 患 者 の 状 態 により これらの 症 状 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い この ような 場 合 には 投 与 を 中 止 し 直 ちに 適 切 な 処 置 を 行 うこと 禁 忌 慎 重 投 与 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 の 項 参 照 8) 強 直 発 作 観 察 を 十 分 に 行 い このような 症 状 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 9) 悪 性 リンパ 腫 リンパ 節 腫 脹 観 察 を 十 分 に 行 い このような 症 状 があらわれた 場 合 には 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 10) 小 脳 萎 縮 長 期 投 与 例 で 小 脳 萎 縮 があらわれることがあり 持 続 した 本 剤 の 血 中 濃 度 上 昇 との 関 連 が 示 唆 さ れているので 小 脳 症 状 ( 眼 振 構 音 障 害 運 動 失 調 等 )に 注 意 し 定 期 的 に 検 査 を 行 うなど 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 直 ちに 減 量 又 は 投 与 を 中 止 するなど 適 切 な 処 置 を 行 う こと 11) 横 紋 筋 融 解 症 横 紋 筋 融 解 症 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 筋 肉 痛 脱 力 感 CK(CPK) 上 昇 血 中 及 び 尿 中 ミオグロビン 上 昇 等 があらわれた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと また 横 紋 筋 融 解 症 による 急 性 腎 不 全 の 発 症 に 注 意 すること 12) 急 性 腎 不 全 間 質 性 腎 炎 急 性 腎 不 全 間 質 性 腎 炎 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 し 適 切 な 処 置 を 行 うこと 13) 悪 性 症 候 群 悪 性 症 候 群 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 発 熱 意 識 障 害 筋 強 剛 不 随 意 運 動 発 汗 頻 脈 等 があらわれた 場 合 には 本 剤 の 投 与 中 止 体 冷 却 水 分 補 給 呼 吸 管 理 等 の 適 切 な 処 置 を 行 うこと 本 症 発 症 時 には 白 血 球 の 増 加 や 血 清 CK(CPK)の 上 昇 がみられることが 多 く また ミオグロビン 尿 を 伴 う 腎 機 能 の 低 下 がみられることがある

32 ( 解 説 ) 2) 過 敏 症 症 候 群 Hypersensitivity syndrome(hs 過 敏 症 症 候 群 ) 又 は 薬 剤 性 過 敏 症 症 候 群 (Drug-induced hypersensitivity syndrome DIHS)と 呼 ばれることもある 従 来 から Anticonvulsant hypersensitivity syndrome(ahs) フェニトイン 過 敏 症 症 候 群 DDS 症 候 群 伝 染 性 単 核 球 症 型 薬 疹 などさまざまな 名 称 で 呼 ばれてき た 病 態 であり 薬 剤 投 与 2~6 週 間 後 ( 多 くは 4~6 週 間 後 )と 遅 発 性 に 発 症 し 高 熱 と 臓 器 障 害 を 伴 う 重 症 の 薬 疹 で 薬 剤 中 止 後 も 遷 延 化 することがある フェニトインによる 発 症 例 でも 発 疹 が 紅 皮 症 様 に 移 行 した 例 141) 発 疹 発 熱 肝 機 能 障 害 等 の 再 燃 がみられた 例 141,142) また 合 併 症 として 腎 障 害 を 伴 った 例 142) が 報 告 されている HHV-6(6 型 ヒ トヘルペスウイルス) 抗 体 価 が 上 昇 した 症 例 141) やサイトメガロウイルスが 検 出 された 症 例 本 剤 投 与 2~6 週 間 後 に 発 疹 発 熱 等 がみられた 場 合 には HS の 可 能 性 も 考 慮 して 肝 機 能 検 査 値 の 異 常 や 異 型 リンパ 球 出 現 など HS に 特 徴 的 な 症 状 の 発 現 に 十 分 注 意 する 必 要 がある また 症 状 に 応 じてステロイドの 投 与 など 適 切 な 処 置 を 行 い 再 燃 や 遷 延 化 を 防 ぐことが 重 要 である 5) 劇 症 肝 炎 肝 機 能 障 害 黄 疸 Parker ら 143) はフェニトイン 服 用 中 に 肝 障 害 を 認 めた 23 例 について 総 説 しており そのうち 9 例 は 致 死 的 であった これらの 症 例 では 発 疹 が 全 例 にみられ 落 屑 性 皮 膚 炎 が 66% 瘙 痒 感 が 60% 発 熱 が 90% 黄 疸 が 55% リンパ 節 腫 脹 が 75% 肝 腫 が 65% 脾 腫 が 35% 出 血 傾 向 が 40%に 認 め られている また 臨 床 検 査 値 では 血 清 ビリルビン トランスアミナーゼ アルカリホスファター ゼの 上 昇 が 70%にみられ 早 期 では 白 血 球 数 は 正 常 又 は 減 少 傾 向 を 示 すが 続 いて 著 明 な 好 酸 球 増 多 及 び 軽 度 のリンパ 球 増 多 を 伴 う 白 血 球 増 加 がみられたとされている 同 様 の 総 説 は Dreifuss ら 144) も 報 告 しており フェニトインの 投 与 後 1~6 週 間 で 発 症 することが 多 く 通 常 は 中 止 後 数 週 間 で 回 復 するが 場 合 により 数 カ 月 からまれに 数 年 も 遷 延 する 例 もある 報 告 としている 好 酸 球 増 加 発 疹 リンパ 腫 脹 発 熱 落 屑 性 皮 膚 炎 等 の 症 状 がみられることから アレルギー 性 肝 障 害 と 考 えられてい る 143,144) また フェニトインによる 肝 障 害 は 肝 細 胞 障 害 型 が 多 いが 胆 汁 うっ 滞 型 の 症 例 も 報 告 されている 143) 7) 心 停 止 心 室 細 動 呼 吸 停 止 フェニトインによる 循 環 器 系 の 副 作 用 は 急 速 に 大 量 に 静 注 した 場 合 を 除 いてはまれである フェニトインは 拡 張 期 脱 分 極 や 自 動 能 を 抑 制 するなど 直 接 心 筋 に 対 して 作 用 するため 急 速 に 大 量 静 注 した 場 合 には 徐 脈 や 刺 激 伝 導 障 害 ( 房 室 ブロック)やその 他 に 心 筋 収 縮 力 を 抑 制 して 血 圧 低 下 をひ き 起 こすことがある 静 注 が 必 要 な 場 合 は てんかん 重 積 状 態 や 不 整 脈 に 際 しての 緊 急 治 療 時 である が 少 なくとも 静 注 速 度 は 1 分 間 50mg 以 下 を 守 るべきで 心 臓 に 高 い 濃 度 で 接 触 するような 急 速 な 静 注 は 避 けるべきである 5) しかし 1 分 間 50mg( 注 射 液 として 1mL) 以 下 の 注 射 速 度 でも 心 停 止 がみられた 例 がある 10) 小 脳 萎 縮 フェニトインの 長 期 投 与 で 小 脳 萎 縮 がみられた 報 告 145,146) があり 血 中 濃 度 の 上 昇 が 持 続 した 例 での 報 告 があるため 血 中 濃 度 上 昇 と 小 脳 萎 縮 との 関 連 性 が 示 唆 されている また 小 脳 萎 縮 を 示 す 症 例 の 多 くは 10 年 以 上 時 には 20 年 30 年 と 長 期 にてんかんに 罹 病 し そ の 間 に 比 較 的 頻 発 する 全 般 強 直 - 間 代 発 作 をはじめ ときには 他 の 発 作 も 併 有 し フェニトインとバ ルビツール 酸 系 化 合 物 など 多 種 類 の 抗 てんかん 薬 を 服 用 している 患 者 であった 147) とされている 小 脳 萎 縮 の 予 防 にあたっては 発 作 型 の 診 断 を 正 しく 行 い 適 切 な 抗 てんかん 剤 の 選 択 と 必 要 にして 最 小 限 の 投 与 量 の 決 定 を 行 う といった てんかん 治 療 の 原 則 をまず 守 ることが 大 切 であり その 上 で できるだけ 単 剤 療 法 を 心 がけ 急 性 中 毒 症 状 の 出 現 をさけること 不 用 意 に 漫 然 と 治 療 を 続 けず 減 量 を 心 がけること などの 注 意 が 必 要 とされている 147) 11) 横 紋 筋 融 解 症 フェニトイン 製 剤 を 投 与 した 患 者 で 因 果 関 係 が 否 定 できない 横 紋 筋 融 解 症 の 症 例 が 報 告 されてい る いすれも 投 与 中 止 や 血 液 透 析 等 の 処 置 により 回 復 又 は 軽 快 している 一 般 に 横 紋 筋 融 解 症 は 薬 剤 のほか 外 傷 や 圧 迫 激 しい 体 動 や 運 動 (けいれん 等 ) 感 染 症 (ウイルス 感 染 等 ) 高 体 温 ( 熱 中 症 等 ) 等 が 原 因 となって 発 症 することが 知 られている 142) もある

33 (3)その 他 の 副 作 用 分 類 過 敏 症 ( 注 1) 血 液 ( 注 2) 肝 臓 ( 注 3) 腎 臓 精 神 神 経 系 歯 肉 増 殖 ( 注 4) 骨 歯 ( 注 5) 内 分 泌 系 その 他 猩 紅 熱 様 麻 疹 様 中 毒 疹 様 発 疹 巨 赤 芽 球 性 貧 血 頻 度 不 明 AST(GOT) ALT(GPT) γ-gtp の 上 昇 等 の 肝 機 能 障 害 黄 疸 蛋 白 尿 等 の 腎 障 害 不 随 意 運 動 ジスキネジア 舞 踏 病 アテトーゼ アステリキシス(asterixis) 等 ニューロパシー 注 意 力 集 中 力 反 射 運 動 能 力 等 の 低 下 倦 怠 感 けいれん てんかん 増 悪 歯 肉 増 殖 クル 病 骨 軟 化 症 歯 牙 の 形 成 不 全 甲 状 腺 機 能 検 査 値 ( 血 清 T 3 T 4 値 等 )の 異 常 高 血 糖 口 渇 血 管 痛 血 清 葉 酸 値 の 低 下 CK(CPK) 上 昇 免 疫 グロブリン 低 下 (IgA IgG 等 ) 注 1:このような 場 合 には 投 与 を 中 止 すること 注 2:このような 場 合 には 減 量 するなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 注 3:これらの 症 状 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 が 認 められた 場 合 には 投 与 を 中 止 す るなど 適 切 な 処 置 を 行 うこと 注 4: 連 用 により 歯 肉 増 殖 があらわれることがある 注 5: 連 用 により これらの 症 状 があらわれることがあるので 観 察 を 十 分 に 行 い 異 常 ( 血 清 アルカリフォスファ ターゼ 値 の 上 昇 血 清 カルシウム 無 機 リンの 低 下 等 )があらわれた 場 合 には 減 量 又 はビタミン D の 投 与 な ど 適 切 な 処 置 を 行 うこと ( 解 説 ) 過 敏 症 - 発 疹 皮 膚 の 発 疹 は ヒダントイン 系 バルビツール 酸 系 トリメタジオン 直 鎖 系 カルバマゼピンなど の 種 々の 抗 てんかん 剤 の 投 与 によりみられることがある 通 常 治 療 開 始 後 1 カ 月 ぐらいの 比 較 的 早 期 に 起 こり 麻 疹 様 瘙 痒 性 及 び 紅 斑 性 発 疹 のほか 種 々のものが 多 く 発 疹 は 投 薬 の 中 止 により 消 失 する 血 液 - 巨 赤 芽 球 性 貧 血 抗 てんかん 剤 の 投 与 が 巨 赤 芽 球 性 貧 血 の 原 因 となることがよく 知 られており 報 告 によれば 抗 てんか ん 剤 服 用 患 者 の 11~28%に 巨 赤 芽 球 性 貧 血 が 認 められている 148) 巨 赤 芽 球 性 貧 血 は ビタミン B 12 又 は 葉 酸 の 欠 乏 によって 起 こる 貧 血 であるが 抗 てんかん 剤 投 与 による 巨 赤 芽 球 性 貧 血 は 患 者 の 血 清 葉 酸 濃 度 が 低 下 することが 原 因 であると 考 えられている 抗 てんかん 剤 の 投 与 により 葉 酸 欠 乏 が 生 じ る 正 確 な 機 序 は 不 明 であるが 以 下 の 説 が 述 べられている 149) 1)フェニイトンは 葉 酸 の 腸 管 からの 吸 収 を 阻 害 する 2)フェニイトンが 葉 酸 代 謝 に 関 与 する 肝 の 酵 素 を 誘 導 し 葉 酸 の 消 費 を 早 める 3)フェノバルビタールとプリミドンは 葉 酸 と 同 じピリミジン 環 をもつので 競 合 作 用 により 葉 酸 を 低 下 させる 抗 てんかん 剤 投 与 による 巨 赤 芽 球 性 貧 血 はビタミン B 12 の 投 与 で 改 善 をみることは 極 めて 少 なく 治 療 には 葉 酸 の 投 与 が 必 要 である 少 量 の 葉 酸 の 投 与 により 抗 てんかん 剤 の 継 続 投 与 も 可 能 であるが てんかん 患 者 に 対 する 葉 酸 の 大 量 投 与 は 強 直 間 代 発 作 ( 大 発 作 )を 誘 発 することがあるので 注 意 す る 必 要 がある 腎 臓 フェニトインの 投 与 により 急 性 腎 不 全 150) 間 質 性 腎 炎 151,152) 153) 蛋 白 尿 等 の 重 篤 な 腎 障 害 が 報 告 さ れている これらの 報 告 は フェニトイン 投 与 後 48 時 間 150) 約 3 週 間 151,153) 1 カ 月 152) と 比 較 的 短 期 間 に 全 身 症 状 を 伴 って 発 生 しており フェニトインによる 過 敏 反 応 と 考 えられている しかし 一 方 でフェニトインを 長 期 投 与 していた 患 者 で 間 質 性 腎 炎 を 発 症 した 症 例 154) も 報 告 されている

34 歯 肉 増 殖 フェニトインの 投 与 により 歯 肉 (はぐき) 増 殖 があらわれることがあり 特 に 小 児 や 女 性 に 多 く 出 現 する 治 療 開 始 後 1~3 カ 月 頃 に 前 面 歯 肉 特 に 歯 間 部 に 潮 紅 を 伴 う 軽 い 腫 脹 を 生 じ やがて 半 球 状 に 硬 い 腫 瘤 を 形 成 し さらに 口 内 清 潔 の 欠 如 歯 牙 の 脱 落 に 導 くことがある 病 理 組 織 所 見 では 歯 肉 上 皮 の 肥 厚 と 線 維 性 組 織 の 束 状 の 増 殖 血 管 の 拡 張 が 認 められ 炎 症 細 胞 の 浸 潤 が 認 められる 155,156) 歯 肉 増 殖 の 発 現 頻 度 は 50~70%との 報 告 が 最 も 多 いが 0~84.5%と 報 告 によりバラツキが 多 い 155) フェニトインの 発 症 状 況 と 投 与 期 間 投 与 量 との 相 関 性 については 否 定 的 な 報 告 もみられるが 一 方 で 重 症 例 ほど 投 与 期 間 が 長 いとの 報 告 やフェニトインの 血 漿 中 濃 度 や 唾 液 中 濃 度 と 重 症 度 が 相 関 するとの 報 告 もあり これらのことから 漫 然 とした 長 期 投 与 は 避 けて 症 状 を 早 期 に 発 見 すること が 重 要 とされている 155,156) 歯 肉 増 殖 は 投 薬 を 中 止 すればある 程 度 消 退 するが 中 止 困 難 な 場 合 もある 歯 肉 増 殖 の 増 悪 因 子 とし て 歯 周 疾 患 が 認 められており 歯 垢 や 歯 石 等 のプラークコントロールにより 症 状 が 改 善 する したが って 本 剤 投 与 中 はブラッシング 指 導 を 行 うことが 重 要 である 155,156) 高 度 の 場 合 には 外 科 的 処 置 が 講 じられることもあるが 歯 肉 切 除 後 フェニトインの 投 与 を 続 けると 増 殖 が 切 除 前 より 進 行 が 速 い 場 合 もあるといわれている 157) 機 序 として 古 くから 内 分 泌 機 能 異 常 説 アレルギー 説 毛 細 血 管 拡 張 説 等 が 言 われている 最 近 で は 歯 肉 増 殖 を 認 めた 患 者 でフェニトインの 主 代 謝 物 5-ヒドロキシフェニル-5-ヒダントイン(HPPH) の 光 学 異 性 体 の R 体 /S 体 比 が 上 昇 しており HPPH の R 体 による 線 維 芽 細 胞 の 増 殖 促 進 が 認 められ たことから 歯 肉 増 殖 に HPPH の 光 学 異 性 体 の 関 与 が 報 告 されている 158) また フェニトインのカ ルシウム 代 謝 への 影 響 が 関 与 している 可 能 性 も 考 えられている 155,156) 骨 歯 -クル 病 骨 軟 化 症 抗 てんかん 剤 の 骨 代 謝 障 害 の 発 症 機 序 は いくつかの 説 が 挙 げられているが 確 立 された 機 序 はない 発 症 機 序 の 一 つとして 抗 てんかん 剤 による 肝 臓 でのビタミン D の 不 活 性 化 の 促 進 が 考 えられてお り 活 性 型 ビタミン D の 低 下 によって 血 清 カルシウム 低 下 が 引 き 起 こされ くる 病 骨 軟 化 症 が 起 こるとされている このビタミン D の 不 活 性 化 促 進 の 機 序 についても 抗 てんかん 剤 の 肝 酵 素 誘 導 による 不 活 性 代 謝 物 への 変 換 159) などが 言 われているが 詳 細 は 明 らかにはなっていない また こ の 他 にも 抗 てんかん 剤 による 小 腸 でのカルシウム 吸 収 障 害 による 血 清 カルシウムの 低 下 それに 続 く 甲 状 腺 機 能 亢 進 による 骨 吸 収 の 亢 進 食 餌 中 のビタミン D の 不 足 日 光 露 出 不 足 骨 組 織 への 直 接 作 用 患 者 の 素 因 等 の 要 因 も 考 えられている 160~162) さらに 抗 てんかん 剤 の 一 種 のアセタゾラミ ドによる 代 謝 性 アシドーシス 腎 尿 細 管 障 害 がクル 病 や 骨 軟 化 症 を 生 じさせやすくする 要 因 として 重 視 されており 特 にアセタゾラミドと 他 の 抗 てんかん 剤 の 併 用 に 際 しては 注 意 すべきであるといわれ ている 139) 抗 てんかん 剤 の 投 与 によるクル 病 や 骨 軟 化 症 は 臨 床 検 査 上 では 血 清 カルシウム リン ビタミン D の 低 下 ALP の 上 昇 が 認 められるのが 特 徴 である 臨 床 的 には 他 の 要 因 によるクル 病 や 骨 軟 化 症 と ほぼ 同 じで 脱 灰 や 骨 皮 質 の 非 薄 化 さらに 骨 変 形 や 骨 折 がみられる 以 上 のことに 加 え 抗 てんかん 剤 は 多 剤 併 用 されることの 多 い 薬 剤 であり 本 剤 だけでなく 他 の 抗 て んかん 剤 の 投 与 でも 骨 代 謝 障 害 が 報 告 されていることから 本 剤 投 与 中 は 血 清 カルシウム リン 値 ビタミン D 代 謝 肝 及 び 腎 尿 細 管 機 能 代 謝 性 アシドーシスの 有 無 など 多 方 面 にわたる 注 意 が 必 要 である 163) 歯 骨 - 歯 牙 の 形 成 不 全 フェニトイン フェノバルビタールの 長 期 投 与 患 者 で 歯 根 / 歯 冠 の 長 さの 比 が 対 照 群 に 比 較 して 小 さ く 歯 根 の 形 成 に 薬 物 が 何 らかの 影 響 を 与 えることを 示 唆 する 報 告 がされている 164) その 報 告 の 中 の 歯 根 / 歯 冠 の 長 さの 比 の 小 さい 患 者 で 投 薬 前 に 歯 根 形 成 を 終 えた 患 者 がいたことから フェニト イン フェノバルビタールが 十 分 に 形 成 した 歯 根 の 吸 収 をひき 起 こすのか あるいはてんかん 自 体 が 歯 根 の 異 常 に 関 連 しているのかのどちらかであろうと 考 察 されている さらに フェニトインの 投 与 による 動 物 実 験 でも 歯 が 短 い あるいは 切 歯 が 小 さいという 結 果 が 報 告 されており フェニトインが 歯 牙 の 形 成 異 常 に 関 与 していることが 示 唆 されている 165) 抗 てんかん 剤 の 投 与 による 歯 牙 の 形 成 異 常 の 正 確 な 機 序 は 不 明 であるが 抗 てんかん 剤 の 投 与 による 骨 軟 化 症 やクル 病 と 同 じ 原 因 つまり 抗 てんかん 剤 が 肝 臓 でビタミン D の 代 謝 を 促 進 することと 関 係 していることが 考 えられる