とになります また 各 MSより 期 間 内 に 可 否 判 断 が 示 されない 場 合 は 当 該 臨 床 試 験 の 実 施 に 問 題 がないと 自 動 的 に 判 断 されるようです CTRにはほかにも 試 験 実 施 国 を 追 加 したり プロトコルなど 実 施 計 画 に 大 きな

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1 欧 州 レギュラトリーセミナー を 開 催 Latest Developments in European Pharmaceutical Law 2014 年 5 月 21 日 に ベルギーよりGeneviève Michaux 氏 (Hunton & Williams 法 律 事 務 所 )を 講 師 に 招 き 欧 州 レギュ ラトリーセミナー を 製 薬 協 で 開 催 しました 会 員 会 社 の 薬 事 や 臨 床 開 発 知 財 などの 部 門 より 計 82 名 の 参 加 があり セミナー 後 に 実 施 したアンケート 結 果 でもタイムリーな 話 題 で 興 味 深 かったという 声 が 多 数 ありました トピックとし ては1) 臨 床 試 験 に 関 する 新 しい 規 則 (Regulation)やEMA( 欧 州 医 薬 品 庁 )によるデータ 公 開 の 動 向 2) 小 児 臨 床 試 験 に 関 する 注 意 点 や 問 題 点 3)データ 保 護 独 占 期 間 に 関 する 論 議 4)そのほかの 最 新 の 薬 事 規 制 情 報 など 多 岐 に 渡 っ て 取 り 上 げ 実 例 も 混 ぜてわかりやすく 説 明 がありました 本 稿 では 本 セミナーの 概 要 を 報 告 します 1. The New EU Regulation on Clinical Trials EUにおける 臨 床 試 験 に 関 連 した 薬 事 規 制 で 大 きな 改 正 点 は 何 といってもCTR (Clinical Trial Regulation)の 導 入 です これまでも 臨 床 試 験 を 実 施 するための 一 定 ルールはありましたが 指 令 (Directive)レベルであったため 細 部 では 各 加 盟 国 (MS)の 裁 量 に 任 せられていて 実 態 として 必 ずしも 統 一 されていませんでした 本 改 正 は これを 規 則 (Regulation)レベルに 変 えることで 現 在 28あるMSに 対 し 一 律 に 同 じルールを 適 用 させることとし 統 制 力 が 強 化 されることになりました 現 在 CTRに 記 載 される 文 言 や 言 い 回 しについて 最 終 審 議 が 行 われているところで すが 4 月 には 欧 州 議 会 を 通 過 し 6 月 の 欧 州 理 事 会 にて 批 准 される 予 定 です なお CTRが 実 際 に 適 用 されるのは EUの 官 報 に 掲 載 されてから 約 2 年 後 となりますので 2016 年 第 3 四 半 期 から 施 行 となる 予 定 です 制 定 の 過 程 では 医 師 らが 主 導 する 非 講 師 のGeneviève Michaux 氏 商 業 的 な 臨 床 試 験 や 希 少 疾 患 などを 対 象 とした 特 殊 な 臨 床 試 験 を 実 施 する 場 合 の 申 請 要 件 は 緩 和 し 手 続 きに 要 する 負 担 を 軽 減 してはどうかとの 検 討 もあったようです が 最 終 的 にはどの 臨 床 試 験 に 対 しても 同 じルールを 課 すことで 落 ち 着 いたようです 臨 床 試 験 実 施 の 新 しい 審 査 プロセス 新 しいプロセスでは 図 1のようになります これまで 申 請 者 は 各 MSの 規 制 当 局 へ 個 別 に 申 請 していましたが 今 後 は EMAが 管 理 するEUポータルを 窓 口 として 一 括 電 子 申 請 することになります 申 請 資 料 は 提 出 後 日 以 内 に 不 備 のないことが 確 認 された 後 は2つに 分 かれ 臨 床 試 験 の 実 施 計 画 に 関 し 科 学 的 技 術 的 な 側 面 を 審 査 するPart Iと 倫 理 的 な 側 面 を 審 査 するPart II がそれぞれ 独 立 して 行 われることになります Part I の 審 査 は 臨 床 試 験 の 申 請 を 受 けたすべてのMSの 規 制 当 局 が 同 じ 申 請 書 類 を 審 査 しますが そのうち1つのMSが 取 りまとめ 役 になって 1つの 審 査 報 告 書 を 作 成 します まとめ 役 となるMSの 選 定 にあたっては 必 ずしも 希 望 が 通 るわけ ではありませんが 申 請 者 側 から 要 望 することが 可 能 です 一 方 Partt II の 審 査 はMSごとに 実 施 され 具 体 的 には 倫 理 委 員 会 が 中 心 になりますが 規 制 当 局 との 間 の 業 務 分 担 は 各 MSの 裁 量 に 任 されており 最 終 的 には MSとしての 判 断 を 報 告 書 にまとめます 共 通 しているのは 審 査 期 間 が 厳 格 に 決 められており どちらのパートも45 76 日 の 間 に 審 査 結 果 を 取 りまとめて 報 告 書 を 作 成 し その 後 5 日 以 内 に 実 施 を 許 可 するかどうかの 判 断 を 下 し EUポータルへ 掲 載 することになります Part I の 審 査 結 果 は 規 定 されている 否 認 理 由 に 該 当 しない 限 りは まとめ 役 となったMSの 審 査 結 果 すなわち 審 査 報 告 書 の 内 容 が 最 終 的 な 判 断 結 果 となりますが Part II の 方 はMS 別 に 報 告 書 が 作 成 され 特 に 倫 理 面 での 評 価 であること から 許 可 しないとの 判 断 であれば そのMSでは 当 該 臨 床 試 験 を 実 施 できないことになります 申 請 してから 臨 床 試 験 を 開 始 できるまでのトータルの 審 査 期 間 としては 日 (バイテク 製 品 や 最 先 端 の 医 薬 品 にはさらに50 日 追 加 )を 要 するこ JPMA NEWS LETTER 2014 No. 162 欧 州 レギュラトリーセミナー を 開 催 1/6

2 とになります また 各 MSより 期 間 内 に 可 否 判 断 が 示 されない 場 合 は 当 該 臨 床 試 験 の 実 施 に 問 題 がないと 自 動 的 に 判 断 されるようです CTRにはほかにも 試 験 実 施 国 を 追 加 したり プロトコルなど 実 施 計 画 に 大 きな 変 更 を 加 える 場 合 に 再 度 承 認 を 得 るためのプロセスや 審 査 期 間 が 定 められています 1 Part I General Lead: RMS Dossier (Part I & II) Submission to EU Portal Validation days Part II National Lead: CMS Input by CMS expected days days Assessment report Conclusion: - Acceptable (with or without conditions) - Non acceptable Assessment report 5 days EU Portal One Single decision per CMS and Notification Rule: CMS accepts positive conclusion (w/wo conditions) Exception: Significant differences in normal clinical practice between RMS and CMS Infringement of national law Disagreement for safety and data reliability and robustness Rule: Conclusion on Part II assessment Exception: Negative opinion from national ethics committee No compliance with aspects of Part II Start of Clinical trial 臨 床 試 験 データの 公 開 臨 床 試 験 に 関 するあらゆる 情 報 ( 臨 床 試 験 実 施 のための 申 請 書 類 試 験 結 果 のサマリー 総 括 報 告 書 治 験 薬 関 連 の 書 類 など)が EUポータルを 通 じてEUデータベースに 登 録 されます これらの 情 報 は 承 認 申 請 がなされた 後 は 一 般 に 公 開 されることを 念 頭 に 入 れておく 必 要 があります EU 内 における 情 報 公 開 はRegulation 1049/2001に 規 定 されており 外 部 から 資 料 請 求 があれば 各 当 局 は 保 持 している 当 該 資 料 を 開 示 すべき か 否 か また 開 示 する 際 は 当 局 側 が 機 密 部 分 を 特 定 し どこまでを 開 示 範 囲 とするか 判 断 して 提 供 します 通 常 は 承 認 保 持 者 (MAH)と 協 議 をして 請 求 者 へ 開 示 しますが 最 終 判 断 はEMA 側 にあって 必 ずしもMAHの 了 解 を 得 ることを 必 須 としていないことから 開 示 の 可 否 に 関 係 して2 件 ほど 裁 判 が 行 われていました( 最 近 AbbVieの 件 はEMAと 折 り 合 いがつ いたとのことです) 一 方 新 たな 動 きとして 請 求 ベースで 臨 床 データの 開 示 を 判 断 するのではなく 承 認 の 可 否 によらず 審 査 終 了 後 は 臨 床 データをホームページ 上 で 自 主 的 に 公 開 していくことがEMAより 提 案 され 現 在 主 要 関 係 者 の 意 見 を 参 考 に 最 終 調 整 に 入 っています 2014 年 6 月 にはEMA 理 事 会 で 最 終 審 議 され 方 針 が 明 らかにされるようですが 概 略 としては 中 央 審 査 方 式 (CP)で 審 査 された 医 薬 品 については 企 業 機 密 に 該 当 する 部 分 をマスキングしダウンロードができない 閲 覧 のみを 可 能 とする 総 括 報 告 書 が 審 査 終 了 後 に 公 開 されるようです JPMA NEWS LETTER 2014 No. 162 欧 州 レギュラトリーセミナー を 開 催 2/6

3 なお そのデータにアクセスをするものは 商 業 目 的 やそのほか 不 正 にデータを 利 用 しないことを 使 用 条 件 に 事 前 に EMAへ 同 意 も 示 す 必 要 があるということです 製 薬 企 業 としては 承 認 申 請 資 料 に 含 める 総 括 報 告 書 に 関 し 後 の 一 般 公 開 に 備 えて マスキングを 施 したバージョンも 提 出 することになるので 業 務 量 としては 現 在 より 確 実 に 増 えることになりそ うです 臨 床 試 験 に 関 する 各 種 の 報 告 事 項 CTRにより 臨 床 試 験 の 各 種 文 書 に 加 えて 次 のマイルストーンに 関 して15 日 以 内 にEUポータルへ 登 録 する 義 務 が 生 じ ます( 図 2 参 照 ) 臨 床 試 験 の 開 始 患 者 登 録 の 終 了 臨 床 試 験 の 中 断 あるいは 早 期 終 了 臨 床 試 験 の 完 了 これらの 報 告 義 務 は これまではなかったことなので 企 業 にとっては 相 当 な 負 担 になることが 想 定 されます また 臨 床 試 験 で 生 じた 安 全 性 情 報 の 報 告 手 続 きが 少 し 整 理 されます これまで 通 り 予 期 せぬ 重 篤 な 副 作 用 (SUSAR) の 報 告 期 限 に 変 更 はありませんが 各 規 制 当 局 および 欧 州 委 員 会 へ 報 告 していたものは EMAのEudravigilanceデータベー スへ 一 括 登 録 すればよくなります 2 EU Numerous reporting obligations, generally within 15 days Start of CT End of recruitment Temporary halt or suspension of CT End of CT in the CMS, all the CMS and third countries Summary of results of the CT (1 year of the end of the CT in all CMS) Clinical study report (30 days of MA or withdrawal of MA application) Inspection reports Through the EU portal このほかにも 新 規 の 事 項 や これまでも 項 目 としてはあったけれどもその 内 容 が 変 更 となった 事 項 など 今 回 の 改 正 によ り 臨 床 試 験 に 関 する 多 くの 手 続 きや 報 告 すべき 事 項 が 一 新 されます まずは 新 しい 規 則 CTRがどういう 内 容 であるかを 理 解 し 本 格 的 な 施 行 までに 社 内 体 制 を 整 備 し 万 全 の 準 備 をしておく 必 要 があります また 近 日 中 に 発 表 される 予 定 の 臨 床 データの 公 開 に 関 する 最 終 的 なEMA 方 針 についても 各 社 で 対 応 を 検 討 する 必 要 があります 2. Latest Development in Pediatrics 小 児 臨 床 試 験 は 必 須 か EU 規 則 であるPediatric Regulation(PR)に 規 定 されていますが 成 人 での 適 用 しか 目 標 としていない 医 薬 品 であっても 申 請 者 が 望 む 望 まないにかかわらず 小 児 を 対 象 とした 臨 床 試 験 を 実 施 し そのデータを 提 出 しないとEMAに 承 認 申 請 を 受 け 付 けてもらえない 場 合 があります すなわち 強 制 的 に 小 児 の 臨 床 試 験 を 実 施 しなければいけないケースですが PRのArticle 7にあるEUで 販 売 承 認 されて いない 新 規 有 効 成 分 含 有 医 薬 品 の 申 請 と Article 8に 規 定 されている 既 承 認 かつSPC( 補 充 的 保 護 証 明 書 )/ 特 許 による 保 護 期 間 が 残 っている 医 薬 品 で 新 効 能 や 新 剤 形 新 投 与 経 路 といった 新 規 用 途 のための 追 加 申 請 する 場 合 が 該 当 します( 図 3 参 照 ) JPMA NEWS LETTER 2014 No. 162 欧 州 レギュラトリーセミナー を 開 催 3/6

4 問 題 はこのArticle 7やArticle 8の 解 釈 が 複 雑 で 最 終 的 に 欧 州 委 員 会 の 評 価 が 終 わるまで 自 分 たちの 申 請 する 薬 剤 が 小 児 臨 床 試 験 を 実 施 すべき 対 象 の 医 薬 品 かどうかが 不 明 だということです 最 悪 の 事 態 として 小 児 臨 床 試 験 を 実 施 しても 報 酬 として 与 えられるべき6ヵ 月 の 保 護 期 間 延 長 が 得 られないこともあるということです また 小 児 の 臨 床 試 験 の 実 施 にあたっては 成 人 におけるPK 試 験 が 終 了 した 後 に 小 児 臨 床 計 画 (PIP)を 提 出 し EMA の 小 児 委 員 会 (PDCO)にて 承 認 してもらう 必 要 がありますが この 時 点 で 得 られている 情 報 は 極 めて 限 定 的 であることから PIPに 記 載 しなければならない 内 容 と 記 載 できる 情 報 の 間 には 大 きなギャップがあります それゆえ かねてから PIPの 提 出 時 期 とその 記 載 内 容 についてはその 適 切 性 が 疑 問 視 されており ほかにも 多 くの 問 題 点 が 指 摘 されています 3 Mandatory application: Articles 7 and 8 Article 7: New medicinal products Article 8: Approved and on-spc/patent medicinal products Voluntary application: Article 30 Approved but off- SPC/patent medicinal products Exemptions: Article 9 理 論 上 効 果 を 期 待 し 得 る 小 児 疾 患 がある 限 り PIP 免 除 は 不 可 能?? 規 則 では Article 9に 該 当 する 小 児 試 験 免 除 医 薬 品 に 加 え 妥 当 な 理 由 すなわち 小 児 として 適 用 し 得 る 疾 患 がないこと を 示 せば PIPの 提 出 は 免 除 されることになります しかしながら 対 象 疾 患 の 選 定 は 成 人 で 取 得 を 目 標 としている 効 能 と は 関 係 なく その 薬 剤 がもつ 作 用 機 序 などから 類 推 して 小 児 でも 効 果 があると 期 待 されれば その 疾 患 での 臨 床 試 験 を 課 せられることになります PDCOでは 副 作 用 を 評 価 する 際 に 用 いられる 辞 書 のMedDRAを 利 用 して 疾 患 をチェックし 想 定 し 得 る 疾 患 を 挙 げてきます 複 数 の 適 応 が 考 えられる 疾 患 では 1つの 適 応 症 に 限 定 して 試 験 をすればよい 点 はまだいい のですが それにしてもPIPに 記 載 すべき 事 項 はあまり 詳 細 を 要 求 されるので もう 少 し 一 般 的 な 内 容 にとどめられるような 改 訂 が 望 まれています PDCOは 小 児 の 専 門 家 の 集 まりであり よほどの 理 由 がない 限 り PDCOの 決 定 をひっくり 返 すこ とは 困 難 です PIPに 準 拠 していなければ 見 返 りはない 小 児 臨 床 試 験 を 実 施 することの 見 返 りを 得 るためには データが 完 全 にEMAと 合 意 したPIPの 内 容 に 沿 っている 必 要 があり ます PIPに 沿 っているかどうか PDCOによるコンプライアンスチェックが2 回 ほどあります 最 初 のチェックポイントは 承 認 申 請 資 料 を 提 出 する 前 に 申 請 書 類 のバリデーションに 先 行 して 実 施 されます 実 施 期 間 としては60 日 間 を 要 しますので その 分 申 請 承 認 に 至 るまでに 時 間 がかかるものとして 見 込 んでおく 必 要 があります 2 回 目 はCHMPの 承 認 審 査 と 共 にチェックされます 初 回 のチェックポイントで 問 題 点 がみつかればよいのですが 仮 にそこを 通 過 しても 2 回 目 の 審 査 で 引 っかかれば 最 終 的 な 報 酬 が 得 られない 場 合 があることに 留 意 する 必 要 があります 1つの 適 応 症 に1つのPIP 最 終 的 な 添 付 文 書 へ 複 数 の 適 応 症 や 剤 形 などをまとめて 記 載 したいことから 1 度 に 申 請 したいケースもあるかと 思 いま すが その 際 に 準 備 するPIPは 膨 大 なものになることに 留 意 するべきです 製 品 の 迅 速 な 市 場 導 入 を 考 えるのであれば 初 回 の 承 認 申 請 はできるだけ1つの 効 能 に 限 って 申 請 するほうが PIPを 考 慮 すれば 得 策 であろうとのことです 成 人 を 対 象 とした 開 発 計 画 もしかりですが 情 報 がだんだんと 集 積 していくにつれ PIPにも 変 更 を 加 える 必 要 が 出 てきま す 開 発 の 早 期 から 小 児 での 適 応 について 検 討 することは 大 事 ですが 無 駄 の 多 い 検 討 を 強 制 する 現 行 の 制 度 には 見 直 し が 必 要 で 適 切 な 時 期 に 適 当 な 情 報 の 提 出 を 求 めるよう 是 正 すべきではないかということでした JPMA NEWS LETTER 2014 No. 162 欧 州 レギュラトリーセミナー を 開 催 4/6

5 3. Latest Development in Data Exclusivity 先 発 品 メーカーにとって 市 場 における 製 品 の 保 護 は 特 許 による 保 護 と 薬 事 規 制 による 独 占 期 間 の2つがあります 薬 事 規 制 上 の 独 占 権 は2 種 類 あります 1つは 医 薬 品 が 承 認 されることによって 得 られるデータ 独 占 権 もう1つはオーファン 指 定 を 受 けることによって 希 少 疾 病 用 医 薬 品 のみに 認 められる 市 場 独 占 権 です EUにはパテントリンケージというシステムが 存 在 しませんので 先 発 品 メーカーは 不 満 があれば 訴 訟 を 起 こすしかありません それで データ 独 占 権 などの 保 護 期 間 を 算 出 するにあたっては 2つの 概 念 global marketing authorization global MA(いわゆる 世 界 中 で 販 売 承 認 を 得 るという 意 味 ではない) と same marketing authorization holder same MAH について よく 理 解 し 最 初 に 販 売 承 認 を 受 けた 品 目 / 権 利 者 に 注 意 をする 必 要 があります( 図 4) 2005 年 以 降 に 上 市 される 医 薬 品 は 8 年 のデータ 独 占 期 間 に 加 え 2 年 間 の 市 場 保 護 期 間 があり 合 計 10 年 間 は 後 発 品 が 市 場 参 入 することはできません( 後 発 品 メーカーはデータ 独 占 期 間 終 了 後 に 承 認 申 請 することは 可 能 です) 10 年 の 独 占 期 間 を 経 過 した 後 は 公 知 の 医 薬 品 として 認 識 されますが 先 発 メーカーにより8 年 間 のデータ 独 占 期 間 が 終 了 する 前 に 追 加 効 能 など 新 規 の 用 途 が 承 認 された 場 合 は その 見 返 りとして さらに1 年 間 が 上 乗 せされて 計 11 年 間 の 独 占 期 間 となります 最 新 のトレンドとして データ 独 占 権 に 関 する 訴 訟 が 増 えてきているということ で その 内 容 が 紹 介 されました 4 Data exclusivity to be determined taking into account: concept of global MA new active substance concept of same MAH Conclusion: Data exclusivity starts with the initial MA granted to the applicant for a new active substance, provided that it is not a same MAH 独 占 期 間 の 算 定 のむずかしさ オリジナルのMAHと 法 的 な 関 係 のない 者 が 公 知 となった 医 薬 品 を 使 って 新 規 の 用 途 を 開 発 した 場 合 に どの 程 度 の 独 占 期 間 が 付 与 されるべきかは Directive 2001/83(ヒト 用 医 薬 品 に 関 する 指 令 )のArticle 10(5)の 解 釈 も 含 め 現 在 論 議 がなされているところです なお 法 的 な 義 務 からではなく 自 発 的 な 行 為 で 小 児 用 途 として 開 発 をした 公 知 の 医 薬 品 ( 特 許 もしくはSPCなし)には 限 度 いっぱいの11 年 間 の 市 場 独 占 期 間 が 与 えられるよう 新 たな 承 認 申 請 のカテゴリー(PUMA) が 設 けられています ただし すでに 成 人 用 途 では 後 発 品 となっている 薬 剤 を 小 児 へ 適 応 外 使 用 で 処 方 することは 可 能 で あり PUMAの 独 占 権 に 実 質 のメリットがあるのかどうかは 不 透 明 です 新 規 有 効 成 分 とは 完 全 なる 独 占 期 間 が 付 与 されるかどうかは global MAの 概 念 とsame MAHの 概 念 の2つの 解 釈 で 決 定 されます さらに 複 雑 なのは 有 効 成 分 が 新 規 とみなされるかどうかも 独 占 期 間 の 付 与 に 大 きく 関 係 します 有 効 成 分 として 化 合 物 自 体 が 異 なる 場 合 は 自 明 ですが 活 性 本 体 が 同 じであって 塩 やエステルなどを 形 成 することで 化 合 物 としてはわずかに 異 なる 場 合 が あります その 関 係 で 安 全 性 や 有 効 性 などの 効 果 効 能 が 有 意 に 改 善 するような 場 合 は 新 規 有 効 成 分 として 認 められるケー スがあります この 場 合 の 独 占 期 間 はどう 解 釈 するのか 事 例 として GenzymeのAubagio(teriflunomide)のケースや Biogen IdecのTecfidera(dimethyl fumarate)のケースが 紹 介 されました JPMA NEWS LETTER 2014 No. 162 欧 州 レギュラトリーセミナー を 開 催 5/6

6 4. Other Interesting Development 未 承 認 薬 の 例 外 的 使 用 について 未 承 認 薬 を 使 用 可 能 とするプログラムとして コンパッショネートユースの 制 度 と 個 々の 患 者 を 登 録 して 薬 剤 を 処 方 する Named patient salesという 特 別 アクセスプログラムがあります これらのプログラムの 運 用 は EU 内 でも 同 じではありませ んが いずれにしても 患 者 のニーズに 基 づいて 運 用 されるものです また これらの 例 外 的 なプログラムが 使 用 されるケー スは 当 該 医 薬 品 が 未 承 認 である 場 合 です たとえば CPで 承 認 された 医 薬 品 であってもビジネス 上 のさまざまな 理 由 によ り あるMSでは 販 売 されないことがあります こういったケースでは 患 者 のニーズにより 当 該 MSで 使 用 したい 場 合 であっ ても ここでいう 例 外 的 なプログラムは 利 用 できず いわゆる 並 行 貿 易 による 取 引 形 態 でその 使 用 が 可 能 になるということ です そのほか 価 格 の 安 い 既 承 認 の 医 薬 品 を 再 調 合 し 新 製 品 として 販 売 した 場 合 の 販 売 承 認 / 製 造 ライセンスの 問 題 (Lucentis/Avastinに 関 するApozytとNovartisの 訴 訟 )や 2013 年 7 月 以 降 は 原 薬 をEU 内 へ 輸 入 するにはGMP 証 明 書 が 必 須 になったことなど 最 新 の 興 味 深 い 話 題 が 提 供 されました 会 場 風 景 最 後 に セミナー 後 に 実 施 したアンケートでは 米 国 の 最 新 薬 事 規 制 についても 同 じようなレギュラトリーセミナーを 企 画 してほしいという 声 も 寄 せられ 今 後 の 参 考 にしたいと 考 えています ( 国 際 薬 事 部 長 恒 成 利 彦 ) JPMA NEWS LETTER 2014 No. 162 欧 州 レギュラトリーセミナー を 開 催 6/6