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1 Clinical Practice Guidelines for the Management of Pain, Agitation, and Delirium in Adult Patients in the Intensive Care Unit Juliana Barr, MD, FCCM; Gilles L. Fraser, PharmD, FCCM; Kathleen Puntillo, RN, PhD, FAAN, FCCM; E. Wesley Ely, MD, MPH, FACP, FCCM; Céline Gélinas, RN, PhD; Joseph F. Dasta, MSc, FCCM, FCCP; Judy E. Davidson, DNP, RN; John W. Devlin, PharmD, FCCM, FCCP; John P. Kress, MD; Aaron M. Joffe, DO; Douglas B. Coursin, MD; Daniel L. Herr, MD, MS, FCCM; Avery Tung, MD; Bryce R. H. Robinson, MD, FACS; Dorrie K. Fontaine, PhD, RN, FAAN; Michael A. Ramsay, MD; Richard R. Riker, MD, FCCM; Curtis N. Sessler, MD, FCCP, FCCM; Brenda Pun, MSN, RN, ACNP; Yoanna Skrobik, MD, FRCP; Roman Jaeschke, MD Critical Care Medicine 2013; 41(1):

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3 成人 ICU 患者の疼痛 不穏およびせん妄の管理に関する臨床ガイドライン Clinical Practice Guidelines for the Management of Pain, Agitation, and Delirium in Adult Patients in the Intensive Care Unit Juliana Barr, MD, FCCM 1 ; Gilles L. Fraser, PharmD, FCCM 2 ; Kathleen Puntillo, RN, PhD, FAAN, FCCM 3 ; E. Wesley Ely, MD, MPH, FACP, FCCM 4 ; Céline Gélinas, RN, PhD 5 ; Joseph F. Dasta, MSc, FCCM, FCCP 6 ; Judy E. Davidson, DNP, RN 7 ; John W. Devlin, PharmD, FCCM, FCCP 8 ; John P. Kress, MD 9 ; Aaron M. Joffe, DO 10 ; Douglas B. Coursin, MD 11 ; Daniel L. Herr, MD, MS, FCCM 12 ; Avery Tung, MD 13 ; Bryce R. H. Robinson, MD, FACS 14 ; Dorrie K. Fontaine, PhD, RN, FAAN 15 ; Michael A. Ramsay, MD 16 ; Richard R. Riker, MD, FCCM 17 ; Curtis N. Sessler, MD, FCCP, FCCM 18 ; Brenda Pun, MSN, RN, ACNP 19 ; Yoanna Skrobik, MD, FRCP 20 ; Roman Jaeschke, MD 21 1 VA Palo Alto Health Care System, Palo Alto, CA, and Stanford University School of Medicine, Stanford, CA. 2 Tufts University School of Medicine, Maine Medical Center, Portland, ME. 3 Department of Physiological Nursing, University of California, San Francisco, CA. 4 VA-GRECC (Geriatric Research Education Clinical Center) for the VA Tennessee Valley Healthcare System, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN. 5 Ingram School of Nursing, McGill University and Centre for Nursing Research/ Lady Davis Institute, Jewish General Hospital, Montreal, QC, Canada. 6 The Ohio State University, College of Pharmacy, Columbus, OH, and The University of Texas, College of Pharmacy, Austin, TX. 7 Scripps Clinical Center, Scripps Health, La Jolla, CA. 8 Department of Pharmacy Practice, Northeastern University Special and Scientific Staff, Division of Pulmonary, Critical Care, and Sleep Medicine, Tufts University of Medicine, Boston, MA. 9 Department of Medicine, Section of Pulmonary and Critical Care, University of Chicago, Chicago, IL. 10 Department of Anesthesiology and Pain Medicine, University of Washington/Harborview Medical Center, Seattle, WA. 11 Departments of Anesthesiology and Internal Medicine, University of Wisconsin School of Medicine and Public Health, Madison, WI. 12 Shock Trauma Center, Division of Trauma Critical Care Medicine, University of Maryland, Baltimore, MD. 13 Department of Anesthesia and Critical Care, University of Chicago, Chicago, IL. 14 Department of Surgery, Division of Trauma and Critical Care, University of Cincinnati, Cincinnati, OH. 15 University of Virginia, School of Nursing, Charlottesville, VA. 16 Baylor University Medical Center, Dallas, TX. 17 Tufts University School of Medicine, Maine Medical Center, Portland, ME. 18 Department of Internal Medicine, Virginia Commonwealth University Heath System, Richmond, VA. 19 Department of Allergy, Pulmonary, and Critical Care Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN. 20 Université de Montréal, Montréal, Canada. 21 Departments of Medicine and Clinical Epidemiology and Biostatistics, St. Joseph s Hospital and McMaster University, Hamilton, Ontario, Canada. Supplemental digital content is available for this article. Direct URL citations appear in the printed text and are provided in the HTML and PDF versions of this on the journal s Web site ( To minimize the perception of bias in these Guidelines, individual Task Force members with a significant conflict of interest on a particular topic were recused from grading the literature, writing evidence summaries, and developing specific statements and recommendations on that topic. Final decisions regarding strength of evidence and strength of recommendations for all questions were voted on anonymously by all Task Force members. Voting distributions for all statements and recommendations can be found on line at We refer readers to the Methods Section of these Guidelines for more details. Supporting Organizations: American College of Critical Care Medicine (ACCM) in conjunction with Society of Critical Care Medicine (SCCM) and American Society of Health-System Pharmacists (ASHP). Mr. Dasta has consultancies with Hospira, Axel Rx, Cadence Pharmaceuticals, and Pacira Pharmaceuticals and has received honoraria/speaking fees from the France Foundation (speakers bureau CME program) sponsored by Hospira. Dr. Devlin has received honoraria/speaking fees, consultancies, and grants from Hospira. Dr. Ely has received honoraria/speaking fees from GSK and Hospira; and has received grants from Hospira, Pfizer, and Aspect. Dr. Herr has received honoraria/speaking fees from Hospira. Dr. Kress has received honorar ia/speaking fees from Hospira; and has received a grant from Hospira (unrestricted research). Ms. Pun has received honoraria/ speaking fees from Hospira. Dr. Ramsay has received honoraria/speaking fees from Hospira and Masimo; and has received a grant from Masimo. Dr. Riker has consultancies with Masimo; and has received honoraria/speaking fees from Orion. Dr. Sessler has received honoraria/speaking fees from Hospira and consulting fees from Massimo. The remaining authors have not disclosed any potential conflicts of interest. These guidelines have been reviewed and endorsed by the American College of Chest Physicians and the American Association for Respiratory Care; are supported by the American Association for Respiratory Care; and have been reviewed by the New Zealand Intensive Care Society. For information regarding this article, [email protected] The American College of Critical Care Medicine (ACCM), which honors individuals for their achievements and contributions to multidisciplinary critical care medicine, is the consultative body of the Society of Critical Care Medicine (SCCM) that possesses recognized expertise in the practice of critical care. The College has developed administrative guidelines and clinical practice parameters for the critical care practitioner. New guidelines and practice parameters are continually developed, and current ones are systematically reviewed and revised. Copyright 2013 by the Society of Critical Care Medicine DOI: /CCM.0b013e b72 Critical Care Medicine 1

4 Barr et al 目的 :2002 年に Critical Care Medicine 誌に公表された 成人重症患者に対する鎮静 鎮痛薬の使用に関する臨床ガイドライン を改訂する 方法 :American College of Critical Care Medicine( 米国クリティカルケア医学会 :ACCM) は ガイドラインの作成ならびに成人重症患者の疼痛 不穏と鎮静およびせん妄の管理とアウトカムに関する専門知識をもつ専門家 20 名を招集し 多施設共同による集学的な作業部会を立ち上げた 4 つの分科会からなるこの作業部会は 面談や電話 テレビ会議 電子上でのコミュニケーションを通じて 6 年にわたり共同作業を進めた 各分科会は 臨床現場で直面する疑問 ( クリニカル クエスチョン ) を提示し Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation( 推奨度の検討 開発 評価 :GRADE) システム ( を用いて文献のレビュー 評価および要約を行い クリニカル クエスチョンに対するステートメント ( 記述的なもの ) および推奨事項 ( 実行可能なもの ) を作成する責任を担った 専門の図書館員の支援を受け データベースソフトウェア Refworks を用いて 8 つの臨床に関連した検索エンジンから 成人 ICU 患者の疼痛と鎮痛 不穏と鎮静 せん妄および臨床的アウトカムに関する 19,000 件を超える文献の Web データベースを構築した また 計量心理学的解析を行い 疼痛 不穏 / 鎮静およびせん妄の各種評価ツールを比較検討した 作業部会のメンバー全員が各ステートメントおよび推奨事項の裏付けとなる文献のレビューを実施し 各分科会にフィードバックを行った すべてのステートメントおよび推奨事項に対する合意の形成には Nominal Group Technique 法および Delphi 変法を用い 作業部会のメンバー全員が E-Survey( com) を通じて匿名投票を行い 投票は 2010 年 12 月に終了した この終了時点からガイドラインの公表までの期間に発表された関連研究については 本文中で言及している 各ステートメントおよび推奨事項に対するエビデンスの質を 高い (A) 中等度 (B) または低い / 非常に低い (C) のいずれかに格付けした 推奨事項に対しては推奨度を 強い (1) または弱い (2) に格付けし その介入法に肯定的な推奨事項には + の記号を 否定的な推奨事項には - の記号を付した 推奨度が強い場合 ( 肯定的であっても否定的であっても ) その介入法による有益な影響が有害な影響 ( リスク 負荷 費用 ) を明らかに上回る または上回らないことを意味しており 推奨事項はいずれも ~ を推奨する という表現で記述している 推奨度が弱い場合 ( 肯定的であっても否定的であっても ) 有益な影響と有害な影響のバランスの不明確性を意味しており 推奨事項はいずれも ~ を提案する という表現で記述している 十分なエビデンスがない場合や合意形成に至らなかった場合 推奨しなかった ( 推奨度 0) エビデンスがない場合に 専門家の意見に基づく合意を根拠として用いなかった なお 作業部会のメンバーが関連研究の共著者である場合 利益相反の問題は一貫した方法に従って扱うこととし 本ガイドラインの作成にあたり医療業界からの助成は受けなかった 結論 : 本ガイドラインは 重症患者に対する疼痛 不穏およびせん妄の予防および治療のためのエビデンスに基づく総合的な患者中心型プロトコルを作成する上でロードマップとなるものである (Crit Care Med 2013; 41: ) キーワード : 不穏 鎮痛 救急医療 せん妄 エビデンスに基づく医療 GRADE ガイドライン 集中治療 アウトカム 疼痛 プロトコル 鎮静 ステートメントおよび推奨事項 1. 疼痛と鎮痛 a. 疼痛の発現 i. 内科 外科および外傷部門の成人 ICU 患者は 安静時も通常の ICU ケアにおいても日常的に疼痛を感じている (B) ii. 心臓血管外科術後の成人患者では 疼痛が認められることが一般的であるが 十分に治療されていない 女性の方が男性よりも心臓血管外科術後の疼痛を強く感じる (B) iii. 成人 ICU 患者では 一般的に処置に伴う疼痛が認められる (B) b. 疼痛の評価 i. すべての成人 ICU 患者に対して 定期的に疼痛のモニタリングを行うことを推奨する (+ 1B) ii. 内科 術後管理および外傷 ( 脳損傷を除く ) の成人 ICU 患者のうち 疼痛の自己申告は不能であるが 運動機能が障害されておら ず 行動が観察可能である者に疼痛のモニタリングを行う上で Behavioral Pain Scale (BPS) および Critical-Care Pain Observation Tool(CPOT) は最も妥当かつ信頼性のある行動学的疼痛スケールである これらの評価スケールを他の ICU 患者の集団で使用する場合およびフランス語や英語以外の言語に翻訳する場合は さらなる妥当性の検証試験が必要である (B) iii. 成人 ICU 患者における疼痛の評価をバイタルサイン ( またはバイタルサインを含む観察的疼痛スケール ) のみで実施することを提案しない (- 2C) iv. ただし これらの患者でさらに詳細な疼痛評価を開始すべきかどうかを判断する目的では バイタルサインを用いてもよいと提案する (+ 2C) c. 疼痛の治療 i. 成人 ICU 患者で胸腔チューブを抜去する場 2 January 2013 Volume 41 Number 1

5 Special Article 合は 疼痛緩和のために先行して鎮痛薬の投与および / または非薬物療法の介入 ( リラクセーションなど ) を行うことを推奨する (+ 1C) ii. 成人 ICU 患者でその他の侵襲的処置や疼痛を伴う可能性のある処置を行う場合も 疼痛緩和のために先行して鎮痛薬の投与および / または非薬物療法の介入を行うことを提案する (+ 2C) iii. 重症患者の非神経障害性疼痛に対する治療では 第一選択薬としてオピオイドの静脈内投与を検討することを推奨する (+ 1C) iv. 現在利用可能な静脈内投与におけるオピオイドは 同程度の目標鎮痛レベルを設定して用量調節を行えば いずれも有効性は同等である (C) v. オピオイドを減量する ( あるいはオピオイドの静脈内投与の必要性をなくす ) ため またオピオイド投与に伴う副作用を抑制するために 非オピオイド性鎮痛薬を検討することを提案する (+ 2C) vi. 神経障害性疼痛に対する治療では オピオイドの静脈内投与に加えてガバペンチンまたはカルバマゼピンの経腸投与を検討することを推奨する (+ 1A) vii. 腹部大動脈瘤手術を施行した患者における術後鎮痛では 胸部硬膜外麻酔 / 鎮痛を検討することを推奨する (+ 1B) viii. 腹部大動脈瘤の手術を施行した患者における術後鎮痛法として非経口オピオイドよりも腰椎硬膜外へのオピオイド投与を優先的に使用することに関して この患者集団でオピオイドの硬膜外投与が非経口オピオイドを凌ぐベネフィットはないため 推奨しない (0 A) ix. 胸腔内手術または非血管系腹部手術を施行した患者における胸部硬膜外鎮痛の使用に関して これらの患者でこの鎮痛薬投与法に関するエビデンスは不十分で一貫性がないため 推奨しない (0 B) x. 外傷性肋骨骨折患者では 胸部硬膜外鎮痛を検討することを提案する (+ 2B) xi. 内科の ICU 患者において全身性鎮痛よりも脳脊髄幹 / 局所鎮痛を優先することに関して この患者集団でのエビデンスがないた め 推奨しない (0 エビデンスなし) 2. 不穏と鎮静 a. 鎮静深度と臨床的アウトカム i. 成人 ICU 患者では 浅い鎮静レベルを維持すると 臨床的アウトカムが改善する ( 人工呼吸器装着期間の短縮 ICU 在室期間の短縮など )(B) ii. 浅い鎮静レベルを維持すると 生理的ストレス反応は大きくなるが 心筋虚血の発生率上昇とは関連しない (B) iii. これらの患者における鎮静深度と心理的ストレスの関係は不明である (C) iv. 成人 ICU 患者では 臨床的に禁忌でない限り 深い鎮静レベルよりも浅い鎮静レベルを維持するように鎮静薬の用量調節を行うことを推奨する (+ 1B) b. 鎮静深度および脳機能のモニタリング i.richmond Agitation-Sedation Scale(RASS) および Sedation-Agitation Scale(SAS) は 成人 ICU 患者の鎮静の質および深度を評価する上で最も妥当かつ信頼性のある鎮静評価ツールである (B) ii. 昏睡状態になく 麻痺が認められない成人重症患者に鎮静深度のモニタリングを行う場合 脳機能に関する客観的指標 ( 聴覚誘発電位 [AEP] Bispectral Index[BIS] Narcotrend Index[NI] Patient State Index[PSI] state entropy[se] など ) は主観的なスコア化された鎮静評価の代替として不適当であるため これらの指標を第一モニタリング手法として用いることを推奨しない (- 1B) iii. 筋弛緩薬を使用している成人 ICU 患者では主観的な鎮静評価が困難な場合があるため 主観的な鎮静評価法とともに脳機能に関する客観的指標 (AEP BIS NI PSI SE など ) を補助的に用いることを提案する (+ 2B) iv. 発作の既往またはその疑いがある成人 ICU 患者に非けいれん性発作の活動性のモニタリングを行う場合 あるいは頭蓋内圧上昇が認められる成人 ICU 患者に burst suppression に達する電位抑制作用のある薬剤の用量調節を行う場合は 脳波 (EEG) 測定法を用いることを推奨する (+ 1A) c. 鎮静薬の選択 i. 人工呼吸中の成人 ICU 患者に鎮静薬を使用 Critical Care Medicine 3

6 Barr et al する場合は 臨床的アウトカムを改善させるためにベンゾジアゼピン系薬 ( ミダゾラムまたはロラゼパム ) よりも非ベンゾジアゼピン系薬 ( プロポフォールまたはデクスメデトミジン ) を優先的に使用することを提案する (+ 2B) 3. せん妄 a. せん妄に伴うアウトカム i. 成人 ICU 患者では せん妄は死亡率の増加に関連する (A) ii. 成人 ICU 患者では せん妄は ICU 在室期間および入院期間の延長に関連する (A) iii. 成人 ICU 患者では せん妄は ICU 退室後の認知機能障害の発生に関連する (B) b. せん妄の検出およびモニタリング i. 成人 ICU 患者に対して 定期的にせん妄のモニタリングを行うことを推奨する (+ 1B) ii.confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) および Intensive Care Delirium Screening Checklist(ICDSC) は 成人 ICU 患者にせん妄のモニタリングを行う上で最も妥当かつ信頼性のあるツールである (A) iii. 臨床現場において 成人 ICU 患者に対し定期的なせん妄のモニタリングは実行可能である (B) c. せん妄の危険因子 i. 以下の 4 つのベースライン危険因子は ICU でのせん妄の発現に対して有意かつ正の相関を示す : 既存の認知症 高血圧および / またはアルコール依存症の既往歴 入院時点で重症度の高い疾患 (B) ii.icu 患者において 昏睡はせん妄の発現に関連する独立した危険因子である (B) iii. 成人 ICU 患者におけるオピオイドの使用とせん妄の発現の関連性については データが一貫していない (B) iv. 成人 ICU 患者において ベンゾジアゼピン系薬の使用はせん妄の発現に関連する危険因子である可能性がある (B) v. 成人 ICU 患者におけるプロポフォールの使用とせん妄の発現の関連性については データが不十分であり 評価できない (C) vi. せん妄の発現リスクがある人工呼吸中の成人 ICU 患者に鎮静薬を使用する場合は ベンゾジアゼピン系薬よりもデクスメデトミ ジンを使用した方がせん妄の発現率が低い可能性がある (B) d. せん妄の予防 i. 成人 ICU 患者では せん妄の発現抑制と期間短縮のために 可能な限り早期モビライゼーションを促すことを推奨する (+ 1B) ii. 成人 ICU 患者における薬物療法によるせん妄予防プロトコルの使用は これらの患者でこのプロトコルによるせん妄の発現率の低下または期間短縮を示す有力なデータがないため 推奨しない (0 C) iii. 成人 ICU 患者における非薬物療法と薬物療法の併用によるせん妄予防プロトコルの使用は これらの患者でこのプロトコルによるせん妄の発現率の低下を示すものはないため 推奨しない (0 C) iv. 成人 ICU 患者において せん妄予防の目的でのハロペリドールまたは非定型抗精神病薬投与は提案しない (- 2C) v. 成人 ICU 患者において せん妄予防を目的としたデクスメデトミジンの使用は これらの患者での有効性を示す有力なエビデンスがないため 推奨しない (0 C) e. せん妄の治療 i. 成人 ICU 患者において ハロペリドールがせん妄の期間を短縮するという公表されたエビデンスはない ( エビデンスなし ) ii. 成人 ICU 患者において 非定型抗精神病薬はせん妄の期間を短縮するかもしれない (C) iii.icu 患者において せん妄期間の短縮の目的ではリバスチグミン投与を推奨しない (- 1B) iv. トルサード ド ポアンツ (torsades de pointes) の著明なリスクがある患者 ( ベースライン時に QTc 間隔延長が認められる患者 QTc 間隔延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者 これら不整脈の既往歴がある患者など ) に対して 抗精神病薬を使用することを提案しない (- 2C) v. アルコールまたはベンゾジアゼピン系薬の離脱症状とは無関係のせん妄を呈する成人 ICU 患者に対して せん妄の期間を短縮するために鎮静薬を使用する場合は ベンゾジアゼピン系薬の投与よりもデクスメデトミジンの静脈内持続投与を行うことを提案する (+ 2B) 4 January 2013 Volume 41 Number 1

7 Special Article 4.ICU のアウトカムを改善させるための疼痛 不穏およびせん妄の管理戦略 a. 人工呼吸中の成人 ICU 患者に対して 鎮静を毎日中断するか 目標鎮静レベルを浅く設定するかのどちらかを日常的に行うことを推奨する (+ 1B) b. 人工呼吸中の成人 ICU 患者に対して 鎮痛優先の鎮静 (analgesia-first sedation) を行うことを提案する (+ 2B) c. 成人 ICU 患者に対して 光 音をコントロールするための方策を取る 患者ケアを一括して行う 睡眠サイクルを障害しないように夜間の刺激を減らすなど環境を最適に整えることにより 睡眠を促すことを推奨する (+ 1C) d. 人工呼吸中の成人 ICU 患者において 睡眠を促すための特定の換気モードの使用に関して そのような介入の有効性を示すエビデンスが不十分なため 推奨しない (0 エビデンスなし) e. 成人 ICU 患者の疼痛 不穏およびせん妄の管理に関するガイドラインまたはプロトコルの使用を促すために 医療従事者への教育 印刷および / または電子化されたプロトコルやオーダー票 および適切な ICU 回診チェックリストを用いることを含む学際的な ICU チームアプローチを推奨する (+ 1B) 前版の 成人重症患者に対する鎮静 鎮痛薬の使用に関する臨床ガイドライン が公表されて以降 ICU 入室患者の身体的および精神的な快適さに関して われわれの知識は著しく進歩している (1) ICU 患者の疼痛 鎮静 不穏およびせん妄を評価するための妥当かつ信頼性のある臨床評価ツールが開発されたことにより 臨床医にとっては より適切な患者管理と 非薬物療法および薬物療法による介入のアウトカムの評価が可能になった (2,3) また ICU 患者の疼痛 不穏およびせん妄 (pain, agitation, and delirium:pad) の治療に一般的に使用される薬剤の臨床薬理学に関する知識が深まったことにより これらの薬剤へ長期間さらされることによる短期および長期のアウトカムを予測できるようになった (4-6) これらの薬剤の投与法や用量調節の方法が 薬剤の選択と同じように患者アウトカムに影響を及ぼすということもわかった (7-16) ほとんどの ICU 患者では 浅い鎮静レベルを維持しながら患者の快適さを実現する安全かつ有効な戦略を用いることで 臨床的アウトカムが改善する (9-13,16-20) 重症患者の疼痛 不穏 不安およびせん妄を取り除こうとすることは 末梢器官の十分な血流と機能を維持しながら心肺機能の安定を維持するといった 他の臨床上の管理目標と対立してしまうことがある (21,22) また さまざまな エビデンスに基づく バンドルや臨床アルゴリズムが増えており 管理目標はさらに複雑になる可能性がある また その一部は規制当局や保険支払機関によって広く採用されている (23-30) さらに 世界の地域によって文化や哲学 実践基準 人材および資源の確保の面に非常に大きな違いがあるため エビデンスに基づく診療の普及は難しい課題である (31-36) 今回の改訂版ガイドラインの目的は 成人 ICU 患者の臨床的アウトカムを改善するために PAD に対する最良の管理法を推奨することであり われわれは 公表された関連エビデンスについて 客観性および透明性を確保しながら厳格かつバイアスのない評価を行った これらのエビデンスを基に ICU 患者 患者家族 介護者および保険支払機関 規制当局の価値観や選好性ならびに重要な ICU 臨床的アウトカムとのバランスを考慮して 臨床において適用可能なステートメントおよび推奨事項を作成した 本ガイドラインの適用範囲は 内科 外科および外傷部門の成人 ICU 挿管および非挿管患者に対する PAD の短期および長期管理である 処置に対する鎮痛および鎮静については簡単にしか言及されていないが これについては 意識下鎮静に関する American Society of Anesthesiologists のガイドラインに詳述されている (37) なお 小児 ICU 患者における鎮痛および鎮静については 現在 American College of Critical Care Medicine( 米国クリティカルケア医学会 :ACCM) がガイドラインを別途 作成中である 本ガイドラインでは PAD モニタリングツールの計量心理学的側面に重点を置いており ICU 患者における PAD の管理法として 薬物療法および非薬物療法の両方について言及した また 重症患者におけるせん妄の発現過程に関するわれわれの理解が深まったことを反映して せん妄の予防 診断および治療にも重点を置いた 本ガイドラインは 臨床医が重症患者の PAD をより総合的に管理できるよう支援する意図で作成されたものであり 臨床医は 個々の患者のケアニーズや各地域における医療制度下で利用可能な資源の状況に合わせて本ガイドラインを利用すべきである なお 本ガイドラインは規定的なものではなく 絶対的に遵守すべきものでもない Critical Care Medicine 5

8 Barr et al a 表 1. エビデンスの質に影響を及ぼす因子 エビデンスレベル エビデンス の質 エビデンスのタイプ 定義 A 高い 質の高い RCT 推定される効果への確信は 今後研究が実施されてもおそら く変わらない B 中等度 重大な欠点のある RCT( ダウング レード ) b または質の高い OS( アッ プグレード ) c 今後の研究が 推定される効果への確信に重大な影響を及ぼす可能性があり 推定が変わるかもしれない C 低い OS 今後の研究が 推定される効果への確信に重大な影響を及ぼ す可能性が非常に高く 推定が変わる可能性がある RCT = ランダム化比較試験 OS = 観察研究 a Guyatt らの文献 (40) より引用 b 重大な欠点のある RCT:1) 試験デザインに欠点がある ( 計画 実施面のバイアス ) 2) 結果が一貫していない 3) エビデンスが間接的である 4) 結果の正確度が低い 5) 報告バイアスの可能性が高い c 質の高い OS:1) 治療効果が大きい 2) 用量反応性を示すエビデンスがある 3) すべての考え得るバイアスがみかけ上の治療効果を低くするものである 方法 PAD の管理に関して専門知識を有する専門家 20 名からなる ACCM の集学的な作業部会は 2002 年に公表された 成人重症患者に対する鎮静 鎮痛薬の使用に関する臨床ガイドライン (1) の改訂の責任を担った この作業部会の分科会に 疼痛と鎮痛 不穏と鎮静 せん妄および ICU アウトカムという 4 つのサブテーマがそれぞれ割り当てられた 各分科会は 臨床現場で直面する疑問 ( クリニカル クエスチョン ) およびアウトカム項目を提示し 文献の検索 レビューおよび評価を行い クリニカル クエスチョンに対するステートメントおよび推奨事項を作成し 担当のガイドラインセクションの草案をまとめた 文献のレビュー作業を円滑に進めるために 分科会は関連キーワードの総合リストを作成し 専門の図書館員 (C.K. University of Cincinnati) がそのキーワードリストを展開 整理した 具体的には 対応する Medical Subject Heading(MeSH) 用語のリスト ( 補足デジタルコンテンツ 1 A590) を作成し 臨床に関連したデータベースを検索し ソフトウェア Refworks (Bethesda MD) を用いて パスワード保護がかかった Web データベースを構築した すべての文献検索は 8 つのデータベース (PubMed MEDLINE Cochrane Database of Systematic Reviews Cochrane Central Register of Controlled Trials CINAHL Scopus ISI Web of Science International Pharmaceutical Abstracts) から行った 検索条件は 対象が成人 (> 18 歳 ) で 1999 年 12 月 (2002 年版ガイドラインの検索対象期間の終了時 ) から 2010 年 12 月までの期間に公表された ( または印刷中 ) 英語で書かれた文献とし 患者数が 30 例未満の研究 論説 叙述形式のレビュー 症例報告 動物試験 in vitro 試験および Letters to the Editor は除外した なお これ以降は 2 週間毎の頻度で自動検索を継続し 2012 年 7 月までの関連文献を本ガイドラインに盛り込んだが 2010 年 12 月以降に公表された研究は エビデンス評価および投票のプロセスを経ていない また 2002 年版ガイドラインの参考文献も Refworks データベースに含め 1999 年 12 月以前に公表された文献の絞り込み検索も必要に応じて行い 最終的には 19,000 件を超える文献を含めた 臨床現場でのエビデンスの質および推奨事項の推奨度を格付けするための構造化システムである Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation( 推奨度の検討 開発 評価 :GRADE)( を用いて 今回の 2012 年版ガイドラインにおけるステートメントおよび推奨事項を作成した (38-40) 分科会は GRADE ワーキンググループのメンバー (R.J. D.C. H.S. G.G.) との共同作業を進め すべてのクリニカル クエスチョンを 記述的 な言葉または 実行可能な 言葉のどちらかで表現した 実行可能なクエスチョンについては 集団 (Population) 介入(Intervention) 比較(Comparison) アウトカム (Outcomes) の形式で構造化し 各介入法の臨床的アウトカムを 臨床判断における重要性の観点から 重大 重要 または 非重要 のいずれかに分類した 重大および重要なアウトカムについてのみエビデンスの評価を行い 重大なアウトカムについてのみ推奨事項を作成した グループ評価を円滑に進めるために 分科会のメンバーは データベースを検索して関連文献を特定し その PDF をアップロードした メンバー 2 名がそれぞ 6 January 2013 Volume 41 Number 1

9 Special Article a 表 2. 推奨度に影響を及ぼす因子 検討項目 エビデンスの質 有益な影響と有害な影響のバランスの不明確性 価値観および選好性に関する不明確性または多様性 その介入法を用いることが資源活用の点で賢明であるか否かの不明確性 推奨度への影響 エビデンスの質が低ければ 強い推奨となる可能性が低くなり 逆に高ければ 強い推奨となる可能性が高くなる リスクとベネフィットのバランスの不明確性が高ければ 強い推奨となる可能性が低くなり 逆に低ければ 強い推奨となる可能性が高くなる 価値観および選好性に関する多様性が大きければ 強い推奨となる可能性が低くなり 逆に小さければ 強い推奨となる可能性が高くなる その介入法の総費用が高ければ 強い推奨となる可能性が低くなり 逆に低ければ 強い推奨となる可能性が高くなる a Guyatt らの文献 (40) より引用 れ独立して 各研究の結果を要約した GRADE エビデンスプロファイルを作成し エビデンスの質を評価した 研究のデザインと特性の両方に基づいて エビデンスの質を高い ( レベル A) 中等度( レベル B) または低い / 非常に低い ( レベル C) のいずれかに評価することとし 研究特性によってはエビデンスの質を格上げまたは格下げできるようにした ( 表 1) 特定のアウトカムに関して複数の研究で異なる結果が得られており そのトピックについて公表された系統的レビューがない場合は GRADE ワーキンググループのメンバー (R.J.) が関連文献のメタアナリシスを実施した 各分科会はメンバー全体で各クエスチョンのエビデンスプロファイルの評価を行い Nominal Group Technique 法を用いて 総合的なエビデンスの質 ( 記述的および実行可能なクエスチョンの両方 ) および推奨度 ( 実行可能なクエスチョンのみ ) を決定し 他の作業部会メンバーによる評価を受けるためにエビデンスサマリーの草案を作成した すべての重大なアウトカムに関して エビデンスの質とリスク / ベネフィットに基づき 推奨事項に対する推奨度を強い (1) または弱い (2) のどちらかに評価し その介入法に肯定的な推奨事項には + の記号を 否定的な推奨事項には - の記号を付した( 表 2)(41,42) エビデンスがない場合や分科会のメンバー間で合意形成に至らなかった場合 推奨しない (0) とした 推奨事項の裏付けとなるエビデンスがない場合に 専門家の意見のみに基づく合意を根拠として用いなかった 推奨度が強い場合 その介入法に肯定的 (+ 1) であっても否定的 (- 1) であっても その介入法によるベネフィットがリスクを明らかに上回る ( または上回らない ) と作業部会のメンバーの大多数が判断したことを意味しており 患者および医療従事者は 選択できるのであれば 大多数がこれを実行する ( または実行しない ) ことを選択するだろうということである 推奨度が弱い場合 その介入法に肯定的 (+ 2) であっても否定的 (- 2) であっても その介入法によるベネフィットがリスクを上回る ( または上回らない ) 可能性が高いということであるが エビデンスの質が低い あるいはリスクとベネフィットのバランスが拮抗してほとんど相殺されるという理由により 作業部会のメンバーはこのリスクとベネフィットのバランスを確信できないことを意味している すなわち この情報に基づいて 患者および医療従事者の大多数がこれを実行する ( あるいは実行しない ) ことを選択するかもしれないが 別の選択をする者も少なくないだろうということである (40,43,44) 本ガイドライン全体を通じて 推奨度の強い推奨事項はいずれも ~を推奨する という表現で記述し 推奨度の弱い推奨事項はいずれも ~を提案する という表現で記述する すべてのステートメントおよび推奨事項に関する合意の形成には Delphi 変法で匿名投票方式を用いた (41,45) 作業部会のメンバーは 分科会が作成した GRADE エビデンスサマリーとステートメントおよび推奨事項を評価し オンライン電子調査ツールである E-Survey( Scottsdale AZ) を通じて 匿名による投票およびコメントのフィードバックを行った 各クエスチョンのエビデンスレベルに関する合意の基準は 過半数 (> 50%) の票を得ることとした 推奨事項の推奨度に関する合意の基準は 以下のとおりとした : その介入法 ( またはそれに対抗する介入法 ) に肯定的な推奨事項に対して 肯定票が作業部会メンバー全票の 50% 以上で 反対票が 20% 未満であることとし この基準に満たない場合は 推奨しない こととした 推奨度を 弱い ではなく 強い に格付けするための基準は 強い推奨に対する票が全票の 70% 以上であることとし そうでない場合は弱い Critical Care Medicine 7

10 Barr et al 推奨と評価した この合意形成法は GRADE ワーキンググループが提唱し 2008 年敗血症ガイドライン委員会がガイドライン推奨事項の作成における公平性 透明性および匿名性を確保するために採用しているものである (46,47) 投票結果とコメントを要約して 作業部会のメンバー全員に配布し 各メンバーが確認した 1 回目の投票で合意が形成されなかった場合 さらに議論を重ね 2 回目 3 回目の投票を行った すべてのクエスチョンに関する投票は 2010 年 12 月までに終了した 作業部会のメンバーによる各ステートメントおよび推奨事項に対する最終投票の集計結果およびコメントについては 補足デジタルコンテンツ 2( links.lww.com/ccm/a591) に要約を示す 作業部会のメンバーは 義務付けされた年 1 回の利益相反に関する申告を行った 重大な潜在的利益相反 ( 論文の共著者など ) がある者は それに関連するクエスチョンについて エビデンスの評価や格付けならびに分科会によるエビデンスステートメントおよび推奨事項の作成の過程から外れた すべてのクエスチョンのエビデンスレベルおよび推奨度の最終決定の過程において 作業部会のメンバー全員が匿名投票を行った 本ガイドラインの作成にあたり 医療業界からの助成や支援は受けなかった 計量心理学的解析本ガイドラインには 明瞭なコミュニケーションができない成人重症患者における 1) 疼痛の検出および評価 2) 鎮静深度および不穏度の評価 ならびに 3) せん妄の検出のためのさまざまなベッドサイド行動学的評価ツールの使用に関するステートメントおよび推奨事項が盛り込まれている これまでのところ ICU 患者におけるこれらのツールの使用に関して 計量心理学的特性 ( 信頼性および妥当性 ) および実施可能性を比較したデータは公表されていない 評価スケールの信頼性とは そのスケールを用いて疼痛 鎮静またはせん妄のスコアを時間的に ( 再テスト信頼性 ) あるいは評価者間で ( 評価者間信頼性 ) 再現する際の総合的な正確度を指す (48) 妥当性とは そのテストまたはスケールを用いた評価の結果から導かれる結論の妥当性を指す ( 例えば せん妄評価ツールが本当にせん妄を検出しているか?)(49) 具体的な妥当性検証方法として 内容的妥当性 基準関連妥当性および弁別的妥当性の検証がある 評価ツールを ある状況下の特定の集団に特定の目的で用いるとき その信頼性および妥当性の両方を示すことができる (48,49) 実施可 能性とは 臨床医がそのスケールを臨床現場 (ICU など ) に適用する際の容易さである 作業部会は 成人 ICU 患者に用いられている行動学的疼痛スケールについて 計量心理学的特性の評価および比較を行い その解析結果を既報のデータと比較した (50) 鎮静スケールおよびせん妄スケールについては 妥当性の検証方法が疼痛スケールとは異なっており 計量心理学的特性の評価や比較を行うための同様のスコア化法がなかった そこで作業部会は 計量心理学的評価の専門家 (D.S. C.J. C.W.) の助言を受けて 鎮静スケールおよびせん妄スケールの評価および比較を行うための同様のスコア化法を開発した (48) 疼痛 鎮静およびせん妄のスケールの計量心理学的特性を 1) 項目選択および内容的妥当性の検証 2) 信頼性 3) 妥当性 4) 実施可能性 5) 実施の意義または実施による患者アウトカムへの影響に基づいて評価すると 未調整スコアの範囲は 疼痛スケールで 0 ~ 25 鎮静スケールで 0 ~ 18 せん妄スケールで 0 ~ 21 であった これらのスケール間にあるスコアの意義の差を解消して結果を容易に解釈できるように 各特性項目に対してスコアの重み付けを行い 3 スケールとも総重み付けスコアの範囲が 0 ~ 20 になるようにした この詳細については 補足デジタルコンテンツ 3 ( に要約を記す 各スケールの計量心理学的特性は 重み付けスコアが 15 ~ 20 であれば極めて良好 12 ~ 14.9 であれば中等度と評価し 10 ~ 11.9 の場合は 妥当性の追加検証試験を要するという条件付きで許容可能 0 ~ 9.9 の場合は 十分なデータが報告されていない / 許容不能と評価した 計量心理学的特性の評価が中等度または極めて良好 ( すなわち 重み付けスコアが 12 以上 ) のスケールは 成人 ICU 患者で使用する上で十分な妥当性および信頼性があると判断した また 各スケールに関するエビデンスの質についても 計量心理学的解析用に一部改変した GRADE システムと同様の分類を用いて評価した すべての研究の評価およびすべてのスケールのスコア化は 2 名の評価者がそれぞれ独立して行った 疼痛と鎮痛 ICU 患者における疼痛の発現.International Association for the Study of Pain は 疼痛を 実質的または潜在的な組織損傷に伴う あるいはそのような損傷に関して表現される不快な感覚体験および感情体験 と定義している (51) この定義が示すように 疼痛とは主観的なものであり それを感じている者が報告して初めて 8 January 2013 Volume 41 Number 1

11 Special Article 存在する おそらく ほとんどの重症患者が ICU 在室期間中に疼痛を感じ (52) 疼痛がストレスの大きな原因と考えている (53-56) しかしながら 意識レベルの変化や 人工呼吸器の使用 あるいは高用量の鎮静薬または筋弛緩薬の使用により 疼痛を ( 言葉でも他の合図でも ) 自己申告することができない重症患者は多いと思われる (57) それでも 患者の疼痛を正確に評価することは 有効な疼痛治療を行うための大前提である International Association for the Study of Pain も述べているように 言葉によるコミュニケーションができないからといって その患者が疼痛を感じ 適切な疼痛緩和治療を必要としている可能性を否定することはできない (58) したがって 臨床医はコミュニケーション能力が損なわれた患者用に開発された評価法を用いて 患者の疼痛を正確に検出できなければならない このような患者の場合 運動機能が障害されていない限り 患者の行動学的反応を疼痛の代替指標として考えるべきである (59) 成人重症患者における疼痛の検出 定量および管理は重要課題であり これらの課題に対して 20 年以上にわたり研究が行われている (60) それにもかかわらず 内科および外科のどちらの ICU 患者においても 著明な疼痛の発現率は依然として 50% 以上である (61,62) 安静時の疼痛 (61) や 外科手術 外傷 熱傷あるいは癌に関連する疼痛に加え 患者は処置に伴う疼痛も感じる (63-70) このことは Agency for Health Care Policy and Research が 20 年前に公表した急性疼痛管理に関する最初の臨床ガイドラインでも強調されている (71) 処置に伴う疼痛は非常に一般的であり 処置に伴う疼痛に対して十分な治療が行われないことは 多くの ICU 患者にとって依然として大きな問題である (68) ICU 患者において 緩和されない疼痛の生理的および心理的な悪影響は重大で 長期にわたって持続する 昔から ICU 患者にとって疼痛は最大の悩みであり 十分な睡眠がとれない主要原因である (72) 最近では ICU 退室後の病棟入院患者を対象とした研究において ICU 在室期間中 患者の 82%( 患者数 75 例 ) が気管内チューブに関連する疼痛または不快感があったと記憶しており (56) 77%( 患者数 93 例 ) が中等度 ~ 重度の疼痛を感じていたと記憶している (73) ことが明らかにされている また 心臓血管外科手術患者の 82%( 患者数 120 例 ) が ICU 退室後 1 週間の時点で ICU 在室期間中の最大の心的外傷的な記憶を疼痛と回答したが 退室後 6 ヵ月時点でも 38% が ICU で の最大の心的外傷的な記憶として疼痛を記憶していた (74) Granja ら (75) の報告では ICU 退室後 6 ヵ月時点で 患者の 17%( 患者数 313 例 ) が重度の疼痛を感じていたと記憶しており 18% で心的外傷後ストレス障害 (PTSD) の発現リスクが高かったことが認められている Schelling ら (25) は 急性呼吸窮迫症候群のため ICU で治療を受けた 80 例を対象に 質問票を用いた長期追跡研究 ( 追跡期間中央値 4 年 ) を実施しており 正常データを示す対照群に比べて ICU 在室期間中の疼痛およびその他の心的外傷的状況を記憶している内科および外科患者では 慢性疼痛の発現率 (38%) および PTSD 症状の発現率 (27%) が高く 健康関連 QOL が低かった (21%) ことが認められている 疼痛により誘導されるストレス反応は ICU 患者に有害な影響を与えることがある 血中カテコラミン値が上昇すると 細動脈収縮が誘発され 組織灌流が障害され 組織酸素分圧が低下する可能性がある (76) 疼痛により誘導される他の反応としては 高血糖 脂肪分解および基質蛋白を生じる筋破壊の原因となる代謝亢進の可能性がある (77) さらに 蛋白の代謝刺激と低酸素血症によって 創治癒過程が障害され 創感染のリスクが上昇する 疼痛は 免疫系の重要な機能であるナチュラルキラー細胞活性を抑制し (78,79) 細胞傷害性 T 細胞数を減少させ 好中球の食作用活性を低下させる (80) 急性疼痛は 消耗性の慢性持続性疼痛 特に神経障害性疼痛の発現に関連する最も重要な危険因子である可能性がある (81) 成人 ICU 患者における緩和されない急性疼痛は非常に一般的であり 決して無害であることはなく 短期的にも長期的にも影響がある これらの患者の疼痛を適切に検出および治療することに 特別な注意を払わなければならない ICU 患者における疼痛の評価. 重症患者における疼痛の治療は 臨床医が再現性のある疼痛評価を行えるかどうか また 疼痛治療として行った介入法の適切性を判断するために患者のモニタリングを経時的に行えるかどうかにかかっている 患者からの疼痛の自己申告が ゴールドスタンダード であり 臨床医は まず患者に疼痛の自己評価をさせることを常に考えるべきである Chanques ら (82) は 100 例を超える ICU 患者を対象に 5 種類の疼痛強度評価スケールの評価を行っており このうち 0 ~ 10 点の視覚的に拡大した水平方向の数値評価スケールが最も妥当性および実施可能性の高いスケールであると認めている しかしながら 疼痛の自己申告が不能な重症患者の場合は Critical Care Medicine 9

12 Barr et al 表 3. 麻薬性鎮痛薬の薬理学 (1,128,440,472) 等鎮痛用量 (mg) 麻薬性鎮痛薬 IV PO 作用発現 (IV) 消失半減期 持続投与後消失半減期 代謝経路 フェンタニル 0.1 N/A 1~2 分 2~4 時間 200 分 (6 時間持続注入後 ) 300 分 (12 時間持続注入後 ) a N- 脱アルキル化 CYP3A4/5 基質 hydromorphone ~15 分 2~3 時間 N/A グルクロン酸化 モルヒネ ~10 分 3~4 時間 N/A グルクロン酸化 メタドン N/A c N/A c 1~3 日 15 ~ 60 時間 N/A N- 脱メチル化 CYP3A4/5 2D6 2B6 1A2 基質 レミフェンタニル N/A N/A 1~3 分 3~10 分 3~4 分 血漿エステラーゼによる 加水分解 PO = 経口 IV = 静脈内 N/A = 該当なし IBW = 理想体重 a 12 時間以降の場合および末梢器官機能障害がある場合 持続投与後消失半減期は予測できない上昇を示す b 投与間隔を延長した場合には 1 回の投与量の増量が必要になる可能性がある 例えば hydromorphone の場合は 3 時間毎に 0.5 mg IV 投与 モルヒ ネの場合は 3 ~ 4 時間毎に 4 ~ 8 mg IV 投与 c 等鎮痛用量表はメタドンの作用が過小評価となっている可能性がある モルヒネまたは hydromorphone の用量が高くなるにつれて モルヒネまたは hydromorphone からメタドンへの換算比が高くなる ( すなわち メタドンの作用が高くなる ) 経口メタドンと非経口メタドンの鎮痛作用の比は 2:1 であるが その信頼区間は広い d QTc は 心電図における QT 間隔 ( 補正済み ) である 妥当性 信頼性および実施可能性が確認された構造化ツールを用いて 患者の疼痛評価を行わなければならない (83) ICU 患者の疼痛は 効率的かつ再現性のある方法で 定期的に反復して評価することが重要である 客観的な疼痛指標はないが 疼痛指標として主に患者行動に注目した妥当かつ信頼性のある臨床上の疼痛評価ツールは存在している 行動学的疼痛評価ツールに関するレビューはこれまでにも公表されているが ツールの開発 妥当性の検証および ICU 患者への適用可能性についての最新の考察が必要である (50,84) 各種疼痛スケールの項目選択の手順および計量心理学的特性 ( 妥当性および信頼性 ) に関する詳細な系統的レビューがあれば 臨床医は疼痛スケールを選定しやすくなり ICU 患者での使用が標準化されてくると思われる 最近の研究から 行動学的疼痛スケールを使用すれば ICU における疼痛管理および臨床的アウトカムの改善 ( 鎮痛薬および鎮静薬の適正使用 人工呼吸器装着期間の短縮 ICU 在室期間の短縮など ) を達成できることが示されている (2,3,85) 疼痛の治療. フェンタニル hydromorphone メタドン モルヒネ レミフェンタニルなどのオピオイドは 重症患者の疼痛管理に使用する主要薬剤である ( 表 3)(62) 個々の患者でどの薬剤および投与レジメンが最適であるかは 薬剤の薬物動態および薬力学的特性を含むさまざまな因子によって決まってくる (52) Meperidine については 神経毒性の可能性があることから ICU 患者では徐々に使用されなくなっている (52) オピオイド必要量を減量するために 他の種類の鎮痛薬や疼痛調節系への作用薬 例えば 局所麻酔薬 ( ブピバカインなど ) 非ステロイド性抗炎症薬(ketorolac イブプロフェンなど ) アセトアミノフェン( 静脈内 ) 鎮痙薬などを鎮痛補助薬として用いることができる ( 表 4) しかしながら これらの薬剤を疼痛管理において単独投与した場合の安全性プロファイルおよび有効性に関して 重症患者を対象とした十分な検討は行われていない 非 ICU 患者を対象とした研究結果から導かれた薬物療法の指針を 重症患者には適用できない可能性がある (52) アセトアミノフェン( 静脈内 ) は 米国での使用が最近承認された薬剤であり 大手術または心臓血管外科術後の ICU 患者における術後疼痛に対して オピオイドと併用した場合に安全かつ有効であることが示されている (80,86-89) オピオイドのみでは十分な治療が困難な神経障害性疼痛には 消化管吸収能および消化管運動能が十分に維持されている ICU 患者であれば ガバペンチンおよびカルバマゼピンの経 10 January 2013 Volume 41 Number 1

13 Special Article 表 3( 続き ) 活性代謝物間欠投与法 IV 注入速度副作用およびその他の情報 なし なし 6- および 3- グルクロニド代謝物 0.5 ~ 1 時間毎に 0.35 ~ 0.5 μg/kg IV 投与 1 ~ 2 時間毎に b 0.2 ~ 0.6 mg IV 投与 1 ~ 2 時間毎に b 2 ~ 4mg IV 投与 0.7 ~ 10 μg/kg/ 時モルヒネに比べて低血圧が発現する可能性が低い 肝機能障害症例で蓄積性を示す 0.5 ~ 3 mg/ 時モルヒネ / フェンタニルに耐性を示す患者での選択肢となる 肝 / 腎機能障害症例で蓄積性を示す 2 ~ 30 mg/ 時肝 / 腎機能障害症例で蓄積性を示す ヒスタミン遊離作用がある N- 脱メチル化誘導体 IV/PO:6 ~ 12 時間毎に 10 ~ 40 mg 投与 IV:8 ~ 12 時間毎に 2.5 ~ 10 mg 投与 推奨しない オピオイド必要量の増加が認められる場合に 耐性発現を遅延させるために使用できる 麻薬性鎮痛薬の使用歴がない患者では 薬物動態および薬力学的特性を予測できない QTc d のモニタリングを行うこと なし N/A 負荷用量 :1.5 μg/kg IV 維持用量 : μg/kg/ 時 IV 肝 / 腎不全に伴う蓄積性はない 体重が IBW の 130% を超える場合は IBW を用いて用量を決定すること 腸投与による治療が可能である (90,91) 鎮痛薬の投与方法も 治療において検討すべきことの 1 つである 間欠静脈内投与法と持続静脈内投与法のいずれを選択すべきかは 薬剤の薬物動態 疼痛の頻度および重症度 患者の精神状態などによって決まってくると思われる (92) オピオイドおよびその他の治療薬の経腸投与は 消化管吸収能および消化管運動能が十分に維持されている患者に限定するべきである 特定の外科手術後の術後鎮痛には 局所または脳脊髄幹 ( 脊髄内または硬膜外 ) 鎮痛も行われることがある (93,94) 疼痛管理に音楽療法 リラクセーションなどの非薬物療法の介入法を補助的に用いると オピオイドを減量するとともに 鎮痛効果が高まる可能性がある これらの介入法は 低コストで 実施が容易であり 安全である ICU 患者の疼痛管理では複数の介入法を組み合わせて用いることが推奨されているが ICU 患者における非薬物療法の介入法の有効性に関する研究は少数しか公表されていない (52,95) 成人 ICU 患者では 入室時の診断に関係なく 疼痛が一般的にみられ 疼痛によって患者が ICU ケア ( 早期のモビライゼーション 人工呼吸器離脱など ) に参加することが困難になる場合もある したがって 臨床医は患者の疼痛を頻繁に再評価し 不十分または過 剰な鎮痛による後遺症の可能性を避けるよう鎮痛レベルを慎重に調節するべきである すべての重症患者に対し 患者の自己申告に基づいて あるいは系統的に適用される行動学的指標を用いて 定期的に再現性のある疼痛評価を行うべきである 疼痛が重度になるまで待つことなく 早期に検出し 治療を開始することで 疼痛の管理を行いやすくなる (52) 疼痛と鎮痛 : クエスチョン ステートメント 推奨事項 1. 疼痛の発現 a. クエスチョン : 成人 ICU 患者は ICU で処置に伴う疼痛以外の疼痛を感じるか? そうである場合 その疼痛にはどのような事象や状況が関係しているか?( 記述的なクエスチョン ) 回答 : 内科 外科および外傷部門の成人 ICU 患者は 安静時も通常の ICU ケアにおいても日常的に疼痛を感じている (B) 心臓血管外科術後の成人患者では 疼痛が認められることが一般的であるが 十分に治療されていない 女性の方が男性よりも心臓血管外科術後の疼痛を強く感じる (B) 根拠 : 内科 外科および外傷部門の ICU 患者は 安静時でも著明な疼痛を経験する (61,63,73) したがって 部門にかかわらず すべての成 Critical Care Medicine 11

14 Barr et al 表 4. 非麻薬性鎮痛薬の薬理学 (1,91,132,440) 非麻薬性鎮痛薬 ( 投与経路 ) 作用発現消失半減期代謝経路活性代謝物 ケタミン (IV) 30~40 秒 2~3 時間 N- 脱メチル化ノルケタミン アセトアミノフェン (PO) アセトアミノフェン (PR) 30~60 分 ( 変動あり ) 2~4 時間グルクロン酸化 スルホン化なし アセトアミノフェン (IV) 5~10 分 2 時間グルクロン酸化 スルホン化なし Ketorolac a (IM/IV) 10 分 2.4 ~ 8.6 時間水酸化 抱合 / 腎排泄なし イブプロフェン (IV) N/A 2.2 ~ 2.4 時間酸化なし イブプロフェン (PO) 25 分 1.8 ~ 2.5 時間酸化なし ガバペンチン (PO) N/A 5~7 時間腎排泄なし カルバマゼピン即放性製剤 (PO) 4~5 時間 初回投与時 25 ~ 65 時間 以降 12 ~ 17 時間 酸化 なし PO = 経口 PR = 経直腸 IM 筋注 IV = 静脈内 N/A = 該当なし a 年齢 65 歳超または体重 50 kg 未満の患者の場合 6 時間毎に 15 mg IV/IM 投与 ; 最大用量 60 mg/ 日 5 日間 人 ICU 患者で疼痛の評価を行うべきである 安静時の疼痛は 重大な臨床症候群として扱うべきである 心臓血管外科手術患者では 外科手術 咳嗽 呼吸ケアの処置および体動に伴う疼痛が依然として高頻度にみられるが これに対して十分に治療されていない 女性の方が男性よりも心臓血管外科術後の疼痛を強く感じる (73,96-98) したがって 心臓血管外科手術患者では疼痛を評価し 治療を行わなければならない 特に女性での発現に注意を払いつつ 患者の疼痛状態に応じて 個別に疼痛管理を行うべきである (97) b. クエスチョン : 成人 ICU 患者が処置時に経験する疼痛とは?( 記述的なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者では 一般的に処置に伴う疼痛が認められる (B) 根拠 : 成人 ICU 患者において 胸腔チューブの抜去や創ケアなどの非外科的処置に伴う疼痛は高頻度にみられる (68,99) 疼痛レベルは一般的に中等度であり (68) 処置前の疼痛レベルや鎮痛薬の投与により異なってくる (100) 処 置前に鎮痛薬の投与が行われている患者は 25% 未満である (68) 処置に伴う疼痛は年齢によって異なり (64,66) 非白人の方が白人よりも強く感じる (64,66,68) 非外科患者および外科患者における処置に伴う疼痛の違いは 処置によって異なる (64,66) 血行動態の変化は 処置に伴う疼痛の指標としては妥当でない (99) 得られている情報から 先行的な鎮痛薬の投与にはベネフィットがあることが示唆されているが 先行的な介入を行わない場合の処置に伴う疼痛のリスクについては不明である 2. 疼痛の評価 a. クエスチョン : 成人 ICU 患者では疼痛の評価を定期的に行うべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : すべての成人 ICU 患者に対して 定期的に疼痛のモニタリングを行うことを推奨する (+ 1B) 根拠 : 成人 ICU 患者では 疼痛の評価を定期的に行うことで臨床的アウトカムが改善する 疼痛の評価を 特にプロトコルに従って実施した場合に 鎮痛薬使用量の有意な削減 ICU 在室 12 January 2013 Volume 41 Number 1

15 Special Article 表 4( 続き ) 投与法 初期負荷時の用量 0.1 ~ 0.5 mg/kg IV 以降 0.05 ~ 0.4 mg/kg/ 時 4 ~ 6 時間毎に 325 ~ 1,000 mg 投与 最大用量 4 g/ 日 副作用およびその他の情報 急性オピオイド耐性の発現を減弱させる 幻覚およびその他の精神的混乱が発現する可能性がある 著明な肝機能障害を有する患者では禁忌となる可能性がある 4 時間毎に 650 mg IV 投与 ~ 6 時間毎に 1,000 mg IV 投与 最大用量 4 g/ 日 初回 30 mg IM / IV 投与 以降 6 時間毎に 15 ~ 30 mg IM / IV 投与 最長 5 日間 最大用量 = 120 mg/ 日 5 日間 6 時間毎に 30 分以上かけて 400 ~ 800 mg IV 注入 最大用量 = 3.2 g/ 日 以下に該当する場合 非ステロイド性抗炎症薬の使用を避ける : 腎機能障害 消化管出血 血小板異常 アンジオテンシン変換酵素阻害薬の併用 うっ血性心不全 肝硬変 喘息 冠動脈バイパス手術施行患者における周術期疼痛の治療では禁忌である 以下に該当する場合 非ステロイド性抗炎症薬の使用を避ける : 腎機能障害 消化管出血 血小板異常 アンジオテンシン変換酵素阻害薬の併用 うっ血性心不全 肝硬変 喘息 冠動脈バイパス手術施行患者における周術期疼痛の治療では禁忌である 4 時間毎に 400 mg PO 投与 最大用量 = 2.4 g/ 日 開始用量 = 1 日 3 回各 100 mg PO 維持用量 = 900 ~ 3,600 mg/ 日を 3 回に分けて投与 開始用量 = 1 日 2 回各 50 ~ 100 mg PO 維持用量 = 4 ~ 6 時間毎に 100 ~ 200 mg 投与 最大用量 = 1,200 mg/ 日 副作用 :( 高頻度の副作用 ) 鎮静 錯乱 めまい 運動失調 腎不全患者では用量調節を行うこと 急な中止に伴い 薬剤離脱症状 発作が発現する 副作用 :( 高頻度の副作用 ) 眼振 めまい 複視 立ちくらみ 倦怠感 ;( 稀な副作用 ) 再生不良性貧血 無顆粒球症 HLA-B1502 遺伝子を保有する患者では Stevens-Johnson 症候群または中毒性表皮壊死症が発現する さまざまな薬剤との間で肝酵素誘導による薬物相互作用が生じる 期間の有意な短縮および人工呼吸器装着期間の有意な短縮が認められている (3,62) 適切な治療を行う上で 疼痛の評価は 特に総合的な疼痛管理プロトコルの一環として必要不可欠である エビデンスの質は中等度であるが すべての ICU 患者で定期的に疼痛の評価を行うことによるベネフィットが これによるリスクを著しく上回るため これを強く推奨することが適切と考える b. クエスチョン : 疼痛の自己申告が不能な成人重症患者において 最も妥当かつ信頼性のある行動学的疼痛指標とは?( 記述的なクエスチョン ) 回答 : 内科 術後管理および外傷 ( 脳損傷を除く ) の成人 ICU 患者のうち 疼痛の自己申告は不能であるが 運動機能が障害されておらず 行動が観察可能である者に疼痛のモニタリングを行う上で Behavioral Pain Scale(BPS) および Critical-Care Pain Observation Tool(CPOT) は最も妥当かつ信頼性のある行動学的疼痛スケールである これらの評価スケールを他の ICU 患者の集団で使用する場合およびフランス語や英 語以外の言語に翻訳する場合は さらなる妥当性の検証試験が必要である (B) 根拠 : 次の 6 種類の行動学的疼痛スケールについて解析を行った :BPS BPS-Non-Intubated (BPS-NI) CPOT Non-Verbal Pain Scale(NVPS; 初版 [NVPS-I] および改訂版 [NVPS-R] の両方 ) Pain Behavioral Assessment Tool(PBAT) Pain Assessment, Intervention, and Notation (PAIN) アルゴリズム 表 5にこれらのスケールの計量心理学的スコアを示す 多少の欠点のあるデータではあるが 観察研究から 内科 術後管理および外傷部門の ICU 患者において BPS( 総スコアの範囲 :3 ~ 12) および CPOT ( 総スコアの範囲 :0 ~ 8) の計量心理学的特性が 評価者間信頼性 ( ) 弁別的妥当性 (101,102,104,107,109,110) および基準関連妥当性 ( ,109,110) の点で良好であるとの一貫したエビデンスが得られている 侵襲的処置を受けた術後成人 ICU 患者において スコア> 2 をカットオフ値として CPOT を用いた場合 著明な疼痛の予測における感度は 86% Critical Care Medicine 13

16 Barr et al 表 5. 疼痛スケールの計量心理学的スコア 疼痛スケール スコア化を行った計量心理学的特性項目 Critical Care Pain Observation Tool BPS BPS- Non-intubated Nonverbal Pain Scale a Pain Behavioral Assessment Tool Pain Assessment and Intervention Notation 項目選択に関する記述 内容的妥当性の検証 欠点の提示 内部一貫性 Ⅰ=1/Rev=2 0 0 評価者間信頼性 研究者チーム以外の者による評価者間信頼性の検証 評価者間信頼性が低いか一貫性がない場合の評価者内信頼性の検証 N/A Ⅰ=N/A /Rev=0 0 0 検証における被験者総数 基準関連妥当性の検証 : ゴールドスタンダード との相関性 基準関連妥当性の検証 : 感度 基準関連妥当性の検証 : 特異度 弁別的妥当性の検証 実施可能性 使用法の記述 臨床現場におけるスケールの使用意義 総スコア ( 範囲 :0 ~ 25) Ⅰ=11/Rev= 重み付けスコア b ( 範囲 :0 ~ 20) Ⅰ=9.2/Rev= 計量心理学的エビデンスの質 ( 重み付けスコアに基づく ) M M L VL L VL BPS = Behavioral Pain Scale Ⅰ= 初版 Rev = 改訂版 M = 中等度 L = 低い VL = 極めて低い N/A = 該当なし a Nonverbal Pain Scale にはⅠと Rev の 2 種類がある b 重み付けスコア ( 範囲 :0 ~ 20):15 ~ 20 の場合は計量心理学的特性が極めて良好 12 ~ 14.9 の場合は良好 (M) 10 ~ 11.9 の場合は許容可能であるが 追加検証試験を要する (L) 10 未満の場合は計量心理学的特性に関する十分なデータが報告されていない / 計量心理学的特性は許容不能 (VL) 特異度は 78% であった (111,112) この研究者らは BPS についても同様に 言葉によるコミュニケーションができない成人 ICU 患者における安静時と比べた侵襲的処置時の記述統計量に基づいて カットオフ値 (> 5) を提唱している (62) CPOT および BPS は 標準化された短期間の講習によって 問題なく ICU に導入することができ (2,85) これらを標準的に使用すれば より適切な疼痛管理が可能となり ICU 患者の臨床的アウトカムが改善する (2,3,85) BPS-NI は BPS を非挿管 ICU 患者用に改変したものであるが (113) これまでにまだ 30 例の 患者群でしか検証が行われていないため BPS- NI の計量心理学的特性を裏付けるには追加の研究が必要である NVPS(114) NVPS-R(115) PBAT(116) および PAIN(117) についても 計量心理学的特性を検討するためのさらなる研究が必要である c. クエスチョン : 成人 ICU 患者における疼痛の評価にバイタルサインを使用するべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者における疼痛の評価をバイタルサイン ( またはバイタルサインを含む観察的疼痛スケール ) のみで実施することを提案し 14 January 2013 Volume 41 Number 1

17 Special Article ない (- 2C) ただし これらの患者でさらに詳細な疼痛評価を開始すべきかどうかを判断する目的では バイタルサインを用いてもよいと提案する (+ 2C) 根拠 : 内科 術後管理および外傷部門の ICU 患者における疼痛評価を目的としたバイタルサインの使用の妥当性に関して エビデンスは重大な欠点のある観察研究から得られたものであり 研究間で一貫していない 疼痛を伴う処置を受けた重症患者でバイタルサインが上昇する傾向があるとしても そのような上昇は疼痛の予測因子としては信頼性がない (66,101,105,107,110) バイタルサインは侵襲的および非侵襲的処置時とも上昇するという報告 (109) と非侵襲的処置時には安定しているという報告 (99) がある バイタルサインは 患者による疼痛の自己申告結果 (105,110) および行動学的疼痛スコア (101,107) のいずれにも相関していない ただし バイタルサインは疼痛 苦痛またはその他の因子により変化する可能性があるため これらの患者でさらに詳細な疼痛評価を行うべきかどうかの判断基準にはなり得ると考えられる (118) 3. 疼痛の治療 a. クエスチョン : 成人 ICU 患者において 処置に伴う疼痛に対して先行的に治療を行うべきか? ( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者で胸腔チューブを抜去する場合は 疼痛緩和のために先行して鎮痛薬の投与および / または非薬物療法の介入 ( リラクセーションなど ) を行うことを推奨する (+ 1C) 成人 ICU 患者でその他の侵襲的処置や疼痛を伴う可能性のある処置を行う場合も 疼痛緩和のために先行して鎮痛薬の投与および / または非薬物療法の介入を行うことを提案する (+ 2C) 根拠 : 胸腔チューブの抜去を行う患者では 抜去の前に疼痛に対して薬物療法および非薬物療法を行うことを われわれは強く推奨する 胸腔チューブの抜去前に モルヒネの静脈内投与に加えてリラクセーション (119) 局所 valdecoxib(120) sufentanil( 静脈内 ) またはフェンタニル (121) の投与を受けた患者では 疼痛スコアが有意に低かった これらの研究によると 有益な影響の方が有害な影響より大きい その他の疼痛を伴う処置の場合も 大多数 の ICU 患者は処置前に疼痛に対する先行的な非薬物療法および / または薬物療法を受けることを望んでいると考えるのが妥当である b. クエスチョン : 成人 ICU 患者の疼痛緩和に使用すべき薬剤の種類は?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 重症患者の非神経障害性疼痛に対する治療では 第一選択薬としてオピオイドの静脈内投与を検討することを推奨する (+ 1C) 現在利用可能な静脈内投与におけるオピオイドは 同程度の目標鎮痛レベルを設定して用量調節を行えば いずれも有効性は同等である (C) 神経障害性疼痛に対する治療では オピオイドの静脈内投与に加えて ガバペンチンまたはカルバマゼピンの経腸投与を検討することを推奨する (+ 1A) オピオイドを減量する( あるいはオピオイドの静脈内投与の必要性をなくす ) ため またオピオイド投与に伴う副作用を抑制するために 非オピオイド性鎮痛薬を検討することを提案する (+ 2C) 根拠 : 非神経障害性疼痛については 疼痛強度を下げるためにオピオイド主体のレジメンの使用を支持するエビデンスが得られている (87,90,91, ) 薬剤の価格や資源活用の問題は別として いずれのオピオイドも 同程度の目標鎮痛レベルを設定して用量調節を行えば 静脈内投与した場合の鎮痛効果は同程度のようであり 臨床的アウトカム ( 人工呼吸器装着期間 ICU 在室期間など ) も同様である 非神経障害性疼痛の場合 オピオイドに加えて アセトアミノフェンの静脈内投与 (87) シクロオキシゲナーゼ阻害薬の経口 静脈内または経直腸投与 (122,123,135) ケタミン静脈内投与 (132,137) など 非オピオイドを用いることができる 非オピオイドを用いることで オピオイドの総投与量が減少し オピオイド投与に伴う副作用の発現率と重症度が低下する可能性もある 神経障害性疼痛については 人工呼吸中の患者の場合 オピオイド単独を静脈内投与するよりも オピオイドの静脈内投与に加えてガバペンチンまたはカルバマゼピンを経口投与することで より高い疼痛緩和効果が得られる (90,91) オピオイドと非オピオイドの直接比較データがないため 特に ICU 患者における非オピオイド性鎮痛薬の作用について結論を導くことができない Critical Care Medicine 15

18 Barr et al c. クエスチョン : 胸部または腹部外科手術を受けた あるいは外傷性肋骨骨折を負った成人重傷患者 ( 人工呼吸中および人工呼吸器を装着していない ICU 患者の両方を含む ) の疼痛緩和において 鎮痛薬の投与法 ( 脳脊髄幹または非経口 ) はどれが推奨されるか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 腹部大動脈手術を施行した患者における術後鎮痛では 胸部硬膜外麻酔 / 鎮痛を検討することを推奨する (+ 1B) 腹部大動脈瘤の手術を施行した患者における術後鎮痛法として非経口オピオイドよりも腰椎硬膜外へのオピオイド投与を優先的に使用することに関して この患者集団でオピオイドの硬膜外投与が非経口オピオイドを凌ぐベネフィットはないため 推奨しない (0 A) 胸腔内手術または非血管系腹部手術を施行した患者における胸部硬膜外鎮痛の使用に関して これらの患者でこの鎮痛薬投与法に関するエビデンスは不十分で一貫性がないため 推奨しない (0 B) 外傷性肋骨骨折患者では 胸部硬膜外鎮痛を検討することを提案する (+ 2B) 内科の ICU 患者において全身性鎮痛よりも脳脊髄幹 / 局所鎮痛を優先することに関して この患者集団でのエビデンスがないため 推奨しない (0 エビデンスなし) 根拠 : 質の高いエビデンスにより 腹部大動脈手術を施行した患者において 硬膜外カテーテルを術前に留置していれば 胸部硬膜外麻酔 / 鎮痛は非経口オピオイド単独よりも疼痛緩和に優れることが示されている これらの患者における胸部硬膜外麻酔 / 鎮痛の稀な合併症は 術後心不全 感染症および呼吸不全である (138,139) 質の高いエビデンスにより これらの患者において 腰椎硬膜外オピオイドに非経口オピオイドを凌ぐベネフィットはないことが示されている ( ) 胸腔内手術または非血管系腹部手術を施行した患者における胸部硬膜外鎮痛の使用については 研究デザインにいくつかの欠点があるため 推奨することができない ( ) 肋骨骨折患者では 硬膜外鎮痛により 特に咳嗽発現時または深呼吸時の疼痛コントロールが改善し 肺炎の発現率が低下するが 低血圧のリスクが上昇する (150,151) 内科 ICU 患者における脳脊髄幹 / 局所鎮痛の使用については これを支持するエビデンスがない 不穏と鎮静鎮静の適応. 重症患者において 不穏および不安は高頻度に発現し 有害な臨床的アウトカムを伴う ( ) ICU 患者では 不穏および不穏による悪影響に対する治療として 鎮静薬が一般的に投与されている (157) 疼痛 せん妄 低酸素血症 低血糖 低血圧 アルコールおよびその他の薬物の離脱症状といった 不穏の基礎にある原因を速やかに検出し それに対して速やかに治療を行うことが重要である 鎮静薬を投与する前に 患者の快適さを維持する 十分な鎮痛薬を投与する 頻繁に見当識を回復させる 正常な睡眠パターンが保たれるように環境を最適に整えるといった 不安および不穏を抑制するための措置を試みるべきである 鎮静薬の用量調節を行い 浅い鎮静 ( 患者は覚醒可能で 単純な指示に意識的に従うことができる ) または深い鎮静 ( 患者は疼痛刺激に反応しない ) を維持することができる 複数の研究から 成人 ICU 患者では 持続的な深い鎮静には悪影響があり 浅い鎮静レベルを維持することにはベネフィットがあることが示されている (10,14,15,20,158) 鎮静スケールの使用 鎮静薬使用量の減量のためにデザインされた鎮静プロトコルの使用 および非ベンゾジアゼピン系薬の使用は ICU 患者のアウトカムの改善に関連しており これらの使用により 人工呼吸器装着期間の短縮 ICU 在室期間の短縮 入院期間の短縮 ならびにせん妄および長期認知機能障害の発現率の低下が認められている (7-10,12,13,18,19, ) 鎮静薬の臨床薬理学. 従来 ICU 患者の鎮静には ベンゾジアゼピン系薬 ( ミダゾラムまたはロラゼパム ) およびプロポフォールが一般的に使用されている 2002 年版ガイドラインでは ミダゾラムは短期の鎮静にのみ推奨され ロラゼパムは長期の鎮静に プロポフォールは間欠的な覚醒が必要な患者に推奨された (1) 臨床現場における鎮静管理の状況について調べた最近の調査によると ミダゾラムおよびプロポフォールは依然として ICU 患者の鎮静に使用される主要薬剤であるが ICU におけるロラゼパムの使用頻度は低下しており 稀にバルビツール酸系薬 ジアゼパムおよびケタミンが使用されている (62, ) デクスメデトミジンは 2002 年版ガイドラインの完成直前に米国で承認されたが 今では ICU 患者の鎮静管理に広く使用されるようになっている ( ) ICU 患者に処方されている鎮静薬の臨床薬理学については 表 6 に要約を示す 16 January 2013 Volume 41 Number 1

19 Special Article 表 6. 鎮静薬の臨床薬理学 (1) 薬剤 IV 負荷投与後の作用発現 消失半減期 活性 代謝物 負荷用量 (IV) 維持用量 (IV) 副作用 ミダゾラム 2~5 分 3~11 時間あり a ロラゼパム 15~20 分 8~15 時間なし 数分間かけて 0.01 ~ 0.05 mg/kg 0.02~0.04 mg/kg ( 2 mg) 0.02 ~ 0.1 mg/kg/ 時呼吸抑制 低血圧 必要に応じて 2 ~ 6 時間毎に 0.02 ~ 0.06 mg/kg あるいは 0.01~0.1 mg/kg/ 時 ( 10 mg/ 時 ) ジアゼパム 2~5 分 20~ 120 時間 あり a 5 ~ 10 mg 必要に応じて 0.5~6 時間毎に 0.03 ~ 0.1 mg/kg 呼吸抑制 低血圧 プロピレングリコール関連アシドーシス 腎毒性 e 呼吸抑制 低血圧 静脈炎 プロポフォール 1~2 分 短期投与時 : 3 ~ 12 時間 ; 長期投与時 : 50 ± 18.6 時間 なし 5 分間かけて b 5 μg/kg/ 分 5 ~ 50 μg/kg/ 分注射時疼痛 f 低血圧 呼吸抑制 高トリグリセリド血症 膵炎 アレルギー反応 プロポフォール注入症候群 プロポフォールによる深い鎮静では 浅い鎮静の場合に比べて覚醒が著明に遅延する デクスメデトミジン d 5 ~10 分 1.8 ~ 3.1 時間なし 10 分間かけて 0.2 ~ 0.7 μg/kg/ 時 1 μg/kg c 徐脈 低血圧 負荷投与に伴う高血圧 気道反射消失 IV = 静脈内 a 特に腎不全患者では 活性代謝物により鎮静作用が延長する b プロポフォールの IV 負荷投与は 低血圧が発現する可能性が低い患者でのみ行う c 血行動態が不安定の患者ではデクスメデトミジン IV 負荷投与をしない d デクスメデトミジンの維持用量は 忍容性に応じて 1.5 μg/kg/ 時まで増量してもよい e 静脈炎は ジアゼパムを末梢静脈投与した場合に生じる f 注射部位の疼痛は 一般的にプロポフォールを末梢静脈投与した場合に生じる ベンゾジアゼピン系薬. ベンゾジアゼピンは 脳内のγアミノ酪酸 A(GABA A ) ニューロン受容体を活性化する 抗不安作用 健忘作用 鎮静作用 催眠作用および鎮痙作用があるが 鎮痛作用はない (169,170) 健忘作用は鎮静作用の範囲を逸脱するものである (171) ロラゼパムはミダゾラムより作用が強く ミダゾラムはジアゼパムより作用が強い ミダゾラムおよびジアゼパムは ロラゼパムより脂溶性が高いため ロラゼパムよりも鎮静作用の発現が速やかで 分布容積が大きい 高齢患者は ベンゾジアゼピンの鎮静作用に対する感受性が有意に高い (171) ベンゾジアゼピンは呼吸抑制および全身性低血圧を誘発する可能性があり 心肺機能抑制作用のある他の薬剤 特にオピオイドと併用投与した場合にその傾向が強くなる (172) ベースライン時に呼吸不全および/ または循環動態不安定が認められる重症患者では ベンゾジアゼピン誘発性の心肺機能不安定が発現する可能性が高い (172) 長期投与に伴い ベンゾジアゼピン耐性が発現する ベンゾジアゼピンはいずれも肝臓で代謝される ベ ンゾジアゼピンのクリアランスは 肝機能障害やその他の肝疾患を有する患者および高齢患者で低下し チトクローム P450 酵素系および / または肝臓におけるグルクロン酸抱合を阻害する他の薬剤と併用した場合も低下する ( ) 腎不全患者でも ロラゼパムの消失半減期および臨床作用持続時間の延長がみられる (176,177) ミダゾラムおよびジアゼパムの活性代謝物は 長期投与に伴い 特に腎機能障害のある患者で蓄積される可能性がある (178) ベンゾジアゼピンのクリアランスは年齢とともに低下する (175,179,180) ベンゾジアゼピン系薬による鎮静からの覚醒は ベンゾジアゼピン系薬の長期投与 ( 末梢組織の飽和による ) 加齢 肝機能障害あるいは腎機能障害により遅延する可能性がある (171,175,181) ロラゼパムは ミダゾラムに比べて作用が強く 消失が遅いため ロラゼパムによる短期 (1 ~ 2 日 ) の鎮静からの覚醒はミダゾラムの場合より遅延する可能性がある しかしながら ICU 患者を対象としたこれらの薬剤の持続投与に関する比較研究によると ロラゼパムを用いた場合よりもミダゾラムを用いた場合の方が鎮静からの覚醒 Critical Care Medicine 17

20 Barr et al 時間は長く バラツキも大きい (171,175, ) ジアゼパムは 末梢組織の飽和と 腎機能障害のある患者で蓄積する活性代謝物の存在により 作用の持続時間が長い (185) ロラゼパムの非経口製剤には 希釈剤としてプロピレングリコールが含まれているが ICU 患者ではこれが毒性を誘発する可能性がある ( ) プロピレングリコール毒性は 代謝性アシドーシスおよび急性腎損傷として生じる 重症患者ではこれらの病態が頻繁に生じるため ロラゼパムの投与に関連している可能性は見過ごされるかもしれない 当初 非常に高い用量で持続注入した場合 (15 ~ 25 mg/ 時 ) にのみ蓄積が認められると考えられていたが 現在得られているエビデンスによると 1 日総静脈内投与量が 1 mg/kg と少なくても プロピレングリコール毒性が生じる可能性がある (191) 信頼性のあるスクリーニング 観察ツールとして 血清浸透圧較差が使用されており 浸透圧較差 > 10 ~ 12 mosm/l という閾値は ロラゼパムの投与に伴いプロピレングリコールの著明な蓄積が生じる患者の特定に有用な可能性がある (187,191) プロポフォール. プロポフォールは 中枢神経系にある複数の受容体 (GABA A 受容体 グリシン受容体 ニコチン受容体および M 1 ムスカリン受容体を含む ) に結合して神経伝達を阻害する静脈内投与の鎮静薬である ( ) プロポフォールには鎮静作用 催眠作用 抗不安作用 健忘作用 制吐作用および鎮痙作用があるが 鎮痛作用はない (195,196) ICU 患者において 浅い鎮静レベルでのプロポフォールの健忘作用はベンゾジアゼピン系薬の作用より小さい (197) プロポフォールは脂溶性が高く 血液脳関門を速やかに通過するため 鎮静の作用が速やかに発現する 脂溶性が高いことから 末梢組織への再分布も速やかである このように再分布が速やかであるのに加え 肝および肝外クリアランスが高いため プロポフォールの短期投与では 投与後の作用の消失も速やかである 鎮静作用の持続時間が短いことから プロポフォールは神経学的評価のために頻繁な覚醒が必要な患者で有用と考えられ 毎日鎮静中断のプロトコルも実践しやすいと考えられる (183,198,199) しかしながら プロポフォールの長期投与では 末梢組織の飽和が生じ 覚醒が遅延する可能性がある (198) プロポフォールは 用量依存的な呼吸抑制および全身性血管拡張による低血圧を誘発する これらの作用は プロポフォールを他の鎮静薬やオピオイドと併用 した場合に特に強く発現する可能性がある ベースライン時に呼吸不全および / または循環動態不安定が認められる患者では プロポフォールの投与に伴う心肺機能不安定が発現する可能性が高い その他の副作用として 高トリグリセリド血症 急性膵炎およびミオクローヌスが挙げられる ( ) プロポフォールは 卵レシチンおよび大豆油を含有する 10% 脂質乳濁液中に溶解しているため 卵または大豆へのアレルギーがある患者ではアレルギー反応が誘発される可能性がある プロポフォールの一部のジェネリック医薬品には亜硫酸塩保存料が含まれており これもアレルギー反応を誘発する可能性がある (196) プロポフォールの投与に伴い 稀にプロポフォール注入症候群 (PRIS) が発現することがある その徴候および症状はさまざまであるが 例えば 経時的悪化を示す代謝性アシドーシス 高トリグリセリド血症 昇圧薬の必要量増加を伴う低血圧 不整脈などがみられる 急性腎損傷 高カリウム血症 横紋筋融解症および肝機能障害も PRIS 症例で時々報告されている (205,206) PRIS のメカニズムについては ミトコンドリア機能障害 脂肪酸酸化障害 炭水化物代謝の脂肪基質への転換およびプロポフォール代謝物の蓄積が可能性として考えられる (207) 通常 PRIS はプロポフォールを高用量 (> 70 μg/kg/ 分 ) で長期投与した場合に発現するが 低用量注入時にも発現する可能性がある (208,209) プロポフォールの注入に伴う PRIS の発現率は約 1% である (210) PRIS による死亡率は高く ( 最高 33%) 注入の中止後でも死亡の可能性がある (202) PRIS は臨床像が多様で 特異性のある診断法がなく 発現が稀であるため 生命を脅かす可能性のあるこの病態の検出は難しい PRIS を早期に認識し 疑われる場合はプロポフォールを早期に中止することが極めて重要である 時期が遅れると PRIS 患者の管理は対症的な治療となる デクスメデトミジン. デクスメデトミジンは選択的 α 2 受容体作動薬であり 鎮静作用 鎮痛薬 / オピオイドの節減効果および交感神経遮断作用があるが 鎮痙作用はない (211,212) デクスメデトミジンの鎮静パターンは 他の鎮静薬とは大きく異なる デクスメデトミジンで鎮静された患者は 覚醒および対話が比較的容易で 呼吸抑制はほとんどみられない (213,214) デクスメデトミジンの静脈内投与開始後 15 分以内に鎮静作用が発現し 1 時間以内に鎮静効果がピークとなる (167,215) デクスメデトミジンを静脈内に初期負荷投与すると 鎮静作用の発現が早まる可能性があ 18 January 2013 Volume 41 Number 1

21 Special Article るが 重症患者では血行動態不安定となる可能性が高くなる (216) デクスメデトミジンは速やかに末梢組織に再分布し 肝臓で代謝される (217) 肝機能が正常な患者の場合 消失半減期は約 3 時間である (215) 重度肝機能障害のある患者では デクスメデトミジンの消失が障害されるため 覚醒が遅延する可能性があり デクスメデトミジンの投与量を減量させる必要性がある (218) デクスメデトミジンは 米国において最大用量 0.7 μg/kg/ 時 ( 処置時の鎮静では 1.0 μg/kg/ 時 ) で ICU 患者の短期鎮静 (< 24 時間 ) に承認されているのみであるが 複数の研究から さらに高用量 ( 最高 1.5 μg/kg/ 時 ) で 24 時間以上 ( 最長 28 日 ) 注入する場合も デクスメデトミジンは安全かつ有効であることが確認されている (216, ) 最も一般的に認められるデクスメデトミジンの副作用は 低血圧および徐脈である (223) 静脈内への負荷投与は 低血圧または高血圧を誘発する可能性がある (215,224) デクスメデトミジンは呼吸ドライブに大きな影響を及ぼさないことから 米国では 非挿管 ICU 患者での使用が承認されている唯一の鎮静薬となっており 抜管後 必要に応じて注入を継続することができる ( ) しかしながら デクスメデトミジンは中咽頭筋の緊張低下を誘発する可能性があり 非挿管患者ではこれによって気道閉塞が生じる可能性があるため これらの患者では低換気および低酸素血症の両方について持続的な呼吸のモニタリングが必要である (225) デクスメデトミジンのオピオイド節減効果により 重症患者におけるオピオイド必要量は減少する可能性がある (219,220,224,228) デクスメデトミジンの鎮痛作用機序については意見が分かれている (229) α 2 受容体は脊髄背部および上位中枢に局在するが 脊髄以外の経路によるデクスメデトミジンの鎮痛作用も報告されている (230) 最近の研究によると デクスメデトミジンが投与された ICU 患者では ミダゾラムで鎮静された患者に比べてせん妄の発現率が低い可能性がある (220) 不穏と鎮静 : クエスチョン ステートメント 推奨事項 1. 鎮静深度と臨床的アウトカムクエスチョン : 成人 ICU 患者の鎮静レベルを浅く維持するべきか? ( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者では 浅い鎮静レベルを維持すると 臨床的アウトカムが改善する ( 人工呼吸器装着期間の短縮 ICU 在室期間の短縮など )(B) 浅い鎮静レベルを維持すると 生理的ストレス反応は大きくなるが 心筋虚血の発生率上昇とは関連しな い (B) これらの患者における鎮静深度と心理的ストレスの関係は不明である (C) 成人 ICU 患者では 臨床的に禁忌でない限り 深い鎮静レベルよりも浅い鎮静レベルを維持するように鎮静薬の用量調節を行うことを推奨する (+ 1B) 根拠 :13 件の研究において ICU 患者における鎮静深度と臨床的アウトカム ( 人工呼吸器装着期間 ICU 在室期間 生理的ストレスの指標 ICU 退室後心理的ストレスの評価を含む ) の直接的な関係について検討が行われている (10,14,15,20,158, ) このうち 5 件の研究で 深い鎮静レベルの場合に人工呼吸器装着期間および ICU 在室期間の延長が認められた (10,14,15,20,158) また 3 件の研究で 浅い鎮静レベルの場合に生理的ストレスの増大の所見として カテコラミン濃度の上昇および / または酸素消費量の上昇が認められたが (232,235,236) 別の 1 件では認められなかった (233) これらの患者において 生理的ストレスのマーカーの上昇と臨床的アウトカム ( 心筋虚血など ) の間に明確な関係が認められなかったことから この変化の臨床的意義は不明である ( ) 4 件の研究において 鎮静深度と ICU 退室後心理的ストレスの関係について検討が行われた (20,231,237,238) このうち 1 件で 毎日鎮静中断のプロトコルを実践しても 心理的な有害アウトカムは誘導されないことが示され (231) 別の 1 件でも 鎮静レベルが浅い患者において 心理的な有害事象の発現率は低かった (20) 3 件目の研究では 鎮静レベルが深いほど記憶再生の率が低かったが 妄想記憶と浅いレベルの鎮静は相関しないことが認められた (238) 一方 4 件目の研究では 覚醒時間とストレスを伴う ICU 記憶の再生との間に関連性が認められた (237) ICU での鎮静深度と ICU 退室後の心理的ストレスの関係に関するエビデンスの総合的な質は低く これらの研究結果は一貫していない すなわち ICU 患者で浅い鎮静レベルを維持することに関して 総合的なベネフィットがリスクを上回っているように思われる 2. 鎮静深度および脳機能のモニタリング a. 鎮静スケールクエスチョン : 人工呼吸中の成人 ICU 患者において鎮静の深度および質を評価する上で 最も妥当かつ信頼性のある主観的鎮静スケールはどれか?( 記述的なクエスチョン ) Critical Care Medicine 19

22 Barr et al 表 7. 鎮静スケールの計量心理学的スコア 鎮静スケール スコア化を行った計量心理学的特性項目 Observer s Assessment of Alertness/Sedation Scale Ramsay Sedation Scale New Sheffield Sedation Scale Sedation Intensive Care Score 項目選択に関する記述 内容的妥当性の検証 欠点の提示 評価者間信頼性 研究者チーム以外の者による評価者間信頼性の検証 評価者間信頼性が低いか一貫性がない場合の評価者内信頼性の検証 NA 0 NA NA 検証における被験者総数 基準関連妥当性の検証 弁別的妥当性の検証 実施可能性 使用法の記述 臨床現場におけるスケールの使用意義 総スコア ( 範囲 :0 ~ 18) 重み付けスコア a ( 範囲 :0 ~ 20) 計量心理学的エビデンスの質 ( 重み付けスコアに基づく ) VL VL VL L VG = 極めて良好 M = 中等度 L = 低い VL = 極めて低い N/A = 該当なし a 重み付けスコア ( 範囲 :0 ~ 20):15 ~ 20 の場合は計量心理学的特性が極めて良好 (VG) 12 ~ 14.9 の場合は良好 (M) 10 ~ 11.9 の場合は許容可能であるが 追加検証試験を要する (L) 10 未満の場合は計量心理学的特性に関する十分なデータが報告されていない / 計量心理学的特性は許容不能 (VL) 回答 :Richmond Agitation-Sedation Scale(RASS) および Sedation-Agitation Scale(SAS) は 成人 ICU 患者の鎮静の質および深度を評価する上で最も妥当かつ信頼性のある鎮静評価ツールである (B) 根拠 : 成人 ICU 患者における鎮静深度および不穏のモニタリングに使用できる数種類の主観的鎮静スケールが開発されており これらの計量心理学的特性に関するデータは十分に報告されている しかしながら 評価が行われた特性項目の総合的な範囲やエビデンスの質はスケール間で大きく異なっている われわれは 成人 ICU 患者における鎮静の深度および質の評価用に開発されている以下の 10 種類の主観的鎮静スケールについて 計量心理学的特性データを評価した :1)Observer s Assessment of Alertness/Sedation Scale(OAA/S) 2)Ramsay Sedation Scale(Ramsay) 3)New Sheffield Sedation Scale(Sheffield) 4)Sedation Intensive Care Score(SEDIC) 5)Motor Activity Assessment Scale(MAAS) 6)Adaptation to the Intensive Care Environment(ATICE) 7) Minnesota Sedation Assessment Tool(MSAT) 8) Vancouver Interaction and Calmness Scale(VICS) 9)SAS 10)RASS 総患者数 2,805 例の 27 件の研究について評価を行った (2, ) このうち 26 件は観察研究であり 残りの 1 件では 事前にスコア化された患者鎮静レベルのビデオに対する盲検ランダム化法による評価が行われた (253) 10 種類すべての鎮静スケールの計量心理学的特性については 表 7に要約を示す RASS および SAS は 計量心理学的スコア ( すなわち 評価者間信頼性 収束的または弁別的妥当性 ) が最も高く 検証における被験者数も十分であった 両スケールとも ICU 臨床医を含む評価者による評価において 評価者 20 January 2013 Volume 41 Number 1

23 Special Article 表 7( 続き ) 鎮静スケール Motor Activity Assessment Scale Adaptation to the Intensive Care Environment Minnesota Sedation Assessment Tool Vancouver Interaction and Calmness Scale Sedation- Agitation Scale Richmond Agitation- Sedation Scale NA NA NA NA NA NA L M M M VG VG 間信頼性が高く (240,262,263) さまざまな臨床状況で鎮静レベル間の弁別が可能であった (246,250,258,261) これらのスケールによる鎮静スコアと脳波 (EEG) または Bispectral Index(BIS) 値の間には 中等度 ~ 高度の相関性が認められた (244,246,258) さらに RASS については 鎮静薬の投与に対する目標鎮静深度が常に一致しており このスケールの実施可能性が示された (2,246,254) ATICE MSAT および VICS は 計量心理学的エビデンスの質は良好であったが 一部の計量心理学的特性 ( 収束的妥当性 弁別的妥当性など ) の評価が行われていなかった (242,243,249,259, 260) MAAS SEDIC Sheffield Ramsay および OAA/S については エビデンスの質が低く ICU 患者における鎮静の深度と質を評価する上での信頼性および妥当性について 追加研究や計量心理学的特性の検証が必要である (239,241,242,245, , ,255,261, 262,264) 要約すると 各鎮静スケールの計量心理学的特性を比較評価した結果 重症患者で使用する場合に最も妥当かつ信頼性のあるスケールは RASS および SAS であり ATICE MSAT および VICS の妥当性および信頼性は中等度であった 残りのスケールについては 重症患者での鎮静深度の評価における信頼性および妥当性を詳細に評価する追加研究が必要である b. 神経学的モニタリング i. クエスチョン : 昏睡状態になく 筋弛緩薬を使用していない成人 ICU 患者において 鎮静深度の評価に脳機能に関する客観的指標 ( 聴覚誘発電位 [AEP] Bispectral Index[BIS] Narcotrend Index[NI] Patient State Index [PSI] state entropy[se] など ) を使用するべきか?( 実行可能なクエスチョン ) Critical Care Medicine 21

24 Barr et al 回答 : 昏睡状態になく 麻痺が認められない成人重症患者に鎮静深度のモニタリングを行う場合 脳機能に関する客観的指標 (AEP BIS NI PSI SE など ) は主観的なスコア化された鎮静評価の代替として不適当であるため これらの指標を第一モニタリング手法として用いることを推奨しない (- 1B) ii. クエスチョン : 筋弛緩薬を使用している成人 ICU 患者において 鎮静深度の評価に脳機能に関する客観的指標 (AEP BIS NI PSI または SE) を使用するべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 筋弛緩薬を使用している成人 ICU 患者では主観的な鎮静評価が困難な場合があるため 主観的な鎮静評価法とともに脳機能に関する客観的指標 (AEP BIS NI PSI SE など ) を補助的に用いることを提案する (+ 2B) iii. クエスチョン : 発作の既往またはその疑いがある成人 ICU 患者において 非けいれん性発作の活動性を検出しようとする場合 あるいは burst suppression に達するために電位抑制作用のある薬剤の用量調節を行う場合に EEG 測定法を使用するべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 発作の既往またはその疑いがある成人 ICU 患者に非けいれん性発作の活動性のモニタリングを行う場合 あるいは頭蓋内圧上昇が認められる成人 ICU 患者に burst suppression に達する電位抑制作用のある薬剤の用量調節を行う場合は EEG 測定法を用いることを推奨する (+ 1A) 根拠 : われわれは 成人 ICU 患者を対象に鎮静の客観的指標とスコア化された鎮静評価を比較した 18 件の研究について評価を行った (244,248,258, ) 検討が行われた客観的指標は EEG の未処理パラメータおよび処理パラメータと AEP であり EEG の処理パラメータ ( 未処理 EEG 信号を特定のアルゴリズムにより特定の指数に変換したもの ) は BIS Bispectral Index XP (BIS-XP SE) NI および PSI であった 総合的に エビデンスは一貫していなかった 質が中等度の 15 件の研究では 重症患者において AEP または EEG 信号の処理パラメー タ (BIS NI SE および PSI を含む ) に基づく鎮静の客観的指標は 主観的鎮静評価の補助手段として有用な可能性が示された (244,248,258,266,267, ,276, ) しかしながら これらの研究のほとんどで 検討対象の客観的指標と鎮静スコアの相関に対して筋電図信号が負の影響を及ぼすことが報告された 質が中等度の別の 5 件では 鎮静深度の評価における客観的指標の使用に スコア化された主観的評価を超えるベネフィットはないことが示された ( ,277,284) ほとんどの研究において これらの客観的指標は深い鎮静と浅い鎮静の判別が可能なだけで 指標値と特定の鎮静スコアとの間の相関は乏しく 指標値は筋電図信号のアーチファクトにより負の影響を受けることが確認された 複数の研究から 発作既往があるか発作リスク ( 外傷性脳損傷 脳内出血 脳血管障害 原因不明の意識レベル低下が認められる患者など ) がある ICU 患者において 持続的な EEG 測定は非けいれん性発作の活動性の検出に有用であることが示されている (275,281) 持続的 EEG 測定は 頭蓋内圧上昇が認められる重症患者に burst suppression に達する電位抑制作用のある薬剤の用量調節を行う場合にも有用な可能性がある (275,281) 3. 鎮静薬の選択クエスチョン : 人工呼吸中の成人 ICU 患者の鎮静には ベンゾジアゼピン系薬ではなく非ベンゾジアゼピン系薬を使用するべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 人工呼吸中の成人 ICU 患者に鎮静薬を使用する場合は 臨床的アウトカムを改善させるためにベンゾジアゼピン系薬 ( ミダゾラムまたはロラゼパム ) よりも非ベンゾジアゼピン系薬 ( プロポフォールまたはデクスメデトミジン ) を優先的に使用することを提案する (+ 2B) 根拠 : 一般的に ICU 患者に使用する鎮静薬は 1) 各患者における適応および鎮静目標 2) 該当する患者集団における薬剤の臨床薬理学 ( 作用の発現および消失 副作用プロファイルを含む ) ならびに 3) その鎮静薬 22 January 2013 Volume 41 Number 1

25 Special Article の使用に伴う総費用に基づいて選択するべきである ICU 患者を対象とした鎮静薬の影響に関するアウトカム研究は 主としてベンゾジアゼピン系薬 ( ミダゾラムまたはロラゼパム ) と非ベンゾジアゼピン系薬 ( プロポフォールまたはデクスメデトミジン ) を比較したものである われわれが文献レビューを行った時点で 鎮静にプロポフォールが使用された ICU 患者とデクスメデトミジンが使用された ICU 患者の臨床的アウトカムを比較した研究は 質の低い 2 件が公表されているのみであった (285,286) 鎮静にケタミンまたはその他の鎮静薬が使用された ICU 患者の臨床的アウトカムを比較 した研究はない われわれが評価を行った複数の研究から ベンゾジアゼピン系薬による鎮静レジメンを持続的に用いると 人工呼吸器装着期間の延長 ICU 在室期間の延長 せん妄の発現など 有害な臨床的アウトカムを伴うことが示唆されている (29,183,220, ) ただし このような結果が一貫して報告されているわけでもなかった (197,222,285, ) われわれは 鎮静にベンゾジアゼピン系薬 ( ミダゾラムまたはロラゼパム ) が使用された ICU 患者と非ベンゾジアゼピン系薬 ( プロポフォールまたはデクスメデトミジン ) が使用された ICU 患者の臨床的アウトカムを比較した総患者数 1,551 例の 13 件の研究につい ベンゾジアゼピン系薬 非ベンゾジアゼピン系薬 試験または 試験サブグループ 平均 SD 患者数 平均 SD 患者数 重み 平均差 IV 投与 変量効果モデル 95% CI 平均差 IV 投与 変量効果モデル 95% CI Hall 時間以上 M/P SD Hall ~ 72 時間 M/P SD Pandharipande 2007 L/D IQR Carson 2006 L/P IQR Hall 時間未満 M/P SD Riker 2009 M/D SD 中央値 Searle 1997 M/P SD Huey-Ling 2008 M/P SD % 0.68 [-4.66 ~ 6.02] % [-4.83 ~ 4.27] % 1.50 [-1.86 ~ 4.86] % 2.10 [-0.44 ~ 4.64] % [-2.31 ~ 1.37] % 1.70 [0.55 ~ 2.85] % 0.20 [-0.84 ~ 1.24] % 0.30 [-0.27 ~ 0.87] 総合 (95% CI) % 0.57 [0.03 ~ 1.10] 異質性 :Tau 2 = 0.08;Chi 2 = 8.03 df = 7(p = 0.33) I 2 = 13% 総合効果の検定 :Z = 2.08(p = 0.04) ベンゾジアゼピン系薬の方が優れている 非ベンゾジアゼピン系薬の方が優れている 図 1. ベンゾジアゼピン系薬による鎮静と非ベンゾジアゼピン系薬による鎮静を比較した試験のうち 質が中等度 ~ 高い試験を対象とした ICU 在室期間に関するメタアナリシス CI = 信頼区間 IQR = 四分位数範囲 L/D = ロラゼパム vs. デクスメデトミジン L/P = ロラゼパム vs. プロポフォール M/P = ミダゾラム vs. プロポフォール M/D = ミダゾラム vs. デクスメデトミジン SD = 標準偏差 IV = 静脈内 Critical Care Medicine 23

26 Barr et al て評価を行ったが ICU 在室期間に関して一貫した差は認められなかった (183,197,220,222,285,286, ) しかしながら 質が中等度 ~ 高い 6 件の研究を対象にメタアナリシスを行った結果 鎮静にベンゾジアゼピン系薬が使用された患者では 非ベンゾジアゼピン系薬が使用された患者に比べて ICU 在室期間が約 0.5 日延長する可能性が示唆された (p = 0.04)( 図 1) (183,197,220,222,292, ) 人工呼吸器装着期間については 鎮静にベンゾジアゼピン系薬を使用した場合に延長することが 限られたデータから示唆されている (183,220,292,298) ベンゾジアゼピン系薬による鎮静患者と非ベンゾジアゼピン系薬による鎮静患者の間で死亡率に明確な差は認められなかった (220,222,285,295) ベンゾジアゼピン系薬による鎮静が ICU ケア費用に及ぼす影響について 6 件の研究で評価が行われている (194,222,286,294,299,300) このうち 1 件の研究においてのみ 鎮静にベンゾジアゼピン系薬 ( ミダゾラム注入 ) を用いた場合に デクスメデトミジンと比較して ICU ケア費用の増大が認められた (300) 鎮静にプロポフォールが使用された ICU 患者とミダゾラムまたはロラゼパムが使用された ICU 患者のアウトカムを比較した研究について評価を行ったところ 一部のアウトカム研究で プロポフォールの使用に伴い人工呼吸器装着期間が短縮する可能性が示されたが この影響は患者集団によって異なり (183,197,291,292, ) 必ずしも ICU 在室期間の短縮につながるわけではなかった プロポフォールによる鎮静患者とベンゾジアゼピン系薬による鎮静患者の間で自己抜管の発生率に明確な差は認められなかった (183) ある系統的レビューでは プロポフォールと他の鎮静薬の間で ICU 患者の臨床的アウトカムを比較した 16 件のランダム化比較試験の評価が行われた (291) これらの試験のうちプロポフォールとミダゾラムの比較試験のみを対象としたメタアナリシスにおいて 死亡率に差は認められず 人工呼吸器装着期間はプロポフォール投与患者でわずかに短縮したが ICU 在室期間に差は認められなかった 鎮静にプロポフォールとベンゾジアゼピン系薬のどちらを用いるかについてとせん妄の発現との関連性は明確でなく これに関係する研究としては 鎮静にプロポフォールが使用された ICU 患者とベンゾジアゼピン系薬が使用された ICU 患者の間でせん妄の発現率を比較した 2 件が公表されているのみである (285,286) 両研究とも 患者はプロポフォール ミダゾラムまたはデクスメデトミジ ンのいずれかの群にランダム化され プロポフォール群およびミダゾラム群の間でせん妄の発現率は同程度であることが示されたが エビデンスの質は低かった われわれは 鎮静にデクスメデトミジンが使用された ICU 患者とベンゾジアゼピン系薬 ( ミダゾラムまたはロラゼパム ) が使用された ICU 患者のアウトカムを比較した 5 件の研究について評価を行った (220,222,285,286,293) 人工呼吸器装着期間については この評価を行った 4 件中 3 件で群間差は認められなかった (222,285,286) しかしながら 最大規模の研究において 人工呼吸器離脱までの期間が デクスメデトミジン群 (3.7 日 ) ではミダゾラム群 (5.6 日 ) に比べて有意に短縮することが確認された (220) ベンゾジアゼピン系薬群に比べて デクスメデトミジン群での自己抜管の発生率の低下は認められなかった (222) ICU 在室期間については 5 件中 4 件で群間差は認められなかった (220,222,285,286) Maximizing Efficacy of Targeted Sedation and Reducing Neurological Dysfunction 試験のサブグループ解析を含む 5 件の研究において 鎮静にデクスメデトミジンが使用された患者とベンゾジアゼピン系薬が使用された患者の間でせん妄の発現に関する比較が行われ (220,222,285,286,298) せん妄の発現率 有病率およびせん妄が発症していない日数が報告された 質の高い研究は 1 件のみであったが (220) 5 件中 3 件において デクスメデトミジンの方が優れるという結果が確認された (286,288,300) 敗血症患者のみを対象としたサブグループ解析では デクスメデトミジンの方がロラゼパムよりも優れることが示されている (298) 1 件では ベンゾジアゼピン系薬の使用とせん妄の発現は関連しないことが認められた (222) 質が非常に低い 1 件では デクスメデトミジン群でせん妄発現率の上昇が示唆されたが この研究方法には せん妄評価が不正確などの重大な欠点があった (285) ガイドライン作業部会が投票を終えて推奨事項を作成した後に ICU での鎮静薬としてデクスメデトミジンとミダゾラムまたはプロポフォールを比較した 2 件の質の高いランダム化二重盲検比較試験の結果が公表され (301) 関連アウトカムとして人工呼吸器装着期間 ICU 在室期間および入院期間が報告された ミダゾラム群で人工呼吸器装着期間の延長が認められたが これ以外に群間差は認められなかった これらの結果は われわれが実施した既報データの解析結果と一致しており われわれが解析結果に基づいて作成したベンゾジアゼピン系薬による鎮静と非ベンゾジアゼピン 24 January 2013 Volume 41 Number 1

27 Special Article 系薬による鎮静に関する推奨事項に矛盾していない 要約すると 現在得られている文献から 鎮静にベンゾジアゼピン系薬を使用した場合と非ベンゾジアゼピン系薬を使用した場合の間で アウトカムにわずかな差があると考えられる われわれが実施した 質が中等度 ~ 高い研究のメタアナリシスによると 鎮静にベンゾジアゼピン系薬を使用した場合に ICU 在室期間が延長する 質が中等度 ~ 高いデータに基づくと 人工呼吸器装着期間の短縮という点で プロポフォールはロラゼパムより優れており (183) デクスメデトミジンはミダゾラムより優れている (220) ベンゾジアゼピン系薬の相対的なせん妄誘発作用の臨床的意義は不明であるが 質の高い 1 件の研究において ベンゾジアゼピン系薬の方がデクスメデトミジンよりもリスクが高いことが示されている (220) せん妄の予防および治療に関するその他の推奨事項は 本ガイドラインのせん妄のセクションに盛り込まれている 患者の ICU 退室が効率的に行われている医療機関では ICU の資源消費抑制の点でデクスメデトミジンの方がミダゾラムよりも有利な可能性がある (300) ICU 患者の鎮静には ベンゾジアゼピン系薬よりプロポフォールまたはデクスメデトミジンを使用した方が有利なようであるが ICU 患者における不穏の管理 特に不安 発作およびアルコール / ベンゾジアゼピン系薬の離脱症状の治療においては ベンゾジアゼピン系薬はやはり重要な薬剤である また 深い鎮静や健忘が必要な場合 あるいは他の鎮静薬の使用量を低減するために併用療法が必要な場合も ベンゾジアゼピン系薬は重要である (166,302) せん妄 ICU 患者におけるせん妄に関する疫学. せん妄は 脳機能障害が急性に発現し これに伴ってベースライン精神状態の変化や変動 注意障害 および思考の混乱または意識レベルの変化がみられる症候群である ( ) 主な特徴は 1) 意識レベルの低下 ( 周囲環境の認識における清明度の低下 ) と 注意の集中 持続または移動の能力の低下 および 2) 認知の変化 ( 記憶欠損 失見当識 言語障害 ) または知覚障害 ( 幻覚 妄想 ) の発現である (310) せん妄患者では幻覚または妄想のどちらかがみられるという誤解が多いが これらの症状はどちらもせん妄の診断の必要条件ではない せん妄患者でよくみられるその他の症状は 睡眠障害 精神運動異常および情緒障害 ( 恐怖 不安 怒り うつ 無感情 多幸症 ) である せん妄患者は 不穏 を示す場合 ( 過活動型せん妄 ) 落ち着きがあり倦怠感を示す場合 ( 低活動型せん妄 ) あるいはこれら 2 つのタイプを交互に示す場合がある 過活動型せん妄では幻覚および妄想がよくみられるが 低活動型せん妄では錯乱および鎮静がよくみられるため ICU 患者では誤診されることが多い 重症患者におけるせん妄は 今や重要な公衆衛生問題として認識されており 人工呼吸中の成人 ICU 患者の最高 80% でみられ その費用は米国単独で年間 40 ~ 160 億ドルに上る ( ) この 10 年の間に ICU 患者のせん妄に関する研究は非常に広範囲に行われるようになったが ( ) 重症患者のせん妄の基礎にある病態生理学はまだ十分に解明されていない ( ) ICU 患者アウトカムに対するせん妄の影響.ICU 患者において 急性脳機能障害の発現を特徴とするせん妄は 死亡リスクの上昇 入院期間の延長 費用の増大 認知症様状態に一致する長期認知機能障害リスクの上昇といった 有害な臨床的アウトカムに関連する独立した重要な予測因子である (313, ) ICU チームの医療習慣によって せん妄の発現率やせん妄による影響の大きさは変わってくる (220,222, ) 集中治療の専門家は せん妄のどの側面について予測 予防 検出あるいは治療が可能かを解明しようとしている ICU 患者におけるせん妄の予防 検出および治療. せん妄は 疾患誘発性の症候群である場合があるため ( 例えば 重症敗血症における臓器機能障害 ) せん妄の発現と重症度を抑制し せん妄期間を短縮するには原因に対する迅速な管理が極めて重要である 医原性因子 ( 鎮静薬およびオピオイドへの曝露など ) や環境的因子 ( 長時間の身体的拘束または不動など ) も ICU 患者のせん妄に寄与する可能性がある ICU 患者では 特定および回避可能な危険因子について評価を行うべきであり 治療介入を行う際は 個々の患者でその介入がせん妄を誘発あるいは悪化させる可能性を評価するべきである せん妄の予防戦略は 非薬物療法 ( 早期のモビライゼーションなど ) によるアプローチ 薬物療法によるアプローチ およびこれらの併用によるアプローチに分類される 妥当かつ信頼性のあるせん妄評価ツールを用いて重症患者のせん妄をモニタリングすることで 臨床医はせん妄を速やかに検出し 速やかに治療を開始することができ その結果として患者アウトカムを改善できる可能性がある せん妄が発現した患者では せん妄の重症度を低下 Critical Care Medicine 25

28 Barr et al させ せん妄期間を短縮するために さまざまな薬剤が投与されることが多い ICU 患者のせん妄の管理における抗精神病薬については 十分な統計学的検出力を備えた二重盲検ランダム化プラセボ対照試験による有効性および安全性の証明がなされていないが さまざまな国際ガイドラインによってその使用が推奨されており ( ) 集中治療専門医のほとんどが せん妄患者の治療に抗精神病薬を使用している (164) 前版のガイドラインにおいて せん妄の治療にハロペリドールを使用するという推奨事項は 症例集積研究のデータしか得られていなかったため レベル C に格付けされた このようなデータは今回の改訂版ではエビデンスの基準を満たしておらず 前版の作成以降も 成人 ICU 患者のせん妄の治療におけるハロペリドールの安全性および有効性に関して プロスペクティブ試験による検証はなされていない 同様に この患者集団における他の抗精神病薬の使用に関するデータも乏しい 最近 せん妄の治療における抗精神病薬の使用に関する Cochrane Review が公表されたが ICU 患者における抗精神病薬の使用は検討の対象外であった (340) 非 ICU 患者で得られたハロペリドールの使用に関するデータで ICU 患者集団に適用できる可能性のある頑健なデータはない ハロペリドールを含む抗精神病薬全般について ICU 患者のせん妄の治療に使用する場合の安全性および有効性を判断するには さらに研究が必要である 薬物および / またはアルコールの離脱によるせん妄. ICU 在室期間中 重症患者は 薬物またはアルコールの離脱に関連するタイプのせん妄を発現する可能性がある 通常 そのようなせん妄は過活動型である 離脱症状は 1) 患者が慢性的に使用していた違法薬物または処方薬 2) 定期的な ICU ケアの一環として投与された鎮静薬またはオピオイド あるいは 3) 慢性的なエタノール (ETOH) 摂取の急な中止によって生じる 薬物およびアルコール離脱症状の病態生理学 診断および治療に関する完全なレビューは本ガイドラインの対象外である 詳細については 他の臨床ガイドラインを参照されたい ( ) 高用量オピオイドまたは鎮静薬が長期間使用されている患者では 薬剤への生理的依存が生じる可能性があり 急な中止によって薬剤離脱症状が出現する可能性がある (344) 急性オピオイド離脱の徴候および症状は 発汗 立毛 散瞳 流涙 鼻漏 嘔吐 下痢 腹部けいれん 頻脈 高血圧 発熱 頻呼吸 あくび 不穏状態 易刺激性 筋肉痛 疼痛感受性の上昇 不 安などである 症状は オピオイドの投与中止後 12 時間以内に発現する可能性があるが オピオイド拮抗薬 ナロキソン あるいは nalbuphine などの作動性と拮抗性を併せ持つ薬剤の投与により発現時期が早まる可能性もある (345,346) ICU 患者でベンゾジアゼピン系薬の使用期間が長くなると 投与を急に中止した際に 不安 不穏 振戦 頭痛 発汗 不眠 悪心 嘔吐 ミオクローヌス 筋けいれん 過活動型せん妄や 場合によっては発作などの離脱症状が発現する可能性がある (344) ベンゾジアゼピン系薬の長期曝露後に その鎮静作用をベンゾジアゼピン受容体拮抗薬のフルマゼニルで中和すると ベンゾジアゼピン離脱症状が誘発される可能性がある (347,348) デクスメデトミジンが最長 7 日間投与された成人 ICU 患者で デクスメデトミジンの投与中止後 24 ~ 48 時間以内に離脱症状が発現しており 最も多く認められた症状は悪心 嘔吐および不穏であった (349) ICU 患者におけるデクスメデトミジンおよびミダゾラムによる鎮静の影響をプロスペクティブに比較した過去最大の研究では 投与中止後の離脱症状の発現率がミダゾラム群で 8.2% であったのに対して デクスメデトミジン群では 4.9% であった (p = 0.25)(220) 重症患者におけるオピオイドおよび鎮静薬の離脱の徴候 症状は 見過ごされたり アルコールや違法薬物の離脱といった他の原因によるものと判断されたりする可能性がある 成人 ICU 患者におけるオピオイドおよび鎮静薬の使用に伴う薬剤離脱症状の病態生理学および発現率に関して 過去 10 年間で研究はわずかしか公表されていない ほとんどの研究がレトロスペクティブ研究であり さまざまな鎮静薬および鎮痛薬が投与された患者を対象としていることから これらの患者における薬剤離脱症状の具体的な発現率や危険因子を明らかにすることは困難である (344,350) 1 件の小規模なプロスペクティブ研究において ミダゾラムまたはプロポフォールとの併用で sufentanil の注入が行われた成人 ICU 患者で 注入中止後の離脱の徴候および症状について評価が行われた (351) 鎮静期間は sufentanil / ミダゾラム群が 7.7 日 sufentanil / プロポフォール群が 3.5 日であった 離脱症状の発現率は ミダゾラム群 (35%) の方がプロポフォール群 (28%) よりも高かった ICU 患者におけるオピオイドまたは鎮静薬の離脱症状の予防または治療に関する具体的な推奨事項はないが オピオイドおよび / または鎮静薬を長期間投与した場合は 薬剤離脱症状のリスクを軽減するために 数日間かけて漸減中止するべきである 26 January 2013 Volume 41 Number 1

29 Special Article ETOH 依存は入院患者全体の 15 ~ 20% で認められる (352) 特に外科および外傷部門において ETOH 依存が認められる入院患者の 8 ~ 31% で 入院期間中に神経機能障害および自律神経障害の徴候および症状を伴うアルコール離脱症候群 (AWS) が発現する ( ) AWS の症状は 軽度のものもあれば 生命を脅かすものもある (356) AWS を発現した入院患者のうち 最高 15% の患者で全身性強直間代発作が発現し 5% の患者で中枢神経系興奮 ( 不穏 せん妄 発作 ) と hyperadrenergic 症状 ( 高血圧 頻脈 不整脈 ) が組み合わさった生命を脅かす病態の振戦せん妄 (DT) が発現する (357) 重度の AWS を発現した ICU 患者では せん妄が持続するために 人工呼吸器装着期間が延長し ICU 在室期間が延長する可能性がある ( ) ICU 患者では 過去の ETOH 依存が過小評価されることが多いため AWS または DT のリスクがある患者を検出するのが困難である AWS や DT のスクリーニングツールは まだ集中治療現場での十分な検証がなされていない アルコール離脱によるせん妄をその他の原因によるせん妄と判別するのは難しいかもしれない ICU 患者の AWS 症状に対しては 具体的に不穏 精神病および自律神経活動亢進を標的とした薬剤を必要に応じて投与するという症状に基づく治療を行うことで AWS の重症度が低下し AWS 期間が短縮し 薬剤の必要量が減少する (358) ベンゾジアゼピン系薬がアルコール離脱症状に対する治療の中心とされているが その有効性および安全性については明確ではない (320) これまでのところ 重度 AWS 症状の治療におけるデクスメデトミジンとベンゾジアゼピン系薬の安全性および有効性を比較した研究は公表されていない ICU 患者における AWS によるせん妄の診断および管理は 依然として難しい課題である 集中治療現場におけるアルコール離脱症状評価ツールの使用 アルコール離脱症状の予防 および治療の妥当性に関する議論については 本ガイドラインの対象外である せん妄 : クエスチョン ステートメント 推奨事項 1.ICU 患者におけるせん妄に伴うアウトカムクエスチョン : 成人 ICU 患者におけるせん妄に伴うアウトカムは?( 記述的なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者では せん妄は死亡率の増加 (A) ICU 在室期間および入院期間の延長 (A) ICU 退室後の認知機能障害の発生 (B) に関連する 根拠 : 多数のプロスペクティブコホート研究により せん妄を発現した患者は ICU 在室期間中およ び ICU 退室後とも 有害アウトカムを伴うリスクが高いことが示されている このリスクは 既存の併存疾患 疾患重症度 年齢および単に関連しているだけと考えられる他の共変量とは独立している 11 件のプロスペクティブコホート研究において ICU 在室期間中のせん妄の発現状況と 次のさまざまな時点における死亡率との関係が検討された :ICU 退室時 (5 件 ) 病院退院時(4 件 ) 30 日後 (1 件 ) 3 ヵ月後 (1 件 ) 6 ヵ月後 (3 件 ) および 12 ヵ月後 (1 件 )(318,319,321,322, ) せん妄の発現状況は すべての研究で ICU 在室期間中に 1 日以上持続したか否かによって分類され 3 件の研究では せん妄の期間と死亡率の関係についても検討が行われた (320,321,366) 15 件のうち エビデンスの質の高い 3 件を含む 11 件の研究で せん妄は死亡に関連する独立した予測因子であることが示された (320,321,366) せん妄の期間 ( 昏睡について調整 一部の研究では精神賦活薬への曝露についても調整 ) は 6 ヵ月後および 12 ヵ月後の死亡率と有意に関連した 2 件のコホート研究では せん妄期間が 1 日延長する毎に死亡リスクが一貫して 10% 上昇することが示された ( 共変量について調整し せん妄を時間依存共変量として処理した解析 ) (320,321) 9 件のプロスペクティブコホート研究において ICU における 1 日以上のせん妄と ICU 在室期間および / または入院期間 ならびに人工呼吸器装着期間との関係が検討された (318,319,322, 323,360,361,363,364,367) せん妄は 人工呼吸器装着期間 (360,363,364,367) および ICU 在室期間 (318,319,364,367) に関連する独立した予測因子であることが それぞれ 4 件の研究で示された これらのエンドポイントは immortal time バイアス すなわち 治療への曝露あるいは独立変数の状態 ( この場合 せん妄の有無 ) が実際のエンドポイント発生までの期間 ( この場合 人工呼吸器装着期間または ICU 在室期間 ) に日によって変化しうる場合に生じるバイアスの影響を受けるリスクが特に高い (368) したがって 入院期間に関しても 9 件の研究のうち immortal time バイアスの影響を調整した質の高い 3 件 (318,322,368) を含む 7 件 (318,319,322,323,361,364,367) の研究において せん妄に予測因子としての強い関連性が認められたことは重要である 2 件のプロスペクティブコホート研究において ICU 在室期間中のせん妄とその後 Critical Care Medicine 27

30 Barr et al 表 8. せん妄モニタリングツールの計量心理学的スコア せん妄モニタリングツール スコア化を行った計量心理学的特性項目 Confusion Assessment Method for the ICU Intensive Care Delirium Screening Checklist Cognitive Test for Delirium Nursing Delirium Screening Scale Delirium Detection Score 項目選択に関する記述 内容的妥当性の検証 欠点の提示 評価者間信頼性 研究者チーム以外の者による評価者間信頼性の検証 評価者間信頼性が低いか一貫性がない場合の評価者内信頼性の検証 NA NA NA NA 0 検証における被験者総数 基準関連妥当性の検証 : 感度 基準関連妥当性の検証 : 特異度 予測妥当性の検証 実施可能性 使用法の記述 臨床現場におけるスケールの使用意義 総スコア ( 範囲 :0 ~ 19 または 21) 18/19 14/19 14/19 11/19 9/21 重み付けスコア a ( 範囲 :0 ~ 20) 計量心理学的エビデンスの質 ( 重み付けスコアに基づく ) VG VG M M VL VG = 極めて良好 M = 中等度 L = 低い VL = 極めて低い N/A = 該当なし a 重み付けスコア ( 範囲 :0 ~ 20):15 ~ 20 の場合は計量心理学的特性が極めて良好 (VG) 12 ~ 14.9 の場合は良好 (M) 10 ~ 11.9 の場合は許容可能であるが 追加検証試験を要する (L) 10 未満の場合は計量心理学的特性に関する十分なデータが報告されていない / 計量心理学的特性は許容不能 (VL) の認知機能障害の関係が検討された 質が中等度の 1 件では ICU 在室期間中に 1 日以上のせん妄が認められた場合に 退院時における認知機能障害の発現率が高くなるという関連性が報告された (322) 質が中等度の最近のプロスペクティブコホート研究では ICU におけるせん妄期間の延長に伴い 3 ヵ月後および 12 ヵ月後における認知機能障害の発現率に有意な上昇が認められた (324) 2. せん妄の検出およびモニタリング a. クエスチョン :ICU 患者では 客観的ベッドサイドせん妄評価ツールを用いて定期的にせん妄のモニタリングを行うべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者に対して 定期的にせん妄のモニタリングを行うことを推奨する (+ 1B) 根拠 : 人工呼吸中の ICU 患者 (14,220,222,308, 360,369,370) および人工呼吸器を装着していない ICU 患者 (309,359, ) のどちらにおいても せん妄の発現は一般的である ICU 患者のせん妄は過活動型よりも低活動型であることが多いため ICU の医療従事者はしばしば患者のせん妄の存在を過小評価する (372,380) せん妄は ICU の挿管患者および非挿管患者のどちらでも妥当かつ信頼性のあるツールを用いて検出することができる ほとんどの研究において 介護者が妥当かつ信頼性のあるせん妄評価ツールを用いた結果 せん妄の検出率が改善し (367) これによって恐怖や失見当識の認められる患者を安心させることができた (381) せん妄のモニタリングを行う根拠は以下のとおりである :1) 情報が与えられた中等度 ~ 高リスク患者のほとんどが せん妄のモニタリングを受けることを 28 January 2013 Volume 41 Number 1

31 Special Article 希望している 2) せん妄と重大なアウトカムとの関連性に関する質の高いコホートデータから モニタリングを行わない場合はせん妄が 見過ごされる率 が高いことが示されている 3) 本ガイドラインで推奨されている評価ツールを用いた ICU せん妄モニタリングプログラムがすでに問題なく導入されており 大規模に実践されている 4) ほとんどの ICU で 方針決定者はせん妄評価を質の高い日常的なケアの一環として採用することができる (254,372,374,382,383) われわれは 中等度のエビデンスに基づき せん妄のリスクが中等度 ~ 高い ICU 患者 ( ベースライン時にアルコール依存症 認知機能障害または高血圧の既往歴を有する患者 重症敗血症またはショック患者 人工呼吸中の患者 非経口鎮静薬およびオピオイドが投与されている患者など ) では 看護のシフト毎に 1 回以上の頻度で 妥当かつ信頼性のあるせん妄評価ツールを用いてせん妄の発現状況を定期的にモニタリングすることを強く推奨する b. クエスチョン : 内科および外科の人工呼吸中の ICU 患者および人工呼吸器を装着していない ICU 患者において 妥当性および信頼性について最も強力なエビデンスが得られているせん妄モニタリング用の評価ツールは?( 記述的なクエスチョン ) 回答 :Confusion Assessment Method for the ICU (CAM-ICU) および Intensive Care Delirium Screening Checklist(ICDSC) は 成人 ICU 患者にせん妄のモニタリングを行う上で最も妥当かつ信頼性のあるツールである (A) 根拠 :Cognitive Test for Delirium(CTD) CAM-ICU Delirium Detection Score(DDS) ICDSC Nursing Delirium Screening Scale(Nu- DESC) の 5 種類のせん妄モニタリングツールについて ICU 患者で使用する場合の特性を評価した これらの計量心理学的特性を表 8に示す CAM-ICU(308,359, , ) および ICDSC(309,371) は いずれも計量心理学的特性 ( 妥当性および信頼性 ) が極めて良好であり 明確に ICU 患者 ( 人工呼吸中の患者および人工呼吸器を装着していない患者の両方 ) 用にデザインされたものである これらのツールは 20 を超える言語に翻訳されており 現在 世界各地で使用されている (315) CAM-ICU および ICDSC は ICU 看護師および集中治療専門医を評 価者とした検証において 高い評価者間信頼性を示している (308,309,373) また American Psychiatric Association のせん妄基準を対照とした検証では いずれも高い感度および特異度を示した (319,359,379) CAM-ICU または ICDSC により検出されるせん妄の予測因子としての妥当性検証では ICU 在室期間および入院期間の延長 (318,319,322,323,360,361,363,364,367) 死亡リスクの上昇 (318,319,321,322, ) などの臨床的アウトカムとの関連性が認められた われわれが実施した文献レビューに基づくと CAM-ICU および ICDSC は ICU 患者においてせん妄を検出する上で いずれも妥当かつ信頼性および実施可能性のあるツールである (254,309) CTD( ) および Nu-DESC (379) については われわれの解析において 重み付け計量心理学的スコア 12 以上という基準には達していたが 研究者チーム以外の者による評価者間信頼性 臨床的実施可能性などのいくつかの計量心理学的特性に関して検証が行われていなかった DDS(347) については 重症患者におけるせん妄モニタリングツールとして 総合的な妥当性 信頼性および実施可能性を適切に評価するには さらなる計量心理学的検証が必要である われわれが 2010 年にせん妄モニタリングツールに関する文献のレビューおよび解析を終了した後に せん妄評価ツールを臨床現場で使用した際の感度 特異度および信頼性を解析した研究が数件公表された ( ) 5 種類の ICU せん妄スクリーニングツールに関するメタアナリシスによると われわれの勧告に矛盾することなく CAM-ICU および ICDSC はせん妄の検出における感度および特異度が最も高いツールであった (392) CAM-ICU と ICDSC の比較研究を対象とした別のメタアナリシスにおいても これらのツールはともに感度および特異度が高いことが示された (393) 臨床現場における多様な各 ICU 患者集団でのせん妄モニタリングツールの性能を評価するには さらに研究が必要である (391,394) c. クエスチョン : 臨床現場において 定期的なせん妄のモニタリングの導入は可能か?( 記述的なクエスチョン ) 回答 : 臨床現場において 成人 ICU 患者に対し Critical Care Medicine 29

32 Barr et al 定期的なせん妄のモニタリングは実行可能である (B) 根拠 : 中等度のエビデンスから 臨床現場において せん妄の定期的なモニタリングは実行可能であることが示されている さまざまな医療機関において計 2,000 例を超える患者を対象とした多数の導入研究が行われており これらの研究におけるせん妄モニタリングの遵守率は 90% を超えていた 推奨されるせん妄モニタリングツールのいくつかを用いたモニタリングにおいて 臨床現場の ICU 看護師および医師と基準となる熟練評価者との間で高い評価者間信頼性が示された (254,372,374,382,383) このように ICU におけるせん妄モニタリングの導入が可能であることは研究によって示されているが 医師に積極的な取り組みの姿勢がないことは大きな障壁となる (395) この問題を克服するには 人的な要因や ICU の医療習慣を変えることに焦点を当てた戦略が必要である (316) 最近 ( このクエスチョンに関するエビデンスの格付け終了後 ) せん妄モニタリングの導入に関する研究がさらに 1 件公表され 500 例を超える ICU 患者 ( 内科 外科および心臓部門 ) および 600 名を超える ICU 看護師が参加した 3 年にわたるこの研究からも 臨床現場におけるせん妄の定期的なモニタリングは実行可能であるという結論が支持された (394) 3. せん妄の危険因子 a. クエスチョン :ICU でのせん妄の発現に相関しているベースライン危険因子は?( 記述的なクエスチョン ) 回答 : 以下の 4 つのベースライン危険因子は ICU でのせん妄の発現に対して有意かつ正の相関を示す : 既存の認知症 高血圧および / またはアルコール依存症の既往歴 入院時点で重症度の高い疾患 (B) 根拠 : 以下のベースライン危険因子について 2 件以上の多変量解析で有意性が示されている : 既存の認知症 (329,375,396) ベースライン時における高血圧の既往歴 (318,397) アルコール依存症 (1 日当たり 2 ~ 3 単位以上の摂取 )(318,396) 入院時点で重症度の高い疾患 (318,328,329,398) 年齢については 非 ICU 患者でせん妄に関連する最も有意な危険因子の 1 つであることが確認されているが ICU 患者 の場合 有意性が認められた研究は 2 件のみで (328,398) 4 件の研究では有意性が認められなかった (318,375,396,399) ICU 患者における年齢とせん妄の発現との関連性を明確にするには さらに研究が必要である b. クエスチョン : 昏睡は ICU におけるせん妄の発現に関連する危険因子か?( 記述的なクエスチョン ) 回答 :ICU 患者において 昏睡はせん妄の発現に関連する独立した危険因子である ICU 患者における昏睡の各タイプ ( 薬剤誘発性昏睡 器質的昏睡 神経学的昏睡 内科的な昏睡 ) とせん妄との関連性を明らかにするには さらに研究が必要である (B) 根拠 : 数件の報告から 昏睡は ICU 患者におけるせん妄に関連する独立した危険因子であることが示されている (318,399) このうち 1 件では 内科的な昏睡 ( 原発性神経学的疾患による昏睡 ) 鎮静薬誘発性昏睡および多因子性昏睡 ( 内科的疾患および鎮静薬の両方に起因する昏睡 ) の 3 つのカテゴリーに昏睡の分類が行われた (318) この研究において 鎮静薬誘発性昏睡および多因子性昏睡はせん妄の発現に対して有意な関連を示したが 内科的な昏睡は関連を示さなかった (318) c. クエスチョン : 成人 ICU 患者におけるせん妄の発現に関連している ICU 治療関連 ( 後天的 ) 危険因子 ( オピオイド ベンゾジアゼピン系薬 プロポフォール デクスメデトミジン ) は?( 記述的なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者におけるオピオイドの使用とせん妄の発現の関連性については データが一貫していない (B) 成人 ICU 患者において ベンゾジアゼピン系薬の使用はせん妄の発現に関連する危険因子である可能性がある (B) 成人 ICU 患者におけるプロポフォールの使用とせん妄の発現の関連性については データが不十分であり 評価できない (C) せん妄の発現リスクがある人工呼吸中の成人 ICU 患者に鎮静薬を使用する場合は ベンゾジアゼピン系薬よりもデクスメデトミジンを使用した方がせん妄の発現率が低い可能性がある (B) 根拠 : オピオイドに関する研究は 研究によってデザインが大きく異なっていた 使用された個々の薬剤について検討しているもの (288,328,397,398) もあれば 1 つの薬剤ク 30 January 2013 Volume 41 Number 1

33 Special Article ラスとしてしか検討していないもの (363) もあり さらに 一部の研究は オピオイドと鎮静薬または他の鎮痛薬を併合して検討していた (318,329,396) また 研究結果にも大きな違いが認められた ほとんどの研究では オピオイドの使用に伴いせん妄のリスクが上昇したか オピオイドとせん妄との関連がなかったことが報告され (288,318,328,329,363, ) 1 件の研究 (400) では 熱傷患者において オピオイドの使用に伴いせん妄のリスクが低下したことが示されている ICU 患者におけるプロポフォールの使用とせん妄のリスクの関係について具体的に検討した質の高い研究は 1 件のみであり この研究において 有意な関連は認められなかった (328) ベンゾジアゼピン系薬については せん妄の危険因子に関する数件の研究において検討が行われている オピオイドの研究と同じく 研究によってデザインに大きな違いがあった 質が中等度の一部の研究では ベンゾジアゼピン系薬の使用とせん妄の発現の間に強い関連が認められたが (288,328) 他の研究では有意な関連が認められなかった (318,363, ) ベンゾジアゼピン系薬による鎮静とデクスメデトミジンによる鎮静を比較した 2 件のランダム化比較試験では デクスメデトミジン群の患者でせん妄の発現率が低い ( 約 20%) ことが確認された (220,298) これらのデータは ベンゾジアゼピン系薬の誘発的な作用やデクスメデトミジンの予防的な作用を示すものではないが ベンゾジアゼピン系薬は ICU におけるせん妄の発現に関する危険因子である可能性が考えられる デクスメデトミジンが ICU 患者におけるせん妄発現リスクを低減するか否かについては 現在研究中である 4. せん妄の予防 a. クエスチョン :ICU において せん妄の発現抑制または期間短縮のために 非薬物療法によるせん妄プロトコルを使用するべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者では せん妄の発現抑制と期間短縮のために 可能な限り早期モビライゼーションを促すことを推奨する (+ 1B) 根拠 : 重症患者の早期のモビライゼーションは 当初 機能的アウトカムを改善させることを目的とした非薬物療法として検討された しかし ながら 早期のモビライゼーションに関する最初の多施設共同ランダム化比較試験 (326) とその後の導入研究 (401) では せん妄発現率の低下 鎮静深度の抑制 入院期間の短縮 ICU 在室期間の短縮および人工呼吸器非依存日数の増加といった点でも著明な効果が認められた これらの研究から 早期の積極的なモビライゼーションが ICU 患者に悪影響を及ぼす可能性は低いと考えられ 逆に せん妄発現率の低下 せん妄期間の短縮 ICU 在室期間の短縮 入院期間の短縮 および入院費用の削減が実現される可能性があると考えられる さまざまな目標を定めた質の高い非薬物療法プロトコルについて 非 ICU 入院患者で好ましい結果が得られているが (402) そのような多角的介入は ICU での十分な検討がなされていない b. クエスチョン :ICU において せん妄の発現抑制または期間短縮のために 薬物療法によるせん妄予防プロトコルを使用するべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者における薬物療法によるせん妄予防プロトコルの使用は これらの患者でこのプロトコルによるせん妄の発現率の低下または期間短縮を示す有力なデータがないため 推奨しない (0 C) 根拠 : プロスペクティブ非盲検ランダム化比較試験において 消化管手術後の入院患者を対象として 睡眠覚醒サイクルを維持するための夜間薬物療法レジメンの評価が行われたが このレジメンの集中治療現場における有用性や適用可能性については疑問の余地がある (403) 最近 プロスペクティブプラセボ対照盲検ランダム化試験が公表され 高齢の外科 ICU 患者に対するせん妄予防のための低用量ハロペリドールの予防的投与は有益であることが示された (404) しかしながら これらの患者はそれほど重症ではなく 人工呼吸管理もほとんどの患者で行われていなかった ICU 患者における薬物療法によるせん妄予防プロトコルの使用の安全性および有効性を検討するには さらに研究が必要である c. クエスチョン :ICU において せん妄の発現抑制または期間短縮のために 非薬物療法と薬物療法の併用によるせん妄予防プロトコルを使用するべきか?( 実行可能なクエスチョン ) Critical Care Medicine 31

34 Barr et al 回答 : 成人 ICU 患者における非薬物療法と薬物療法の併用によるせん妄予防プロトコルの使用は これらの患者でこのプロトコルによるせん妄の発現率の低下を示すものはないため 推奨しない (0 C) 根拠 : 介入前後比較研究において ICU 患者の PAD 管理を目的とした集学的プロトコルの効果が評価された このプロトコルに従って管理された患者では せん妄発現率に低下は認められなかったが 亜症候群性せん妄の発現率が低下し 疼痛コントロールが改善し 総 ICU 費用が 15% 削減された (327,405) ICU 患者における亜症候群性せん妄とは ICDSC のスコアが 4 未満の状態であり 亜症候群性せん妄が認められる患者では せん妄が認められない患者に比べて臨床的アウトカムが不良である (319) ICU 患者において 非薬物療法と薬物療法の併用による予防プロトコルが完全なせん妄状態の発現率を低下させるか あるいはせん妄の期間を短縮させるか否かについては さらに研究が必要である d. クエスチョン :ICU 患者において せん妄予防のためにハロペリドールまたは非定型抗精神病薬の予防的投与を行うべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者において せん妄予防の目的でのハロペリドールまたは非定型抗精神病薬投与は提案しない (- 2C) 根拠 :ICU の一般患者集団に対する抗精神病薬の予防的投与に関して 十分な患者数で有益性を示した あるいは十分な規模の有益性を示した質の高い研究はない 最近公表された質が中等度の研究において ICU に入室した重症度の低い高齢術後患者において 予防的な低用量ハロペリドールの静脈内投与はせん妄の発現率を低下させる可能性があることが示された (404) このデータを重症度の高い多様な ICU 患者集団に適用できるかどうかは不明である デザインは適切であるが統計学的検出力が十分でない多施設共同ランダム化試験において プラセボを対照としてハロペリドールまたは ziprasidone によるせん妄予防の評価が行われたが どちらの薬剤についてもプラセボとの比較で有益性が認められなかった (370) 質が中等度の研究では 心臓血管外科術後の患者において 手術直 後にリスペリドンの単回舌下投与を行うと せん妄の発現率が低下することが示された (406) ICU 患者におけるせん妄予防を目的とした定型および非定型抗精神病薬の安全性および有効性を明確にするには さらに研究が必要である e. クエスチョン :ICU 患者において せん妄予防のためにデクスメデトミジンの予防的投与を行うべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者において せん妄予防を目的としたデクスメデトミジンの使用は これらの患者での有効性を示すエビデンスがないため 推奨しない (0 C) 根拠 : 循環器 ICU の研究 (306 例 ) において ICU 患者におけるデクスメデトミジンとせん妄予防に関する検討が行われた (407) デクスメデトミジン群では せん妄期間が 2 日であり モルヒネ群の 5 日に対して差が認められたが ( p = 0.03) せん妄の発現率に有意な低下は認められなかった ( それぞれ 9% および 15% p = 0.09) せん妄予防を目的としたデクスメデトミジンの使用については 明確なベネフィットがない上での投与のリスクを考慮して さらなるデータが得られるまで推奨しない 5. せん妄の治療 a. クエスチョン : 成人 ICU 患者において ハロペリドールはせん妄の期間を短縮するか?( 記述的なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者において ハロペリドールがせん妄の期間を短縮するという公表されたエビデンスはない ( エビデンスなし ) b. クエスチョン : 成人 ICU 患者において 非定型抗精神病薬はせん妄の期間を短縮するか?( 記述的なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者において 非定型抗精神病薬はせん妄の期間を短縮するかもしれない (C) 根拠 : 小規模なプロスペクティブランダム化二重盲検プラセボ対照試験 (36 例 ) において せん妄を発現した ICU 患者にクエチアピンを投与した結果 せん妄期間の短縮が認められた (408) この試験では ハロペリドールを投与されているせん妄患者が 12 時間毎にクエチアピン 50 mg またはプラセボを追加投与されるどちらかの群にランダム化された 過去 24 時間以内にハロペリドールが 1 回以上投与されている場合は クエチアピンの用量が 50 mg 増量され 32 January 2013 Volume 41 Number 1

35 Special Article た すべての患者で 必要に応じてハロペリドール 1 ~ 10 mg の 2 時間毎の静脈内投与が可能であったが ハロペリドールの使用に関して群間で有意差はなかった ハロペリドールの単独使用に関する比較データは得られていない 抗精神病薬が重症患者のせん妄の治療において有益であるという仮説について 十分な統計学的検出力を備えた綿密なデザインの多施設共同プラセボ対照試験で検証を行う必要がある c. クエスチョン :ICU 患者におけるせん妄期間を短縮する目的で コリンエステラーゼ阻害薬 ( リバスチグミン ) を使用するべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 :ICU 患者において せん妄期間の短縮の目的ではリバスチグミン投与を推奨しない (- 1B) 根拠 : コリンエステラーゼ阻害薬であるリバスチグミンは 高齢認知症患者のせん妄の治療において有益な可能性がある しかしながら 重症患者を対象としたリバスチグミンのプラセボ対照試験は 無益性と有害である可能性により中止された (409) この多施設共同試験は 104 例が組み入れられた段階で リバスチグミン群でせん妄の重症度の上昇およびせん妄期間の延長ならびに死亡率の上昇傾向が認められたことから中止となった 別の研究 ( この推奨事項に関するエビデンスの解析終了後に公表された ) では 待機的心臓手術施行患者 ( 患者数 120 例 > 65 歳 ) において せん妄予防として周術期にリバスチグミンが投与されたが 術後のせん妄発現率に影響は認められなかった (410) d. クエスチョン : トルサード ド ポアンツ (torsades de pointes) のリスクが高い患者では ハロペリドールおよび非定型抗精神病薬の使用を避けるべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 :Torsades de pointes の著明なリスクがある患者 ( ベースライン時に QT 間隔延長が認められる患者 QT 間隔延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者 これら不整脈の既往歴がある患者など ) に対して 抗精神病薬を使用することを提案しない (- 2C) 根拠 :Torsades de pointes は 抗精神病薬の投与に伴う危険な合併症である 初期の症例報告は ハロペリドールの静脈内投与に伴うこの不整脈の発生 (411,412) や QT 間隔延長との 関連性 (413,414) を警告するものであった ただし QT 間隔延長を伴わない torsades de pointes も報告されている (415,416) Torsades de pointes は ziprasidone(417) リスペリドン (418) などの非定型抗精神病薬が投与された患者でも報告されており 最近の報告では このリスクを上昇させる可能性のある薬物相互作用も指摘されている (419) エビデンスの質は低いが この合併症に伴う新たな病態や死亡のリスクは高い e. クエスチョン : 人工呼吸中の成人 ICU 患者において せん妄に対して鎮静薬の静脈内持続投与を行う必要がある場合 せん妄の期間を短縮するにはベンゾジアゼピン系薬よりもデクスメデトミジンを優先的に使用するべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : アルコールまたはベンゾジアゼピン系薬の離脱症状とは無関係のせん妄を呈する成人 ICU 患者において せん妄の期間を短縮するために鎮静薬を使用する場合は ベンゾジアゼピン系薬の投与よりもデクスメデトミジンの静脈内持続投与を行うことを提案する (+ 2B) 根拠 : ベンゾジアゼピン系薬による鎮静とデクスメデトミジンによる鎮静を比較した 2 件のランダム化比較試験において せん妄が認められる患者の割合に関して デクスメデトミジン群で 1 日当たり約 20% の有意な低下が認められた (220,370,420) ベンゾジアゼピン系薬がせん妄のリスクを上昇させたのか あるいはデクスメデトミジンがせん妄のリスクを低下させたのかについては これらのデータから結論を導くことができなかった この問題についてはさらに研究が必要である しかしながら これら 2 件の臨床試験 ( せん妄の発現リスクがある患者が高率に含まれる ) のデータと 観察研究で得られたせん妄の危険因子に関するデータを総合して考えると ベンゾジアゼピン系薬は ICU におけるせん妄の発現に関連する危険因子である可能性がある われわれはこれらの知見に基づき ベンゾジアゼピン系薬またはエタノールの離脱症状とは無関係のせん妄を呈する ICU 患者で鎮静薬を使用する場合は ベンゾジアゼピン系薬よりもデクスメデトミジンの使用を支持する推奨事項を作成した ICU 患者におけるせん妄期間の短縮のためにプロポフォールなどの他 Critical Care Medicine 33

36 Barr et al の非ベンゾジアゼピン系鎮静薬を使用することについては リスクとベネフィットに関する十分なデータがないため 推奨事項を作成できない ICU アウトカムを改善させるための PAD の管理 ICU 患者ケアを最適化するための総合的 PAD 管理プロトコルの使用. われわれが重症患者の PAD を効率的に管理することができれば 費用が削減され ICU アウトカムが改善され ICU ケアへの患者の参加を促すための管理戦略を打ち立てることができる (9-13,16-20) しかしながら 集中治療現場の医療従事者にとって これらのガイドライン推奨事項を実践することは非常に難しい課題である これを成功させる方法の 1 つは エビデンスに基づく各施設独自の総合的 PAD 管理プロトコルを作成し これを導入して 学際的チームアプローチにより PAD の評価 治療および予防を実践することである プロトコルを定めることで エビデンスに基づく 最良の医療習慣 を臨床現場まで普及させ 医療習慣のバラツキをなくし 治療の遅延を回避できるようになる (2,3) さらに プロトコルを用いたアプローチは 患者アウトカムの改善にも大きく寄与し 品質保証作業の指針としても役に立つ (13,327,421,422) これらの利点が認識されているにもかかわらず 総合的 PAD 管理プロトコルの導入の普及は遅れている 米国の ICU のうち PAD 管理プロトコルを導入している ICU はわずか 60% であり 導入している場合もプロトコルの遵守率が低く この状況は患者アウトカムに負の影響を与えている (163,199) 20 年以上前から系統的な疼痛の評価と管理の重要性が強調されてきたにもかかわらず 調査研究からは以下の実態が明らかにされている :1)ICU 患者で疼痛を伴う処置を行う際に 先行して鎮痛薬投与が行われているのはわずか 20% である 2) 疼痛および苦痛は依然として患者のストレスの主要原因である 3) 少なくとも 40% の ICU 患者がなお中等度 ~ 重度の疼痛を報告している (2,60,73,423) 長い間 薬剤誘発性昏睡は 多くの ICU 患者で 人道的観点からの 治療目標とされてきた しかしながら この戦略は死亡リスクを上昇させ 人工呼吸器装着期間および ICU 在室期間を延長させるものであり 長期の神経心理学的機能障害や身体機能の低下を招く可能性がある (75,238,287,318, ) 鎮静薬使用量の削減および最小限の鎮静を促す ICU 鎮静戦略の有益性が公表されているが そのような鎮静 戦略の導入は進んでいない 疼痛および鎮静の定期的な評価 疼痛の管理および最小限の鎮静のための戦略 ( すなわち 毎日鎮静中断あるいはその他の方法による目標鎮静レベルを浅く設定した戦略 ) ならびにせん妄のモニタリングおよび予防の戦略を統合した ICU プロトコルを導入することが 過剰鎮静による合併症を回避する上での最良の戦略であると思われる このようなプロトコルは 臨床看護師と ICU チームの他のメンバーとのコミュニケーションにも役立ち これによって 個々の患者で疼痛および鎮静管理の適切な目標を定め 治療戦略の有効性を評価することが可能になる (3,14,62,259,427,428) 定期的なせん妄のモニタリングによる ICU アウトカムへの影響については厳格な評価が行われていないが せん妄の早期検出によって 患者を安心させることや 原因となっている是正可能な因子を特定し 有効なせん妄治療を行うことが可能になると思われる さらに せん妄の早期検出および早期治療が実現されれば 患者の意識が維持され 場合によっては人工呼吸器離脱トライアルや早期のモビライゼーションの試みの際に患者の協力が得られる可能性もある しかしながら 臨床医との十分な関わりやコミュニケーションが可能な患者でなければ せん妄の評価は困難である 患者をそのような状態に維持するには 最適な疼痛管理と浅い鎮静が極めて重要である 鎮静深度の定義. 重症患者の鎮静レベルを最小限に維持することは明らかに有益であるが 浅い 鎮静と 深い 鎮静の定義に関する明確な合意はない ICU 患者における PAD 管理では 不十分または過剰な治療に伴う短期および長期合併症を回避しながら 一貫して患者の安全および快適さに焦点を当てることを最重要目標とするべきである 従来 ICU における鎮痛および鎮静の目標は 人工呼吸換気を促すこと 患者および介護者の損傷を予防すること ならびに疼痛 不安 不穏およびせん妄に対する不十分な治療による心理的影響および生理的影響を避けることとされてきた 一方で 筋萎縮 筋力低下 肺炎 人工呼吸器依存 血栓塞栓性疾患 神経圧迫 褥瘡 せん妄などの過剰鎮静による合併症を避けることも重要である (11,325,326,429) 浅い鎮静と深い鎮静の厳密な定義があれば 昏睡を誘発することなく患者の快適さをもたらすための鎮静プロトコルを作成し 導入することができる 本ガイドラインの中核をなす原則は次のとおりである :1) 妥当かつ信頼性のある評価ツールを用いて 疼痛 鎮静深度およびせん妄を頻繁にモニタリングする 34 January 2013 Volume 41 Number 1

37 Special Article 2) 疼痛に対して先行的に十分な治療を行う 3) 鎮静薬の投与は必要な場合に限り行う 4) 鎮静薬の用量調節を行い 患者の反応性および意識を 意識的に指示に従うことができるレベル ( 指示に従って 以下の動作のうち 3 つを行えるレベル : 眼を開ける 視線を合わせる 手を握る 舌を出す つま先を動かす ) に維持する (15,16,326) このレベルの反応性および意識は 単に 眠いが覚醒可能 という状態を超えるものであり 患者の自己申告に基づいて疼痛を評価する場合や 人工呼吸器離脱および抜管が可能か否かを評価する場合 せん妄の評価を行う場合 あるいは早期のモビライゼーションの試みを開始する場合には このレベルが必要である 患者が確実に覚醒し 協力的で落ち着いた状態に維持されることを目標に鎮静薬の用量調節を行った方がよいか あるいは毎日の覚醒トライアルを行いながらこれよりも深い鎮静レベルを維持した方がよいかについては まだ明らかではない (16,430) 最終的な解析では どちらの戦略も深い鎮静の発生およびそれに伴うリスクを抑制することが示されている (431) アウトカム : クエスチョン ステートメント 推奨事項 1. 臨床的アウトカムを改善させるための鎮静戦略 a. クエスチョン : 人工呼吸中の成人 ICU 患者では 鎮静を毎日中断するか 目標鎮静レベルを浅く設定するというどちらかのプロトコルに従うべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 人工呼吸中の成人 ICU 患者に対して 鎮静を毎日中断するか 目標鎮静レベルを浅く設定するかのどちらを日常的に行うことを推奨する (+ 1B) 根拠 : 計 699 例を対象とした 5 件の非盲検ランダム化比較試験において 毎日の鎮静中断に関する評価が行われた (14-16,432,433) 1 件 (432) を除き 対象はいずれも内科 ICU 患者に限定されていた パイロット試験 1 件では 対照群で目標鎮静レベルを浅く設定した戦略が使用された (16) 質の低い 1 件の試験で有害性を示唆する結果が得られたが この試験には試験方法に関する重大な問題があった (433) これらの試験のデータから 毎日の鎮静中断の実施により 人工呼吸器装着期間が短縮し ( あるいは生存者の人工呼吸器非依存日数が増加し ) ICU 在室期間が短縮することが示唆されている もう 1 つの戦略 すなわち 浅い鎮静レベルを維持するプロトコル ( 毎日の鎮静中断を行 わない ) の使用については 計 3,730 例を対象とした 11 件の非盲検試験で評価が行われている これらの試験のデータから この戦略によって人工呼吸器装着期間が短縮する ( あるいは生存者の人工呼吸器非依存日数が増加する ) ことが示唆されている (7-13,18,19,434) プロトコルの使用による ICU 在室期間への影響については データに一貫性がなく 有害な影響を示唆するデータはほとんどなかった (7-13,17-19,327,434) 2 件の試験で相反するデータが得られたのは 対照群の鎮静戦略が介入群の戦略に類似していたためである可能性が高かった (18,19) 患者に対する看護師の比が 1:1 のベッドサイドケアモデルに基づく医療制度や最小限の鎮静を目標としている医療施設では有益性がないかもしれない (435) 毎日の鎮静中断の実施または浅い鎮静レベルを維持するプロトコルの使用による 人工呼吸器関連肺炎 (VAP) せん妄発現率 患者の快適さおよび ICU ケア費用に対する影響については 十分なデータがないため 明確な結論を導くことができない 要約すると 毎日の鎮静中断の実施によって 内科 ICU 患者では臨床的有益性が得られるが アルコール依存症を有する ICU 患者や内科以外の ICU 患者における有益性は不明である 外科 外傷部門 神経内科および神経外科の患者を対象とした試験において この戦略の有効性および安全性を評価する必要がある 深い鎮静を避けるためのプロトコルに基づく管理戦略 (1 時間毎の用量調節など ) についても臨床的に有益であるが 鎮静プロトコルの使用と毎日の鎮静中断の実施を組み合わせた場合に追加的な有益性が得られるか否かは不明である (16) b. クエスチョン : 人工呼吸中の ICU 患者では 鎮痛優先の鎮静 (analgesia-first sedation; すなわち鎮痛鎮静 ) を行うべきか それとも催眠鎮静薬による鎮静を行うべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 人工呼吸中の成人 ICU 患者に対して 鎮痛優先の鎮静を行うことを提案する (+ 2B) 根拠 : 不穏の主要原因として疼痛および苦痛が高頻度に認められていること また 催眠鎮静薬による標準的な鎮静レジメンによって臨床的アウトカムおよび QOL アウトカムが悪化することを示す報告があることから ほとんどの ICU Critical Care Medicine 35

38 せん妄不穏Barr et al 患者で鎮痛優先の鎮静を行うべきという考え方が支持される 内科および外科 ICU 患者計 630 例を対象とした 4 件の非盲検研究において 鎮痛優先の鎮静戦略の検討が行われた ( ) 質が中等度の 1 件の研究において 鎮痛優先の鎮静により 28 日間中の人工呼吸器非依存期間 が延長し ICU 在室期間が短縮することが示された (439) その他の点に関して 鎮痛優先の鎮静が催眠鎮静薬を用いた鎮静を上回る一貫した利点は認められなかった 最適な鎮痛および鎮静が達成された時間の割合は どちらの戦略の場合も 97% であった (436,438) 1 件の研 A 重症患者の不穏は 十分に治療されていない疼痛 不安 せん妄および / または人工呼吸器不同調が原因となっている可能性がある これらの患者では 疼痛 不穏およびせん妄の検出および治療内容を頻繁に再評価するべきである 臨床的に深い鎮静が必要でない限り 患者がケアに参加できるように 患者を覚醒させ 意識的に指示に従うことができるようにするべきである ガイドラインのステートメント 推奨事項および推奨度の総合的なリストについては カードの裏面を参照すること 評価と治療 ステートメントおよび推奨事項 図 2.A:PAD ガイドライン推奨事項の実践を促すためのポケットカード ( 表側 ) ( 続く ) 痛疼 すべての ICU 患者に対して 定期的に疼痛の評価を行う (1B) コミュニケーションが可能な ICU 患者では 行動学的疼痛スケールによる評価よりも自己申告を優先させる (B) コミュニケーションが不能な ICU 患者では BPS および CPOT が最も妥当かつ信頼性のある行動学的疼痛スケールである (B) 疼痛の評価をバイタルサインのみで実施するべきではないが 補助的に用いてもよい (2C) 胸腔チューブを抜去する場合は 先行して鎮痛薬の投与および / または非薬物療法の介入を行う (1C) その他の処置に伴う疼痛に対しても 先行して鎮痛薬の投与および / または非薬物療法の介入を行うことを提案する (2C) 非神経障害性疼痛に対する治療では 第一選択薬としてオピオイドを使用する (1C) オピオイド必要量を減らすため またオピオイド投与に伴う副作用を抑制するために オピオイドに加えて非オピオイド性鎮痛薬を使用することを提案する (2C) 神経障害性疼痛に対する治療では オピオイドの静脈内投与に加えてガバペンチンまたはカルバマゼピンを投与する (1A) 腹部大動脈手術を施行した患者における術後鎮痛では 胸部硬膜外を用いる (1B) 外傷性肋骨骨折患者では 胸部硬膜外鎮痛を用いることを提案する (2B) すべての ICU 患者に対して 定期的に鎮静の深度および質の評価を行う (1B) RASS および SAS は ICU 患者における鎮静の質および深度を評価する上で最も妥当かつ信頼性のあるツールである (B) 筋弛緩薬を使用している患者では 鎮静のモニタリングに脳機能に関する客観的指標を補助的に用いることを提案する (2B) 発作リスクのある ICU 患者で非けいれん性発作の活動性のモニタリングを行う場合 あるいは頭蓋内圧上昇が認められる ICU 患者に burst suppression に達する電位抑制作用のある薬剤の用量調節を行う場合は EEG 測定法を用いる (1A) 可能な限り目標鎮静レベルを浅く設定し かつ / または鎮静を毎日中断する (1B) ICU 鎮静管理を促進するために 鎮静プロトコルおよびチェックリストを用いる (1B) 人工呼吸中の ICU 患者では 鎮痛優先の鎮静 (analgesia-first sedation) を行うことを提案する (2B) 人工呼吸中の成人 ICU 患者では 鎮静にベンゾジアゼピン系薬 ( ミダゾラムまたはロラゼパム ) よりも非ベンゾジアゼピン系薬 ( プロポフォールまたはデクスメデトミジン ) を使用することを提案する (2B) すべての ICU 患者に対して 定期的にせん妄の評価を行う (1B) CAM-ICU および ICDSC は ICU 患者のせん妄を評価する上で最も妥当かつ信頼性のある評価ツールである (A) せん妄の発現抑制と期間短縮 および機能的アウトカムの改善を図るために 可能な限り ICU 患者の早期モビライゼーションを促す (1B) ICU 患者に対して 光 音をコントロールする 患者ケアを一括して行う 夜間の刺激を減らすなどにより 睡眠を促す (1C) ICU 患者において せん妄期間の短縮の目的ではリバスチグミン投与をしない (1B) トルサード ド ポアンツ (torsades de pointes) のリスクがある患者に対して 抗精神病薬を使用することを提案しない (2B) ETOH / ベンゾジアゼピン系薬の離脱症状とは無関係のせん妄を呈する ICU 患者に対して ベンゾジアゼピン系薬を使用しないことを提案する (2B) Volume 41 Number 1

39 せん妄不穏と鎮静Special Article B PAD ガイドラインの要約 1. ICU 患者は 安静時も ICU ケアにおいても日常的に疼痛を感じている (B) 心臓血管外科術後の患者 特に女性患者における疼痛は十分に治療されていない (B) ICU 患者では 一般的に処置に伴う疼痛が認められる (B) 2. すべての患者に対して 定期的に疼痛の評価を行う (1B) 自己申告は不能であるが 運動機能が障害されていない患者では 疼痛の評価にバイタルサインではなく行動学的疼痛スケールを用いることを提案する (2C) BPS および CPOT が最も妥当かつ信頼性のある行動学的疼痛スケールである (B) バイタルサインは さらに詳細な疼痛評価を開始すべきかどうかを判断する目的でのみ用いる (2C) 3. 非神経障害性疼痛に対しては 第一選択薬としてオピオイドを静脈内投与する (1C) オピオイドの副作用を抑制するために 非オピオイド性鎮痛薬を使用する (1C) 神経障害性疼痛に対しては オピオイドの静脈内投与に加えてガバペンチンまたはカルバマゼピンを使用する (1A) 4. 特に胸腔チューブを抜去する場合 (1C) 処置に伴う疼痛に対して先行して治療を行うことを提案する (2C) 5. 腹部大動脈手術を施行した患者では胸部硬膜外鎮痛を用いる (1B) 外傷性肋骨骨折患者でも胸部硬膜外鎮痛を用いることを提案する (2B) 腹部大動脈瘤の手術を施行した患者における腰椎硬膜外鎮痛の使用に関して (0A) また 胸腔内手術または非血管系腹部手術を施行した患者における胸部硬膜外鎮痛の使用に関して (0B) エビデンスがないため指針を示すことができない 内科の ICU 患者において 局所鎮痛と全身性鎮痛のどちらを使用すべきかに関して エビデンスがないため指針を示すことができない (0) 1. ICU 患者では 浅い鎮静レベルを維持すると臨床的アウトカムが改善する (B) これらの患者では鎮静レベルを浅く維持するべきである (1B) 2. RASS および SAS は 鎮静の質および深度を評価する上で最も妥当かつ信頼性のあるツールである (B) 3. 麻痺が認められない患者では 脳機能に関する指標は 主観的なスコア化された鎮静評価の補助的にのみ用いるべきであるが (1B) 筋弛緩薬を使用している患者では 鎮静深度の第一モニタリング手法として用いることを提案する (2B) 4. 発作リスクのある ICU 患者で非けいれん性発作の活動性のモニタリングを行う場合 あるいは頭蓋内圧上昇が認められる ICU 患者に burst suppression に達する薬剤の用量調節を行う場合は EEG 測定法を用いる (1A) 5. 鎮静を毎日中断するか 浅い鎮静レベルを維持するように鎮静薬の用量調節を行う (1B) 鎮痛優先の鎮静 (analgesia-first sedation) を行うことを提案する (2B) 鎮静にはベンゾジアゼピン系薬よりも非ベンゾジアゼピン系薬を使用することを提案する (2B) ICU 患者における疼痛 鎮静およびせん妄の管理を統合し 促進するために 鎮静プロトコルおよび毎日のチェックリストを用いる (1B) 1. せん妄は死亡率の増加 (A) ICU 在室期間および入院期間の延長 (A) ICU 退室後の認知機能障害の発生 (B) に関連する 2. せん妄の危険因子として以下の因子が挙げられる : 既存の認知症 高血圧 アルコール依存症の既往歴 および入院時点で重症度の高い疾患 (B) 昏睡(B) ベンゾジアゼピン系薬の使用(B) せん妄の発現リスクがある人工呼吸中の成人 ICU 患者に鎮静薬を使用する場合は ベンゾジアゼピン系薬よりもデクスメデトミジンを使用した方がせん妄の発現率が低い (B) 3. ICU 患者のせん妄について定期的にモニタリングを行う (1B) この目的では CAM-ICU および ICDSC が最も妥当かつ信頼性のある評価ツールである (A) 4. せん妄の発現抑制と期間短縮のために 患者の早期モビライゼーションを促す (1B) 5. せん妄予防の目的でのハロペリドールまたは非定型抗精神病薬の予防的投与は提案しない (2C) 6. 成人 ICU 患者に対して 光 音をコントロールするための方策を取る 患者ケアを一括して行う 睡眠サイクルを障害しないように夜間の刺激を減らすなど環境を最適に整えることにより 睡眠を促す (1C) 7. ICU 患者において せん妄期間の短縮の目的ではリバスチグミンを投与しない (1C) 8. ベースライン時に QT 間隔延長が認められる患者 トルサード ド ポアンツ (torsades de pointes) の既往歴がある患者 QT 間隔延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者では 抗精神病薬を使用することを提案しない (2C) 9. せん妄を呈する ICU 患者に鎮静薬の使用が必要な場合は アルコールまたはベンゾジアゼピン系薬の離脱症状とは無関係のせん妄に対して ベンゾジアゼピン系薬よりもデクスメデトミジンを使用することを提案する (2B) 図 2( 続き ).B: 疼痛 不穏およびせん妄 (PAD) ガイドラインの特定のステートメントおよび推奨事項を要約したポケットカード ( 裏側 ) BPS = Behavioral Pain Scale CPOT = Critical-Care Pain Observation Tool RASS = Richmond Agitation-Sedation Scale SAS = Sedation-Agitation Scale EEG = 脳波 CAM-ICU = Confusion Assessment Method for the ICU ICDSC = Intensive Care Delirium Screening Checklist ETOH エタノール 痛鎮と痛疼= 究において 自己抜管および VAP の発生率に関して鎮痛優先の鎮静による悪影響は認められなかったが この戦略を用いた群で不穏性せん妄の発現率の上昇が認められた (439) せん妄 自己抜管 VAP 死亡および ICU ケア費用に関するデータは十分に得られておらず この戦略の影響について明確な結論を導くことはできない Critical Care Medicinewww.ccmjournal.org 37

40 Barr et al ICU 患者で鎮痛優先の鎮静戦略を用いる場合 特定のオピオイドの使用を支持するような質の高い研究データはほとんどなく (127,134,407) オピオイドの選択においては 薬理学 安全性および費用対効果を考慮するべきである (440) 作用の持続時間が短く かつ用量調節が簡単な鎮痛薬は 神経学的評価が頻繁に行えるため 利点があるかもしれない 鎮痛優先の鎮静のベネフィットは この戦略によって呼吸ドライブが障害される 消化管運動が低下する 経腸栄養の施行が困難になるなどの可能性に対してバランスの取れたものでなければならない (134,441) 鎮痛薬の中止時に疼痛の再発や離脱症状の可能性があることを予想しておくべきである (130) さらに 鎮痛優先の戦略を用いた患者の 18 ~ 70% では 他の従来の鎮静薬の追加投与が必要となる ( ) 鎮痛優先の鎮静に付加的なベネフィットがある可能性が示唆されているが 質が中等度の 1 件の研究 (439) では 看護師を患者に対して 1:1 の比で配備することや患者の 付添人 を置くことが必要とされており また 鎮痛優先の鎮静を従来の GABA に基づく鎮静と具体的に比較した厳格な研究は公表されていないことから この鎮痛優先の鎮静戦略の最終的な役割は不明である 予備的データから 鎮痛優先の鎮静は長期の心理的機能に負の影響を及ぼさないことが示唆されている (442) このデータについて検証を行い せん妄 自己抜管 VAP 死亡 ICU ケア費用などのアウトカムや長期の認知機能に対する鎮痛優先の鎮静の影響についても拡大して検討するべきである これまでの研究ではオピオイドが主要鎮痛薬として投与されているが 重症患者を対象とした今後の研究では オピオイドと非オピオイド性鎮痛薬の併用による複合的な鎮痛法の評価も行うべきである (52) c.icu 患者の睡眠の促進 i. クエスチョン : 成人 ICU 患者では 非薬物療法の介入法を用いて睡眠を促すべきか? ( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者に対して 光 音をコントロールするための方策を取る 患者ケアを一括して行う 睡眠サイクルを障害し ないように夜間の刺激を減らすなど環境を最適に整えることにより 睡眠を促すことを推奨する (+ 1C) 根拠 : ヒトにとって睡眠不足は有害であり ICU 患者では睡眠障害が一般的にみられる (443,444) ICU 患者は 環境的要因 ( 音 光 身体的刺激 ) や レム睡眠の頻度の低下のため 完全な睡眠サイクルがほとんど得られず 何度も覚醒する (443, ) 睡眠不足により組織修復や細胞性免疫機能が障害されるため 治癒反応に影響が出る可能性がある (449) 重症患者では 睡眠不足がせん妄の発現 ( ) および生理的ストレスの増大 (455,456) に寄与している可能性がある この 10 年間において ICU 患者の睡眠科学に進歩はみられなかった 重症患者の睡眠に対する鎮静薬の薬理作用を明らかにした研究はほとんどないことから われわれは ICU 患者に睡眠を促す介入法として 非薬物療法の介入法に注目した 最近公表された 2 件の研究 ( 患者数 > 30 例 プロスペクティブコホート 介入前後比較デザイン ) によると 成人 ICU 患者において 日中および夜間のシフト中に静穏な時間を設け 患者ケアを一括して行うことを実践した結果 睡眠妨害が減少し 観察および患者の自覚のどちらによる評価でも睡眠の促進が認められた (457,458) さらに 別の記述的研究において 人工呼吸中の ICU 患者では 睡眠を妨害されない時間がほとんどないことが確認された (459) われわれは これらの知見から 看護師は患者の睡眠を促すための時間帯を定め その時間帯は日常的 ICU ケア ( 毎日の清拭など ) を避け 消灯し 環境雑音を減らすようにするべきであると考える 計画的な静穏な時間帯を提唱しているこれら 3 件の研究によると ICU において静穏が最も妨害されなかった時間帯は 午前 2 ~ 4 時 (458) 午前 0 ~ 5 時 (457) および午前 3 時前後 (459) である 別の研究において 介護施設患者で得られた間接的なエビデンスとして 高齢入院患者では 日中の光曝露量が夜間の睡眠の 38 January 2013 Volume 41 Number 1

41 予防治療評価予防治療Special Article A B ライアル EEG = 脳波 CAM-ICU = Confusion Assessment Method for the ICU;ICDSC = Intensive Care Delirium Screening Checklist 価評疼痛不穏せん妄 1 シフト当たり 4 回以上および必要に応じて 疼痛の評価を行う 優先的に使用すべき疼痛評価ツール : 自己申告が可能な患者 NRS(0 ~ 10) 自己申告が不能な患者 BPS(3 ~ 12) または CPOT(0 ~ 8) NRS 4 BPS > 5 CPOT 3 の場合 患者は著明な疼痛を感じている 30 分以内に疼痛の治療を行い その後に再評価する 非薬物療法 : リラクセーション療法 薬物療法 : 非神経障害性疼痛 IV オピオイド ± 非オピオイド性鎮痛薬 神経障害性疼痛 ガバペンチンまたはカルバマゼピン + IV オピオイド AAA 修復術後 肋骨骨折 胸部硬膜外 処置前に鎮痛薬の投与および / または非薬物療法 ( リラクセーション療法など ) を行う 疼痛治療を優先し その後 鎮静を行う 1 シフト当たり 4 回以上および必要に応じて 不穏 / 鎮静の評価を行う 優先的に使用すべき鎮静評価ツール : RASS(-5 ~ +4) または SAS(1 ~ 7) NMB 脳機能モニタリングの使用が提案される 不穏 / 鎮静の深度の定義 : 不穏 :RASS = +1 ~+4 または SAS = 5 ~ 7 覚醒して落ち着いている :RASS = 0 または SAS = 4 浅い鎮静 :RASS = -1 ~ -2 または SAS = 3 深い鎮静 :RASS = -3 ~ -5 または SAS = 1 ~ 2 目標鎮静深度または DSI( 目標 : 患者が 不穏がなく意識的に指示に従う ): RASS = -2 ~ 0 SAS = 3 ~ 4 不十分な鎮静 (RASS > 0 SAS > 4) の場合 疼痛の評価 / 治療を行う 必要に応じて鎮静薬を投与する (ETOH またはベンゾジアゼピン系薬の離脱症状が疑われる場合を除き 非ベンゾジアゼピン系薬を優先的に使用 ) 過剰鎮静 (RASS < -2 SAS < 3) の場合 鎮静薬の投与を中断し 目標鎮静レベルに達したら 中断前の 50% の用量で再開する 目標の鎮静レベルが達成されている患者では 禁忌でない限り 毎日の SBT 早期のモビライゼーションと運動を検討する 以下の場合 EEG 測定法を用いる 発作のリスクがある場合 頭蓋内圧上昇のため burst suppression に達するための治療が必要な場合 シフト毎および必要に応じて せん妄の評価を行う 優先的に使用すべきせん妄評価ツール : CAM-ICU( 陽性または陰性 ) ICDSC(0 ~ 8) せん妄状態の定義 : CAM-ICU 陽性 ICDSC 4 必要に応じて疼痛の治療を行う 見当識を回復させる 周囲環境に慣れさせる 必要に応じて患者の眼鏡や補聴器を使用させる せん妄に対する薬物療法 : ETOH またはベンゾジアゼピン系薬の離脱症状が疑われる場合を除き ベンゾジアゼピン系薬を使用しない リバスチグミンを使用しない トルサード ド ポアンツ (torsades de pointes) のリスクが高い場合 抗精神病薬を使用しない せん妄の危険因子を特定する : 認知症 高血圧 ETOH 依存 重症度の高い疾患 昏睡 ベンゾジアゼピン系薬の使用 せん妄のリスクが高い患者ではベンゾジアゼピン系薬を使用しない 早期のモビライゼーションと運動を促す 睡眠を促す ( 光と音をコントロールする 患者ケアを一括して行う 夜間の刺激を減らす ) 適応であれば ベースライン時の抗精神病薬の投与を再開する 疼痛不穏せん妄 疼痛の評価が 1 シフト当たり 4 回以上の頻度で行われた割合 (%) スコア化された ICU 疼痛評価の使用において 現場での経時的な遵守率および実践度の確認 ICU 患者が著明な疼痛 ( すなわち NRS 4 BPS 6 CPOT 3) を感じていた割合 (%) 著明な疼痛の検出後 30 分以内に疼痛治療が開始された割合 (%) 処置前に鎮痛薬の投与および / または非薬物療法が行われた割合 (%) 施設独自の ICU 疼痛管理プロトコルに対する遵守率 (%) 鎮静の評価が 1 シフト当たり 4 回以上の頻度で行われた割合 (%) スコア化された ICU 鎮静評価の使用において 現場での経時的な遵守率および実践度の確認 適切に鎮静された あるいは DSI トライアルで目標鎮静レベルが達成 ( すなわち RASS = -2 ~ 0 SAS = 3 ~ 4) された割合 (%) ICU 患者が不十分な鎮静 (RASS > 0 SAS > 4) の状態にあった割合 (%) ICU 患者が過剰鎮静 ( 非治療的昏睡 RASS < -2 SAS < 3) の状態にあった あるいは DSI トライアルを行えなかった割合 (%) 不十分または過剰な鎮静による SBT 不合格率 (%) 以下の場合に EEG 測定法が用いられた割合 (%): 発作のリスクがある場合 頭蓋内圧上昇のため burst suppression に達するための治療が必要な場合 施設独自の ICU 鎮静 / 不穏管理プロトコルに対する遵守率 (%) せん妄の評価がシフト毎に行われた割合 (%) スコア化された ICU せん妄評価ツールの使用において 現場での経時的な遵守率および実践度の確認 ICU 患者がせん妄 (CAM-ICU 陽性 ICDSC 4) の状態にあった割合 (%) せん妄 (ETOH またはベンゾジアゼピン系薬の離脱症状によるものでない ) が確認されている患者でベンゾジアゼピン系薬が投与された割合 (%) 毎日の理学療法および早期のモビライゼーションが行われた割合 (%) ICU 睡眠促進戦略に対する遵守率 (%) 施設独自の ICU せん妄予防 治療プロトコルに対する遵守率 (%) 図 3.A:ICU での疼痛 不穏およびせん妄 (PAD) ケアバンドル (469) B:ICU での PAD ケアバンドルの評価項目 NRS = 数値評価スケール BPS = Behavioral Pain Scale CPOT = Critical-Care Pain Observation Tool 非薬物療法 = 特に胸腔チューブ抜去時のリラクセーション療法 IV = 静脈内 AAA = 腹部大動脈瘤 NMB = 筋弛緩薬 RASS = Richmond Agitation and Sedation Scale SAS = Sedation- Agitation Scale 脳機能モニタリング = 聴覚誘発電位 (AEP) Bispectral Index(BIS) Narcotrend Index(NI) Patient State Index(PSI) state entropy(se) DSI = 毎日の鎮静中断 ( 自発覚醒トライアル [SAT] ともいう ) ETOH = エタノール 非ベンゾジアゼピン系薬 = プロポフォール ( 挿管患者 / 人工呼吸中の患者で使用 ) デクスメデトミジン ( 挿管患者および非挿管患者で使用 ) SBT = 自発呼吸ト Critical Care Medicinewww.ccmjournal.org 39

42 Barr et al 質および促進に影響を及ぼす可能性があることが示されている (460) これらの結果は ICU 患者集団において検証しなければならない 音や光の悪影響を抑制する上でのアイマスクや耳栓の効果については さらなる研究による裏付けが必要である (461) 重症患者において 高用量の鎮静薬投与および人工呼吸器の装着は睡眠パターンを乱す (459,462) 浅い鎮静レベルを維持することで ICU 患者の睡眠が促されるというエビデンスは得られていない ii. クエスチョン : 人工呼吸中の ICU 患者では 睡眠を促すために特定の換気モードを使用するべきか? ( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 人工呼吸中の成人 ICU 患者において 睡眠を促すための特定の換気モードの使用に関して そのような介入の有効性を示すエビデンスが不十分なため 推奨しない (0 エビデンスなし ) 根拠 :2 件の小規模研究 ( 患者数 <30 例 ) により 人工呼吸中の成人 ICU 患者では 中枢性無呼吸のリスクを低減する換気モードを使用することにより 睡眠の質が改善する可能性があることが示されている (463,464) この結果について 適切にデザインされた大規模なプロスペクティブ試験で検証する必要がある 2.ICU 鎮痛 鎮静 せん妄ガイドラインの導入を促すための戦略クエスチョン : 成人 ICU 患者における鎮静プロトコルおよびガイドラインの実践を促すために 学際的な教育および行動戦略を用いるべきか?( 実行可能なクエスチョン ) 回答 : 成人 ICU 患者の PAD 管理に関するガイドラインまたはプロトコルの使用を促すために 医療従事者への教育 印刷および / または電子化されたプロトコルやオーダー票 および適切な ICU 回診チェックリストを用いることを含む学際的な ICU チームアプローチを推奨する (+ 1B) 根拠 : 総患者数 2,887 例の 12 件の非盲検研究で得られた大部分のデータから ICU 患者の快適さを目的としたプロトコルを導入する際に これに加えて 1 つ以上の戦略を用いることにより 人工呼吸器装着期間が短縮する ( あるいは生存者の人工呼吸器非依存日数が増加する ) ことが示唆されている (7-10,12,13,18,19, ) プロトコルの導入を促すための戦略が ICU 在室期間に及ぼす影響については 総患者数 2,707 例の 11 件の研究でデータが一貫しておらず 有害な影響を示唆するデータはほとんどなかった (7-10,12,13,18,19,159,160,162) 自己抜管の発生率についても この戦略による有害な影響を示すエビデンスはなかった 最後に 患者がそれぞれに定められた目標鎮静レベルに維持された時間あるいは患者または看護師の満足度を指標とした管理に関して これを推奨する十分なデータはなかった 全体的なデータから 戦略 ( 教育 スタッフの補充 電子上でのリマインダーなど ) を用いる主なベネフィットは 人工呼吸器装着期間の短縮であることが示唆されているが 総合的なベネフィットは不明である ICU における総合的鎮静プロトコルの使用状況を改善させるための戦略を用いる上で これに伴うリスクは小さく 費用は最小限である ベッドサイドケアへの推奨事項の適用を促すためのツール本ガイドラインに示したエビデンスと ICU の臨床現場のギャップを埋めることは ICU 臨床医にとって非常に難しい課題である (465,466) これを達成するには多角的な学際的アプローチを用いるのが最良である (4,467) 臨床ガイドラインが支持している推奨事項は 各地域の医療習慣や利用可能な資源の状況に合わせられるべきであり これを雛形として施設独自のプロトコルおよびオーダーセットを作成するべきである 導入を成功させるには 教育による普及 地域オピニオンリーダーの協力 臨床現場でのリマインダー および介護者への実践のフィードバックや 継続的なプロトコルの評価と見直しが必要である (7-10,12,13,18,19, ,468) 電子化したガイドラインを臨床意思決定支援ツールに組み込めば 臨床現場への知見の移行と適用が速やかに行えるようになると考えられる (465,466) われわれはこのような取り組みを支援するために 本ガイドラインの推奨事項を要約したポケットカード ( 図 2) と PAD ケアバンドルの雛形 ( 図 3) を作成した (469) ケアバンドルの使用により ガイドラインの臨床現場への適用が促され VAP カテーテル関連血流感染 敗血症といった ICU における多数の複雑な問題の管理が可能になっている (470,471) ケアバンドルには 患者アウトカムを改善させる可能性が最も高い要素が盛り込まれる 実践しやすく 有益であり しっかりとした科学的および臨床的根拠に基づいており 対象患者集団および医療制度において意義があるといった条 40 January 2013 Volume 41 Number 1

43 Special Article 件に該当する要素が盛り込まれるべきである (31) ケアバンドルの各要素に対する遵守状況については 1 つ以上の患者アウトカムに関連する測定可能な指標を定めて評価するべきである 品質保証データを提示することで 介護者に速やかにフィードバックを行うことができ 短いサイクルで改善を図ることによって バンドルをさらにカスタマイズしていくことができると思われる この PAD ケアバンドルは 統合された戦略によって PAD を系統的に検出 管理することと これらの戦略の有効性を評価することを基本としている ( 図 3) 要約本ガイドラインの目的は 成人 ICU 患者における PAD 管理を最適化するために最良の医療習慣を定めることであり GRADE システムに基づき 公表された関連エビデンスについて 客観性および透明性を確保しながら厳格かつバイアスのない評価を行った上で 本ガイドラインを作成した ステートメントおよび推奨事項の作成では エビデンスの質のみでなく 重要な臨床的アウトカムおよび ICU 利害関係者の価値観と選好性も考慮した われわれは 本ガイドラインが 重症患者に対する総合的な PAD 管理のためのエビデンスに基づく最良の実践プロトコルを作成する上でロードマップになると考えている 謝辞本ガイドラインの作成における Charles P. Kishman, Jr 氏 (MSLS Information Services Librarian; University of Cincinnati Cincinnati OH) の非常に貴重な貢献に対して深謝いたします Kishman 氏は われわれが検索戦略を定め 大規模な Web ガイドラインデータベースを作成 維持する際に助力くださり ガイドラインの参考文献一覧の作成および管理に貢献しました また 本ガイドラインの作成において技術面で助力くださった以下の皆様にも感謝いたします : Christopher D. Stave 氏 (MLS;Lane Medical Library Stanford University School of Medicine Stanford CA); 計量心理学専門家の David Streiner 氏 (PhD; University of Toronto Department of Psychiatry Toronto Ontario カナダ ;McMaster University Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics Hamilton Ontario カナダ) Celeste Johnston 氏 (RN DEd;School of Nursing McGill University Montreal Quebec カナダ ) および Carolyn Waltz 氏 (RN PhD FAAN;School of Nursing University of Maryland Baltimore MD);GRADE ワーキンググルー プメンバーの Gordon H. Guyatt 氏 (MD;Departments of Medicine and Clinical Epidemiology and Biostatistics McMaster University Hamilton ON カナダ ) Holger Schunemann 氏 (MD PhD;Department of Clinical Epidemiology & Biostatistics, McMaster University Health Sciences Centre Hamilton ON カ ナダ ) および Deborah Cook 氏 (MD;Department of Medicine Clinical Epidemiology & Biostatistics McMaster University Hamilton ON カナダ ); Patricia Rohr 氏 (Medical Editor;Stanford University School of Medicine Stanford CA);Ina Lee 氏 (PharmD Neuro-ICU clinical pharmacist;university of Washington/Harborview Medical Center Seattle WA); ならびに Kathy Ward 氏および Laura Kolinski 氏 (Society of Critical Care Medicine Mount Prospect IL) REFERENCES 1. Jacobi J, Fraser GL, Coursin DB, et al; Task Force of the American College of Critical Care Medicine (ACCM) of the Society of Critical Care Medicine (SCCM), American Society of Health-System Pharmacists (ASHP), American College of Chest Physicians: Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult. Crit Care Med 2002; 30: Chanques G, Jaber S, Barbotte E, et al: Impact of systematic evaluation of pain and agitation in an intensive care unit. Crit Care Med 2006; 34: Payen JF, Bosson JL, Chanques G, et al; DOLOREA Investigators: Pain assessment is associated with decreased duration of mechanical ventilation in the intensive care unit: A post Hoc analysis of the DOLOREA study. Anesthesiology 2009; 111: Vasilevskis EE, Ely EW, Speroff T, et al: Reducing iatrogenic risks: ICU-acquired delirium and weakness Crossing the quality chasm. Chest 2010; 138: Riker RR, Fraser GL: Altering intensive care sedation paradigms to improve patient outcomes. Crit Care Clin 2009; 25: , viii 6. Arnold HM, Hollands JM, Skrupky LP, et al: Optimizing sustained use of sedation in mechanically ventilated patients: Focus on safety. Curr Drug Saf 2010; 5: Arabi Y, Haddad S, Hawes R, et al: Changing sedation practices in the intensive care unit Protocol implementation, multifaceted multidisciplinary approach and teamwork. Middle East J Anesthesiol 2007; 19: Arias-Rivera S, Sánchez-Sánchez Mdel M, Santos-Díaz R, et al: Effect of a nursing-implemented sedation protocol on weaning outcome. Crit Care Med 2008; 36: Brattebø G, Hofoss D, Flaatten H, et al: Effect of a scoring system and protocol for sedation on duration of patients need for ventilator support in a surgical intensive care unit. BMJ 2002; 324: Brook AD, Ahrens TS, Schaiff R, et al: Effect of a nursing-implemented sedation protocol on the duration of mechanical ventilation. Crit Care Med 1999; 27: De Jonghe B, Bastuji-Garin S, Fangio P, et al: Sedation algorithm in critically ill patients without acute brain injury. Crit Care Med 2005; 33: Quenot JP, Ladoire S, Devoucoux F, et al: Effect of a nurse-implemented sedation protocol on the incidence of ventilator-associated pneumonia. Crit Care Med 2007; 35: Critical Care Medicine 41

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