タイサブリ点滴静注 300 mg 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯バイオジェンアイデックジャパン株式会社

Size: px

Start display at page:

Download "タイサブリ点滴静注 300 mg 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯バイオジェンアイデックジャパン株式会社"

ちえここけい
5 years ago
Views:

1 タイサブリ点滴静注 300 mg に関する資料本資料に記載された情報に係る権利及び内容についての責任はバイオジェンアイデックジャパン株式会社にあり当該製品の適正使用に利用する以外の営利目的に本資料を利用することはできませんバイオジェンアイデックジャパン株式会社

2 タイサブリ点滴静注 300 mg 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯バイオジェンアイデックジャパン株式会社

3 目次 1. 起原又は発見の経緯多発性硬化症病態病因及び疫学診断治療開発の経緯物理的及び化学的特性並びに薬剤学的特性非臨床試験臨床試験臨床薬理試験有効性及び安全性を評価した臨床試験本剤の特徴まとめ参考文献一覧

4 表一覧表 2-1 MS 患者を対象に有効性及び安全性を評価した主な臨床試験の一覧

5 図一覧図 2-1 開発の経緯 ( 物理的及び化学的特性並びに薬剤学的特性 ) 図 2-2 開発の経緯 ( 非臨床試験 ) 図 2-3 開発の経緯 ( 臨床試験 )

6 略号一覧略号省略していない表現 ( 英 ) 省略していない表現 ( 日 ) BBB Blood-brain barrier 血液脳関門 CD Crohn s disease クローン病 CL Clearance クリアランス CNS Central nervous system 中枢神経系 DMT Disease modifying therapy 病態修飾療法 EU European Union 欧州連合 IM Intramuscular 筋肉内 MAdCAM-1 mucosal addressin cell adhesion molecule-1 MS Multiple sclerosis 多発性硬化症 PD Pharmacodynamic (s) 薬力学 ( 的 ) PK Pharmacokinetic (s) 薬物動態 ( 的 ) PML Progressive multifocal 進行性多巣性白質脳症 leukoencephalopathy RMS Relapsing form of multiple sclerosis 再発性多発性硬化症 RRMS Relapsing-remitting multiple sclerosis 再発寛解型多発性硬化症 SC Subcutaneous 皮下 SPMS Secondary progressive multiple sclerosis 二次性進行型多発性硬化症 US United States 米国 VCAM-1 vascular cell adhesion molecule-1 血管細胞接着分子 -1 5

7 1. 起原又は発見の経緯ナタリズマブ ( 以下本薬又は本剤 ) はヒト α4 インテグリンに特異的に結合する遺伝子組換えヒト化 IgG 4 モノクローナル抗体である本薬はマウス骨髄腫細胞 NS/0 で産生されるグリコシル化ナタリズマブの分子量は約 149 キロダルトンである本薬は α4β1 及び α4β7 インテグリンの α4 鎖に結合する α4 インテグリンは好中球を除く全ての白血球及び造血系前駆細胞の細胞表面に発現しホーミング及び接着機能を媒介するこれは血管内皮細胞の細胞表面に発現する VCAM-1 及び MadCAM-1 に α4 インテグリンが結合することによる MadCAM-1 は腸管において主に T リンパ球及び単球に発現する α4β7 インテグリンに特異的に結合する (Lobb and Hemler, 1994) その他の α4 インテグリンのリガンドには細胞外基質に発現するオステオポンチン及びフィブロネクチン (CS-1) がある (Bayless et al., 1998; Guan et al., 1990) 本薬は α4 インテグリンとそのリガンドとの相互作用を阻害するこれらの分子間相互作用の阻害により単核白血球が血管内皮細胞を通過して炎症組織に遊走することが抑制される本薬は細胞外基質内のリガンドへの α4 インテグリン発現白血球の結合を阻害することにより病巣で進行中の炎症反応を抑制する可能性もある本剤は多発性硬化症 (MS) 及び中等症又は重症クローン病 (CD) の治療を目的として Biogen Idec 社と Elan 社で共同開発されたものである国内では MS のみで開発が行われている MS では活性化 T リンパ球が血液脳関門 (BBB) を通過することにより病巣が形成されると考えられている白血球の BBB を通過した遊走には α4β1 インテグリンと VCAM-1 間の相互作用が関与する白血球が組織に移行すると α4β1 インテグリンはさらに細胞外基質の CS-1 及びオステオポンチンと相互作用するその結果炎症カスケードは促進され最終的には白血球による髄鞘の破壊により脱髄が引き起こされるこのように MS の発生及び進行には活性化 T リンパ球の遊走が大きく関与することから MS は本剤による治療候補である 1.1 多発性硬化症病態病因及び疫学 MS は炎症脱髄 ( 神経を覆う髄鞘の破壊 ) 及びオリゴデンドロサイトや神経細胞などの中枢神経系 (CNS) 細胞の消失を病理学的特徴とする CNS の慢性的な自己免疫疾患及び神経変性疾患である MS の原因となる病的変化は活性化 T リンパ球が BBB を通過し血管内皮細胞の活性化更なるリンパ球及び単球の動員炎症性サイトカインの放出に至る一連の反応が開始されるために出現すると考えられている MS 病巣は CNS 全体にみられる MS 病巣の形成により炎症浮腫及び脱髄が生じ最終的にオリゴデンドロサイトの細胞死や軸索切断などの不可逆的損傷に至るこのような病態生理学的過程の進行に伴い一過性の臨床症状として再発が生じることも多く次第に MS の後期にみられる持続的な身体的障害があらわれるようになる二次性進 6

8 行型多発性硬化症 (SPMS) では通常 CNS の変性過程が持続すると報告されているが二次性進行期の MS 患者でも多くの場合活動性炎症が引き続きみられる (Rovaris 2006) 炎症カスケードがどのように開始されるのか十分に明らかにされていないが初期の重要な段階として炎症細胞が血管内皮細胞に接着通過して CNS に移動することが考えられている MS は CNS の脱髄性疾患としては最も多くみられ患者数は全世界で約 250 万人である有病率は白人が最も高くその中でも北米欧州オーストラリア及びニュージーランドでの報告率が高い (Noseworthy et al., 2000 Rosati 2001) 日本では年々患者数が増加しており過去 10 年間で 2 倍近い数字になっている (Houzen et al., 2012) MS は厚生労働省の特定疾患に指定されている 2004 年に日本で実施された全国疫学調査によると MS の患者数は MS の疑いのある患者を含めると人 MS の疑いのある患者を除くと 9900 例であり有病率は人あたり 7.7 人と推定された (Kira 2006 Kira et al., 2005) 別の解析では Houzen 及び Nakamura により北日本での MS の有病率が 2001 年の 8.6/ 人から 2006 年には 13.1/ 人 2011 年には 16.2/ 人に上昇していることが確認されている (Houzen et al., 2012 Nakamura et al., 2009) 全世界で最も多くみられる MS の病型は再発寛解型多発性硬化症 (RRMS) である欧米諸国日本とも MS 患者の約 70~90% が RRMS を呈し (Saida 2002 Weinshenker et al., 1989) 残りの患者は進行型 MS を呈する RRMS では神経学的症状の悪化 ( 急性増悪 / 再発 ) と症状が比較的安定する時期を繰り返す神経学的悪化の症状は 1 日をとおして発現する可能性があり視力喪失又は複視四肢のしびれ又はピリピリ感筋力低下不明瞭な発語協調運動困難膀胱機能障害のほか認知障害心理的変化などがみられる RRMS の初期には再発してもこれらの症状は数日又は数週間で完全に消失する傾向にあるが時間の経過とともに完全な回復は難しくなる最終的に RRMS 患者の約 70% が明らかな再発の有無にかかわらず神経学的症状が進行性に悪化する病型である SPMS に移行する RRMS から SPMS へと進行するにつれ再発とは無関係に身体的障害が進行しやすくなる病態修飾療法 (DMT) を施行しない場合全 MS 患者の約半数が最初の診断から 15 年以内に補助具なしでは歩行不可能になる (Weinshenker 1995) 適切な治療を受けている患者では寿命が短縮することはまれであるが MS は生涯のうちで活動的かつ生産的な時期における疾病負担が大きくこの負担は徐々に増加していくこのことは MS 患者の生活の質に関する研究で毎回報告されている (Benito-León 2003) また MS は患者だけでなく家族や介護者の生活にも多大な負担をかける 7

9 1.1.2 診断多発性硬化症治療ガイドライン 2010 によると MS の診断基準としては McDonald の診断基準が国際的に用いられている ( 日本神経免疫学会及び日本神経治療学会 2010) 診断基準は 1960 年代に作成され長年にわたる改訂により新たな診断ツールが取り入れられてきた McDonald の診断基準はまず 2001 年にインターナショナルパネルにより発表され (McDonald et al., 2001) 2005 年に改訂が加えられたあと (Polman et al., 2005) 2010 年に更に改訂された (Polman et al., 2011) McDonald の診断基準は主に臨床像又は早期の MRI 検査により異なる時点及び CNS の異なる場所に脱髄性病巣が 2 個確認され臨床症状と臨床検査値から他疾患の可能性が除外されていることをもって MS と診断する MRI 検査が改良されたことを考慮して McDonald の診断基準改訂版が作成され臨床現場での使用により適したものとなったが全般的な概念には変更がなく他の診断基準で診断された患者集団との差はほとんどない外国人 RRMS 患者を対象とした本剤の第 III 相評価試験 ( 試験 C-1801 及び C-1802) では 2001 年の McDonald の診断基準を用い日本人患者を対象とした試験 101MS203 では McDonald の診断基準改定版 (Polman et al., 2005) を用いたこれらの診断基準は国内試験を含め MS を対象とした近年の各種臨床試験で使用されている (Saida et al., 2012) 治療 MS は再発と寛解 ( 急性増悪と回復 ) を繰り返すことから治療は 2 種類に大別される急性増悪 ( 再発 ) に対しては通常高用量副腎皮質ステロイドの静脈内投与経口投与又はその両方が行われる再発以外に対しては再発予防と MS 進行の抑制を目的に主に DMT が行われるこれらの治療法は国内の治療ガイドラインに記載されている ( 日本神経免疫学会及び日本神経治療学会 2010) 現在日本米国(US) 及び欧州 (EU) の 3 極全てで承認されている RRMS の治療薬は IFNβ 製剤 2 種類 ( アボネックス及びベタフェロン ) 及びフィンゴリモド ( ジレニア / イムセラ 0.5 mg 1 日 1 回 ) であるこれら以外のインターフェロン (IFN) 製剤 ( 及び ) 並びに ( ) natalizumab(tysabri ) 及び ( ) は本邦未承認である日本で最も使用率が高い治療薬は皮下 (SC) 注射又は筋肉内 (IM) 注射用の IFNβ 製剤である IFNβ 製剤は抗増殖作用抗ウイルス作用を示すサイトカイン製剤であり免疫調節作用を示す MS 治療薬であるいずれの IFNβ 製剤も重要な臨床効果を示すがその効果は中程度に止まり製剤の特性から使用が制限されるすなわち IFNβ 製剤は SC 又は IM への頻回 ( 隔日あるいは毎週 ) の自己注射が必要なため一部の患者では針に対する恐怖心やインフルエンザ様症状などの急速注射に伴う反応に耐えられないことから治療の開始をさけたりこれらの治療への忍容性が得られない場合があるフィンゴリモドは選択的な経口免疫抑制薬でありリンパ球上の S1P 受容体の機能的アンタゴ 8

10 ニストである活性代謝物のフィンゴリモドリン酸塩に代謝される日本ではフィンゴリモド 0.5 mg の 1 日 1 回投与が承認されており国内治療ガイドラインでは活動性が極めて高いなどの再発寛解型 MS の第 2 選択薬として推奨されている ( 日本神経免疫学会及び日本神経治療学会 2010) またフィンゴリモドは開始時の徐脈肝障害黄斑浮腫感染 ( 特にヘルペス ) などの副作用に対する十分な配慮が必要である本剤はこれまでに得られているデータに基づき日本人 MS 患者に対して未充足な医療ニーズに対して次の 2 つのニーズを提供することが可能であるその 1 つとしては本剤の極めて高い治療効果を求める患者のニーズでありもう一つは既承認の DMT を使用してもなお継続する疾患活動性を示す患者に対する治療ニーズであるこのように本剤は MS 治療の領域に多大な進歩をもたらすことが期待できる 2. 開発の経緯本剤は現在 60 を超える国において MS の治療薬として承認されている US では再発性多発性硬化症 (RMS) 患者の治療において障害進行を抑制させ臨床的増悪の発現率を減少させるための単剤療法として承認されている本剤は 2004 年 11 月 23 日に US で最初に承認された 2005 年 2 月日 Biogen Idec 社は臨床試験において進行性多巣性白質脳症 (PML) の発生が認められたことから本剤の販売を自主的に休止したその後 PML の危険因子に関する詳細な調査を行いリスク管理計画を導入した上で同社は 2006 年 6 月 5 日に本剤の販売を再開した EU では 2006 年 6 月 27 日に承認された本邦では厚生労働省より医療上の必要性が高い未承認薬として開発要請がなされ [M 未承認薬の開発の要請 ] 年から MS 患者を対象として 2 つのパートからなる第 II 相臨床試験を実施した MS 治療薬としての開発の経緯を図 2-1 図 2-2 図 2-3 に示す 9

11 図 2-1 開発の経緯 ( 物理的及び化学的特性並びに薬剤学的特性 ) 品質原薬製剤 10

12 図 2-2 開発の経緯 ( 非臨床試験 ) 効力を裏付ける試験薬理副次的薬理試験安全薬理試験薬物動態吸収単回投与毒性試験反復投与毒性試験遺伝毒性試験受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験毒性胚胎児発生に関する試験生殖発生毒性試験出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験その他の毒性試験 11

13 図 2-3 開発の経緯 ( 臨床試験 ) 生物薬剤学試験比較 BA 試験及びBE 試験健康被験者における PK 及び初期忍容性試験 PK 試験患者における初期忍容性試験外因性要因を検討したPK 試験 PD 試験患者における PD 試験及び PK/PD 試験申請する適応症に関する比較対象試験有効性及び安全性試験非対照試験その他の臨床試験 12

14 2.1 物理的及び化学的特性並びに薬剤学的特性本薬はヒト化抗 α4 インテグリンモノクローナル抗体 (IgG4/κ) でありマウス骨髄腫細胞株 NS/0 における組換え DNA 技術により生成するその構造は IgG4 サブクラスすなわち 2 つの H 鎖及び 2 つの L 鎖より構成されている分子内に 32 個のシステイン残基が存在しこれら全てがジスルフィド結合しており 12 ヵ所で鎖内ジスルフィド結合を 4 ヵ所で鎖間ジスルフィド結合を成している初期の製剤試験において及びを緩衝剤として用い ph ~ の範囲における変更の添加の添加などについて本剤の安定性に及ぼす影響を観察したこれらの試験の結果 ph は ~ が推奨された緩衝剤についてはとを併用するとが生成するのでやがより優れていた ph は本薬の化学的安定性に大きく影響するのでより詳細に検討した mmol/l 緩衝液を用い ph ~ 又は mmol/l 緩衝液を用い ph ~ に調整しそれぞれ ~ C C 及び C にヵ月間保存したところ緩衝液 (ph ) 及び緩衝液 (ph ) では C 下でしたしかしながら緩衝液 (ph ~ ) 及び緩衝液 (ph ~ ) では大きな変化は認められなかったこれらの緩衝液の ph 条件においてスペクトルを測定したところ緩衝液 (ph ) では温度の上昇と共にスペクトルが変化し ph 以上ではスペクトルの変化は認められなかったこのことは本薬の二次構造は ph 以上ではより安定であることを示しているさらにこれらの緩衝液の ph 条件においてにより熱安定性を測定したところ ph ~ の範囲が最も安定であった安定性実生産スケールで製造した 11 ロットを用い長期保存試験 (5 C ± 3 C 及びヵ月間 ) 及び加速試験 (25 C ± 2 C/60 RH ± 5%RH 及びヵ月間 ) を実施したところ長期保存試験では全てのロット及び試験条件においていずれの規格にも適合した加速試験ではヵ月間まで全てのロット及び試験条件においていずれの規格にも適合した 13

15 2.2 非臨床試験本薬の薬理開発は年から本薬の機能的特性及び特異性を評価すること動物モデルにおける有効性を確立し製造処方方法及びスケールの変更においてその有効性評価方法を利用すること本薬による免疫機能への作用を評価すること心血管系への作用を評価すること並びに MS 治療に使用されるアボネックスとの相互作用を評価することを目的として行われた本薬はヒトアカゲザルカニクイザルイヌブタモルモット及びフェレットのリンパ球単球及び好酸球の細胞表面の α4β1 及び α4β7 インテグリンの α4 サブユニットに特異的に結合するがマーモセットウサギハムスターマウスラット又はアレチネズミでは結合しない効力を裏付ける試験は年から社 ( 現社 ) によりマウス親抗体 (AN100226) の特異性本薬のマウスモルモットアカゲザルカニクイザル及びヒトに対する結合親和性 MS 患者のリンパ球における α4 インテグリン発現モルモットの実験的自己免疫性脳脊髄炎 (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) モデルにおけるマウス親抗体 (AN100226) 及び本薬の病態抑制効果を検討したさらに EAE モデルを用いて病態抑制効果に対する製造スケールアップの影響について検討した副次的薬理試験は年から社 ( 現社 ) で in vitro における免疫系への影響及びカニクイザルを用いた免疫毒性について検討した安全性薬理試験は年から社 ( 現社 ) 又は社がイヌカニクイザル ( 幼若及び成熟動物 ) 及びアカゲザル (AVONEX との併用 ) を用いた心血管系への影響が検討したさらに年から社が PML 発症に関する本薬の影響について検討した薬物動態試験は代謝及び排泄に関する試験を除き年から社 ( 現社 ) 社あるいは Biogen Idec 社によりヌードマウス SCID マウスモルモットカニクイザル ( 幼若及び成熟動物 ) 及びアカゲザルを用いて実施された代謝及び排泄については実施していない本薬の代謝は他の抗体と同様に一般的に明らかであり他の抗体と同様にエキソペプチダーゼ及びエンドペプチダーゼによる各アミノ酸への切断を介した異化によって代謝される本薬の異化によって生成された遊離アミノ酸は一般的に明らかにされているとおり正常の代謝生合成及び排泄を受ける毒性試験は年から社 ( 現社 ) 社あるいは Biogen Idec 社がマウスモルモットカニクイザル ( 幼若及び成熟動物 ) アカゲザル及び in vitro 系を用いて実施したがん原性については本薬はラット及びマウスの α4 インテグリンと交差反応性を示さないためラット又はマウスを用いた標準的な 2 年間のがん原性試験は実施しなかった 14

16 2.3 臨床試験臨床薬理試験薬物動態評価項目各試験において PK パラメータの推定値は従来の方法を用いて算出した血中濃度のプロファイルは非コンパートメント法を用いて解析した本薬の体内動態の評価に用いたパラメータは C max AUC last 0 時間から無限大時間までの濃度 - 時間曲線下面積 (AUC 0-inf ) 分布容積クリアランス (CL) 及び消失半減期である試験 101MS101 及び C-1801 に組み入れた 641 例のデータを用いて総合的な母集団 PK 解析を実施した結果抗ナタリズマブ抗体及び体重を除きほとんどの因子が本薬の体内動態に影響を及ぼさないことが示され本薬の薬物動態は患者特性が幅広く変化しても一定であると考えられた薬力学的評価項目本薬はリンパ球上の受容体に影響を及ぼすことから α4 インテグリン飽和度及び末梢血白血球数の増加は薬物作用のマーカーとすることができる本剤 300 mg を 4 週間に 1 回点滴静注すると α4 インテグリン飽和度が一貫して高いレベルで維持され本剤の投与中止に伴い飽和度は低下した末梢血白血球数の増加も開発プログラムを通じて一貫して認められたこれらの上昇は投与中止後 16 週間以内に正常なレベルまで戻った日本人 MS 患者における薬物動態及び薬力学 PK 及び PD は日本人 MS 患者でも試験 101MS203 のパート A において評価した日本人集団と外国人集団の間で PK を比較した結果体重の差にもかかわらず両集団における単回投与時及び反復投与時の曝露量はほぼ同程度であった日本人で血清中ナタリズマブ濃度がわずかに高かったもののこの差は臨床的に意味のあるものではなかった α4 インテグリン飽和度では日本人は外国人患者集団よりは低くかったものの概して α4 インテグリン飽和度は日本人でも高い値を維持したさらに本薬に特徴的な白血球数の増加も認められた日本人試験における PK 及び PD の結果は 300 mg の固定用量の使用を支持するものであった 15

17 2.3.2 有効性及び安全性を評価した臨床試験 MS 患者を対象に有効性及び安全性を評価した主な臨床試験の一覧を表 2-1 に示す表 2-1 MS 患者を対象に有効性及び安全性を評価した主な臨床試験の一覧試験の種類比較対照試験試験番号 AN 外国試験添付資料番号試験の目的試験デザイン治験薬 / 投与量有効性安全性忍容性 PK PD 免疫原性多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較プラセボ本剤 3 mg/kg 6 mg/kg 被験対照者数 213 再発性 MS 患者投与期間資料区分 6 ヵ月評価比較対照試験比較対照試験比較対照試験非対照試験非対照試験 101MS203( パート B) 国内試験 C-1801 外国試験 C-1802 外国試験 C-1808 外国試験 101MS204 国内試験有効性安全性忍容性 PK 免疫原性有効性安全性有効性安全性 ( AVONEX に本剤を追加投与時 ) 有効性安全性免疫原性有効性長期安全性忍容性多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較多施設共同非盲検継続投与多施設共同非盲検長期継続投与プラセボ本剤 300 mg プラセボ本剤 300 mg プラセボ本剤 300 mg 本剤 300 mg 本剤 300 mg 94 再発寛解型 MS 患者 942 再発寛解型 MS 患者 1171 再発寛解型 MS 患者 1615 再発寛解型 MS 患者 97 再発寛解型 MS 患者 6 ヵ月評価 24 ヵ月評価 24 ヵ月評価最大 24 ヵ月本邦で本剤が承認されるまで評価評価海外で実施された臨床試験本剤の有効性及び安全性は大規模な無作為化プラセボ対照二重盲検臨床試験である 3 試験及び長期継続試験である 1 試験において RMS を有する外国人患者を対象に評価された無作為化プラセボ対照二重盲検臨床試験の 3 試験としては 4 週間に 1 回 3 mg/kg 又は 6 mg/kg の用量で投与したときの本剤の効果をプラセボと比較した 6 ヵ月間の第 II 相試験 AN と 300 mg の固定用量で 4 週間に 1 回点滴静注した 2 年間の第 III 相試験 C-1801 及び C-1802 である試験の主要評価項目は MRI 上の Gd 造影病巣及び新規又は新規に拡大した T2 高信号病巣の発生で評価した MRI に関する評価項目や再発の発現及び EDSS で評価した持続的障害進行などの臨床的評価項目であった更に長期継続試験としてすべての被験者に本剤 300 mg を 4 週間に 1 回最長 24 ヵ月間点滴静注する非盲検試験を実施した 16

18 第 II 相試験 AN [M ] 試験 AN は男性及び女性の RRMS 又は SPMS 患者を対象として本剤 (AN 製剤 ) を点滴静注したときの有効性安全性忍容性 PK PD 及び免疫原性を検討した無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験である検討した用量は 3.0 mg/kg 及び 6.0 mg/kg であった各用量群での本剤の投与例数は 3.0 mg/kg 群では 68 例 6.0 mg/kg 群では 74 例であったまたプラセボ群は 71 例であった本試験では本剤を 4 週間に 1 回 24 週間 ( 及び 20 週目 ) 投与した RRMS 及び SPMS 患者に本剤 3 mg/ml 又は 6 mg/ml を月 1 回 6 ヵ月間点滴静注した結果臨床及び画像効果結果判定法より有益な薬効が示され安全性プロファイルは忍容可能であり MRI 及び臨床評価から α4 インテグリンを介した白血球との接着及び遊走の選択的阻害が MS に対する効果的な治療方法であることが示された更に PD 及び有効性プロファイルは安定しており 2 種類の用量で同等であったことから第 III 相試験 C-1801 及び C-1802 では 4 週間に 1 回 300 mg の固定用量を点滴静注により投与することを決定した以下に有効性の結果の要約を示す MRI に関する評価項目プラセボ (9.7 個 ) と比較して 6 ヵ月間に発生した新規活動性 MRI 病巣の平均累積数が 92% 及び 89%(3 mg/kg[0.8 個 ] 及び 6 mg/kg[1.1 個 ]) 減少したまた Gd 造影病巣の平均累積数はプラセボ (9.6 個 ) と比較して 93% 及び 89%(3 mg/kg[0.7 個 ] 及び 6 mg/kg[1.1 個 ]) 新規又は新規に拡大した T2 高信号病巣の平均累積数はプラセボ (2.6 個 ) と比較して 92% 及び 88% (3 mg/kg[0.2 個 ] 及び 6 mg/kg[0.3 個 ]) と有意な減少が認められた臨床的評価項目本剤を 6 ヵ月間投与した後に各実薬群は 81% の被験者が無再発であったのに対しプラセボの投与を受けた被験者では 62% のみであった第 III 相試験 C-1801 [M ] 試験 C-1801 は男性及び女性の RRMS 患者を対象として本剤を 4 週間に 1 回点滴静注したときの有効性及び安全性を検討した第 III 相多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験である固定用量として本剤 300 mg を 4 週間に 1 回 2 年間投与した本剤群は 627 例プラセボ群は 315 例であった本剤 300 mg を 4 週間に 1 回点滴静注することにより障害進行及び臨床的再発率を著しく 17

19 減少させ MRI 上の病巣形成を軽減させた有効性は早期に現れ試験期間を通して維持された再発及び MRI に対する有意な効果に加え安全性及び忍容性プロファイルが得られた以下に有効性の結果の要約を示す MRI に関する評価項目 2 年間の投与後に本剤ではプラセボと比較して Gd 造影病巣数が 92% 減少し ( 本剤 0.1 個プラセボ 1.2 個 ) 新規又は新規に拡大した T2 高信号病巣数が 83% 減少した ( 本剤 1.9 個プラセボ 11.0 個 ) 臨床的評価項目 2 年間の投与後に本剤ではプラセボと比較して調整した年間再発率が 68% 低下し ( 本剤プラセボ 0.733) 無再発例の割合がプラセボの 41% から本剤の 67% に上昇し EDSS スコアによる持続的障害進行開始までの時間をプラセボと比較して 42% 延長した ( ハザード比 0.58) 2 年目までに持続的な障害進行が認められた被験者の割合は本剤で 17% プラセボで 29% と推定された第 III 相試験 C [M ] 試験 C-1802 は男性及び女性の RRMS 患者を対象として AVONEX に本剤を追加投与したときの有効性及び安全性を検討した第 III 相多施設共同無作為化プラセボ対照二重盲検並行群間比較試験である固定用量として本剤 300 mg を 4 週間に 1 回 2 年間投与した全ての被験者は試験期間中継続して AVONEX 30 µg を週 1 回筋肉内 (IM) に自己投与した 589 例が本剤 + AVONEX 群に 582 例がプラセボ + AVONEX 群に無作為に割り付けられた本剤 300 mg の 4 週間ごと点滴静注と AVONEX 30 μg の週 1 回静脈内投与との併用療法は AVONEX 単独療法に比べ有意に障害進行のリスクを低減し臨床的再発率を低下させ MRI 上の病巣形成を軽減させた有効性は早期に発現し投与期間中維持されていた AVONEX と本剤の併用投与により全般的に好ましい安全性プロファイルを示した以下に有効性の結果の要約を示す MRI に関する評価項目 2 年間の投与後にプラセボと比較して Gd 造影病巣数が 89% 減少し ( 本剤 + AVONEX 0.1 個プラセボ + AVONEX 0.9 個 ) 新規又は新規に拡大した T2 高信号病巣数が 83% 減少した ( 本剤 + AVONEX 0.9 個プラセボ + AVONEX 5.4 個 ) 臨床的評価項目 2 年間の投与後にプラセボと比較して調整した年間再発率が 55% 低下し ( 本剤 + AVONEX プラセボ + AVONEX 0.749) 無再発例の割合がプラセボ + AVONEX の 32% から本

20 剤 + AVONEX の 54% に上昇し EDSS スコアによる持続的障害進行開始までの時間をプラセボと比較して 24% 延長した ( ハザード比 0.76) 2 年目までに障害進行が認められた被験者の割合は本剤 + AVONEX で 23% プラセボ + AVONEX で 29% と推定された第 III 相試験 C-1808 [M ] 試験 C-1808 は多施設共同非盲検試験で試験 C-1801 C-1802 及び C-1803 を完了した被験者 1615 例を対象に本剤投与を継続した被験者に本剤 300 mg を 4 週間に 1 回最長 24 ヵ月間点滴静注した最終投与後 3 ヵ月間被験者を追跡調査した MS 患者における PML が 2 件報告された後本試験は早期中止になり全被験者を対象に安全性を評価した本剤の忍容性は良好であった本剤は全般的に好ましい安全性プロファイルを有していたしかしながら 1 例が治験期間中にもう 1 例が本試験の前で本剤と Avonex の併用投与 ( 試験 C-1802) 後に計 2 例の PML が発現した本剤は 3 年間の投与にわたり再発率及び障害進行抑制に対して持続的な効果を示した投与中止後に反跳作用 ( ベースライン時に認められた疾患よりも悪化すること ) を示す事象は認められなかった国内で実施された臨床試験 Biogen Idec 社は年に医薬品医療機器総合機構 (PMDA) と本剤の日本での開発方針に関する意見交換を開始した本剤は年月日に優先対面助言品目に指定され [M 機構への提出資料 ( 写 )] 2008 年 5 月 20 日に希少疾病用医薬品の指定を受けた [M 厚生労働省への提出資料 ( 写 )] PMDA との面談は年月日に開催された Biogen Idec 社はした PMDA との協議の結果を実施することとしたを変更した PMDA と協議日本人患者を対象に本剤を評価する試験 101MS203 は年月から年月にかけて実施した 12 例がパート A を終了した時点で PK 及び安全性の評価を行いその結果パート B では 90 例を対象に 300 mg の固定用量で継続して点滴静注することを決定した試験 101MS203 を完了した被験者 97 例には試験 101MS204 に参加して引き続き本剤を受ける機会を提供したこの多施設共同非盲検長期継続投与試験は現在進行中であるこれまでに得 19

21 られている情報を提示するため今回の提出資料には投与 1 年目のデータベースロック時点での長期安全性及び忍容性並びに有効性の評価を含めた試験 101MS203 [M ] 試験 101MS203 は多施設共同試験で 2 つのパートで構成され各パートは異なる本剤未投与被験者集団で行われたパート A は 12 例以下のコホートを対象とした本剤 300 mg を 4 週間に 1 回 24 週間投与し安全性忍容性 PK 及び PD を検討する多施設共同非盲検反復投与試験であるパート B は約 90 例のコホートを本剤 300 mg 又はプラセボの 4 週間に 1 回 24 週間投与のいずれかに 1:1 で割り付け安全性及び有効性を検討する多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照反復投与試験である日本人 RRMS 患者に本剤を 4 週間に 1 回 300 mg の用量で点滴静注したときの有効性安全性及び薬物学的プロファイルは外国での RRMS 患者を対象とした臨床試験及び市販後試験に基づいて予想できる内容と一致した新規活動性病巣数 Gd 造影病巣数及び新規又は新規に拡大した T2 高信号病巣数はそれぞれ著しく減少した年間再発率が減少し無再発例の割合が増加し臨床的有効性に及ぼす有意な影響がみられた点滴静注したときの忍容性は良好であり新たな安全性シグナルは観察されなかったそれぞれの試験結果の要約を以下に示す試験 101MS203 パート A パート A では 12 例を対象として試験を行ったところ本剤は外国人患者集団の場合と同等の PK を示した α4 インテグリン飽和度は他の患者集団より低い値を示したものの試験期間を通してその値は高く臨床的意義が認められた 300 mg の用量で 4 週間に 1 回点滴静注することが同試験のパート B に妥当であることが確認された試験 101MS203 パート B パート B では MS 患者 94 例を対象として 6 ヵ月間の本剤 300 mg の点滴静注による投与についてプラセボと比較検討した本剤 300 mg を 4 週間に 1 回点滴静注したところプラセボと比較して 84% と有意な MRI 上の新規活動性病巣の発生率の低下や ( 本剤プラセボ 0.352) 新規活動性病巣の平均累積数 ( 本剤 1.5 個プラセボ 8.5 個 82% 減少 ) 新規 Gd 造影病巣の平均累積数 ( 本剤 1.2 個プラセボ 7.4 個 84% 減少 ) 及び新規又は新規に拡大した T2 高信号病巣の平均累積数 ( 本剤 0.3 個プラセボ 1.1 個 73% 減少 ) の有意な減少が認められた臨床的評価項目に関しても本剤投与群ではプラセボを上回る有意な改善が認められ調整した年間再発率は 69% 低下し ( 本剤プラセボ 1.727) 無再発例の割合はプラセボの 38% から本剤の 79% 20

22 に上昇した 4 週間に 1 回の本剤 300 mg の点滴静注の有効性は日本人 RRMS 患者と外国人患者で同様であった試験 101MS204 [M ] 試験 101MS204 は試験 101MS203 を完了した RRMS 患者 97 例を対象として本剤を 4 週間に 1 回点滴静注したときの長期安全性及び忍容性並び有効性を検討した多施設共同非盲検長期継続投与試験である今回の提出資料には投与 1 年目のデータベースロック時点での評価を含めた試験 101MS204 の本剤の安全性及び忍容性プロファイルは試験 101MS203 のプロファイルとおおむね同様であった試験 101MS203 と同様に抗ナタリズマブ抗体を産生した被験者はわずかであり持続的陽性例も少なかった以上の結果より本剤の日本人被験者に対する忍容性は良好であると考えられる本試験で評価した有効性評価指標 ( 年間再発率無再発例の割合及び EDSS スコア ) の投与 1 年目のデータベースロック時点での解析結果は試験 101MS203 で得られた有効性プロファイルと一致した 3. 本剤の特徴 (1) 現在の治療法に対して本薬は新規の作用機序を有することから新たな選択肢となる可能性がある本薬の作用機序としては白血球に発現する α4 インテグリンと血管内皮細胞に発現する VCAM-1 の相互作用を阻害することにより炎症部位への白血球の動員が抑制されると考えられその他細胞外基質のリガンドとの相互作用を阻害することにより病巣の炎症反応を抑制する可能性も考えられる (2) 本剤の有効性結果はプラセボと比較して統計学的に有意であった国内外の臨床試験により本剤投与による障害進行の抑制臨床的再発率の低下及び MRI 上の病巣 ( 新規又は新規に拡大した T2 高信号病巣 Gd 造影病巣 T1 低信号病巣 ) の減少が認められた (3) 本剤の有効性は未治療患者に投与した場合又は DMT でも十分な効果が得られない患者に対して投与した場合のいずれにかかわらず幅広く認められた (4) 再発の遅延は本剤投与後 6 週間という早期の時点で認められ第 III 相試験 (C-1801 及び C-1802) の 2 年間全体にわたって持続した (5) 本剤臨床試験でみられた有効性は現在承認されている他の MS 治療の有効性よりも一貫して高い値を示した MRI 上の病巣の減少は本剤の方が IFNβ より大きくフィンゴリモドと同程度であった年間再発率に対しては本剤では日本人患者 ( プラセボ [1.727] と比較して本剤 [0.532] で 69% 低下試験 101MS203) 及び外国人患者 ( プラセボ [0.733] と比較して本剤 [0.235] で 68% 低下試験 C-1801) の両者とも IFNβ( 外国人患者 : プラセボ [0.90] 21

23 と比較して IFNβ-1a[0.61] で 32% 低下 [Jacobs et al., 1996] プラセボ [ 1.27] と比較して IFNβ-1b 8 MIU[0.84] で 34% 低下 [The IFNB Multiple Sclerosis Study Group 1993]) 又はフィンゴリモド 1 日 1 回 0.5 mg( 日本人患者 : プラセボ [0.99] と比較してフィンゴリモド [0.50] で 49% 低下 [Saida et al., 2012] 外国人患者: プラセボ [0.40] と比較してフィンゴリモド [0.18] で 55% 低下 [Kappos et al., 2010]) に比べて大幅な低下が認められた試験 C-1801 において本剤では持続的障害進行までの時間をプラセボと比較して 42%( 本剤 17% プラセボ 29%) ~54%( 本剤 11% プラセボ 23%) 延長したのに対しフィンゴリモドではプラセボと比較して 27%( フィンゴリモド 17.7% プラセボ 24.1%)~34%( フィンゴリモド 12.5% プラセボ 19.0%) 延長 (Kappos et al., 2010) IFNβ-1a ではプラセボと比較して 37%(IFNβ-1a 21.1% プラセボ 33.3%) 延長 (Jacobs et al., 1996) であった (6) 本剤安全性のデータは 4000 例を超える被験者を対象とした臨床試験 10 万例を超える患者に対する 5 年間を超える市販後の経験及び 20 万人年を超える累積曝露から得られたデータに基づいて十分に評価されている (7) PML は本剤の使用と関連がある最も重要なリスクであるが PML の危険因子としては抗 JCV 抗体陽性本剤の投与期間 ( 特に 2 年を超える治療 ) 及び免疫抑制療法による治療歴の 3 つが特定されている (Bloomgren 2012) これらの 3 つの危険因子を用いたリスク層別化アルゴリズムを用いて PML のリスクが高い患者及び低い患者の両者を特定することができるさらに層別化アルゴリズムを用いて本剤療法の開始又は継続に関して個々の患者におけるリスク-ベネフィットを鑑みることができる 4. まとめ本剤は日本人の RRMS 集団を含む検討した全ての患者集団において無症候性疾患活動性を減少させ再発予防と障害進行を抑制する極めて効果的な治療薬である本剤は未治療の MS 患者集団と治療歴のある MS 患者集団の両方集団に対して肯定的なリスク-ベネフィットプロファイルを示す α4 インテグリン飽和度の妥当性日本人患者における PK データの外国人データとの同等性更に有効性及び安全性のデータに基づき日本人 RRMS 被験者における本剤の推奨用量は 1 回 300 mg を 4 週に 1 回 1 時間かけて点滴静注することが妥当であると考えられる日本人患者を対象とした本剤の臨床試験から身体的障害進行を抑制させ再発 ( 臨床的増悪 ) の発現予防を裏付ける十分なデータが得られ MS 患者に対し単剤として本剤を治療に用いることの妥当性が示された 22

24 5. 参考文献一覧 Bayless KJ, Meininger GA, Scholtz JM, et al. Osteopontin is a ligand for the alpha4beta1 integrin. J Cell Sci May;111 ( Pt 9): Benito-León J, Morales JM, Rivera-Navarro J, et al. A review about the impact of multiple sclerosis on health-related quality of life. Disabil Rehabil Dec 2;25(23): Bloomgren G, Richman S, Hotermans C, et al. Risk of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. N Engl J Med May 17;366(20): Guan JL, Hynes RO. Lymphoid cells recognize an alternatively spliced segment of fibronectin via the integrin receptor alpha 4 beta 1. Cell Jan 12;60(1): Houzen H, Niino M, Hirotani M, et al. Increased prevalence, incidence, and female predominance of multiple sclerosis in northern Japan. J Neurol Sci. 2012;323(1-2): IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology. 1993;43(4): Jacobs L, Cookfair D, Rudick R, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 1996;39(3): Kappos L, Radue EW, O'Connor P, et al;freedoms Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med Feb 4;362(5): Epub 2010 Jan 20. Kira J. 多発性硬化症の疫学と動向視神経脊髄型多発性硬化症を中心として-. 臨床神経学. 2006;46(11): Kira J, Itoyama Y, Saida T, et al. 多発性硬化症全国臨床疫学調査. 厚生労働科学研究費補助金 ( 難治性疾患克服研究事業 ) 免疫性神経疾患に関する調査研究平成 16 年度総括分担研究報告書. 2005: Lobb R, Hemler M. The Pathophysiologic Role of a-4 Integrins in Vivo. J Clin Invest 1994;94: McDonald, W. I., A. Compston A, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol. 2001;50: Nakamura M, Houzen H, Niino M, et al. Relationship between Barkhof criteria and the clinical features of multiple sclerosis in northern Japan. Mult Scler. 2009;15(12): Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, et al. Multiple sclerosis. N Engl J Med. 2000;343(13): Polman, C. H., S. C. Reingold, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the 23

25 "McDonald Criteria". Ann Neurol. 2005;58(6): Polman, C. H., S. C. Reingold, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011;69(2): Rosati G. The prevalence of multiple sclerosis in the world: an update. Neurol Sci. 2001;22(2): Rovaris M, Confavreux C, Furlan R, et al. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges. Lancet Neurol Apr;5(4): Saida T. Epidemiology, clinical subtypes and prognosis of Japanese MS: Rare chronic aggressive type, optic neurocerebrospinal type and increasing brain lesions. Neuroimmunology. 2002;10(1): Saida T, Kikuchi S, Itoyama Y, et al. A randomized, controlled trial of fingolimod (FTY720) in Japanese patients with multiple sclerosis. Mult Scler. 2012;18(9): Weinshenker BG. The natural history of multiple sclerosis. Neurol Clin. 1995;13(1): Weinshenker BG, Bass B, Rice GP, et al. The natural history of multiple sclerosis: a geographically based study. I. Clinical course and disability. Brain. 1989;112: 多発性硬化症治療ガイドライン作成委員会. 多発性硬化症治療ガイドライン2010. Available from: URL: 24

オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社

オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社 Page 2 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 第 2 部 :CTD の概要 ( サマリー ) 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 2.2 諸言 2.3 品質に関する概括資料 2.3.I 諸言 2.3.S 原薬 ( オクスカルバゼピン,

タイサブリ点滴静注 300 mg 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯 バイオジェン アイデック ジャパン株式会社

タイサブリ点滴静注 300 mg 第 1 部 ( モジュール 1): 申請書等行政情報及び添付文書に関する情報 1.5 起原又は発見の経緯及び開発の経緯バイオジェンアイデックジャパン株式会社