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あつみねこしの
7 years ago
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1 がん患者の急性腎障害 Acute Kidney Injury in Patients with Cancer. N Engl J Med 2017; 376: はじめにがん患者では急性腎障害をよく認める. 急性腎障害の発生率と重症度は, がんの種類とステージ, 治療レジメン, および合併疾患によって異なる. デンマークにおける 37,267 名のがん患者を対象とした 7 年間の調査では,RIFLE 分類による 1 年の急性腎障害のリスクは 17.5% であった. 各カテゴリーの 5 年間のリスクは, リスク 27.0%, 障害 14.6%, 不全 7.6% であった. さらに, 急性腎障害が発生した患者の 5.1% は,1 年以内に長期透析を必要とする状態になった. 全身状態が重篤ながん患者が, 急性腎障害に陥るリスクが最も高い ( 発症率 54%). 特に血液がんや多発性骨髄腫の患者, 敗血症性ショックの患者が該当する. 障害リスク障害 ( 機能 ) 不全喪失 ( 末期腎臓病 ) - 1 -

2 血管新生阻害薬 VEGF を標的とする血管新生阻害薬で血管損傷および糸球体障害が起こる. これらの薬物に関連する多くの病変が報告されているが, 血栓性微小血管症 (VEGF 阻害剤に関連する ) と巣状糸球体硬化症 ( チロシンキナーゼ阻害剤に関連する ) が最も多く, しばしば急性腎障害に進行する. インターフェロンインターフェロンは高度の蛋白尿, 急性腎障害, および腎生検での糸球体障害 ( 微小変化型と巣状糸球体硬化症 ) を起こすことがある. インターフェロン関連糸球体障害は, インターフェロンが足細胞の受容体に直接結合して, 正常な細胞増殖を変化させることが原因である可能性がある. マクロファージの活性, サイトカインパターンが IL-6 や L13 優位に変化する ( 足細胞の透過性の変化につながる ) ことが関与している可能性がある. 微小変化型の病変ではインターフェロンの中止 (± グルココルチコイド療法 ) が急性腎障害と蛋白尿の軽減に有効であるが, 巣状糸球体硬化症, 中でも虚脱性巣状糸球体硬化症においては効果が低い

3 表 3. 急性腎障害に関係する頻度の高い抗癌剤薬剤作用機序腎組織像臨床的な腎毒性化学療法剤シスプラチン DNA 鎖に架橋して複製を干渉急性尿細管障害, 急性尿細管壊死急性腎障害, 近位尿細管症, ファンコニ症候群, 腎性尿崩症,NaとMgの喪失イフォスファミドニトロゲンマスタードアルキル化剤 ; DNA 鎖切断急性腎障害, 近位尿細管症, ファンコニ症候急性尿細管障害, 急性尿細管壊死作用によるDNA 合成の阻害群, 腎性尿崩症ペメトレキセド葉酸代謝拮抗剤 ; ジヒドロ葉酸還元酵素, チミジル酸合成酵素, グリシンアミドリボヌクレオチドホルミル転位酵素の阻害急性尿細管障害, 急性尿細管壊死急性腎障害, 近位尿細管症, ファンコニ症候群, 腎性尿崩症メソトレキセート葉酸代謝拮抗剤 ; ジヒドロ葉酸還元酵素の阻害結晶性腎症, 急性尿細管障害急性腎障害パミドロン酸ピロリン酸類似体 ; 中等度のFPPS 阻害に基づく巣状糸球体硬化症 (FGS), 急性尿細管障害ネフローゼ症候群, 急性腎障害ゾレドロン酸ピロリン酸類似体 ; 強力なFPPS 阻害に基づく急性尿細管障害, 急性尿細管壊死急性腎障害 VGEF 阻害剤分子標的薬チロシンキナーゼ, マルチキナーゼ阻害剤 ( スニチニブ, ソラフェニブ, パゾパニブ ) VEGF 受容体抗体, 可溶性受容体 ; VEGF シグナル伝達の阻害 RAF や VEGF,PDGF 等の受容体チロシンキナーゼのシグナル伝達の阻害血栓性細小血管障害 (TMA) 血栓性細小血管障害 (TMA), 巣状糸球体硬化症 (FGS), 尿細管間質性腎炎急性腎障害, タンパク尿, 高血圧急性腎障害, タンパク尿, 高血圧 BRAF 阻害剤 ( ベムラフェニブ, ダブ変異 BRAF V600Eキナーゼの阻害により,MAPK 急性尿細管障害, 尿細管間質性腎炎急性腎障害, 電解質障害ラフェニブ ) 経路の異常なシグナル伝達を抑制する ALK 阻害剤 ( クリゾチニブ ) 変異未分化リンパ腫キナーゼの阻害急性尿細管障害, 尿細管間質性腎炎急性腎障害, 電解質障害, 腎微細嚢胞免疫製剤インターフェロン免疫系遺伝子発現を調節する転写因子である血栓性細小血管障害 (TMA), 巣状糸球体 STATの活性化硬化症 (FGS) 急性腎障害, ネフローゼタンパク尿 CTLA 4 阻害剤 CTLA 4 受容体阻害によるT 細胞の活性化尿細管間質性腎炎, ループス様腎炎急性腎障害, タンパク尿 PD 1 阻害剤 PD 1 受容体阻害によるT 細胞の活性化尿細管間質性腎炎急性腎障害キメラ抗原受容体 T 細胞特定の腫瘍抗原を認識するT 細胞の輸血病理学的特徴は不詳腎前性急性腎障害を伴う毛細血管漏出症候群 CTLA 4 denotes cytotoxic T lymphocyte antigen 4, FPPS farnesyl pyrophosphate synthase, MAPK mitogen activated protein kinase, PD 1 programmed death 1, PDGF platelet derived growth factor, STAT signal transducer and activator of transcription, and VEGF vascular endothelial growth factor. カルボプラチンやオキサリプラチンはシスプラチンよりも腎毒性が低い. 場合によっては, 尿細管間質性腎炎に肉芽腫性間質性腎炎が伴う.

血栓性細小血管障害結晶性腎症巣状糸球体硬化症マイトマイシン C ゲムシタビン血管新生阻害剤パミドロン酸インターフェロン血管新生阻害剤異常蛋白血症骨髄腫薬剤性矢印はメトトレ代謝性キセート結晶近位尿細管輸出細動脈輸入細動脈糸球体集合管遠位尿細管急性尿細管損傷尿細管間質性障害白金製剤イフォスファミドペメトレキセドクリゾチニブ

4 血栓性細小血管障害結晶性腎症巣状糸球体硬化症マイトマイシン C ゲムシタビン血管新生阻害剤パミドロン酸インターフェロン血管新生阻害剤異常蛋白血症骨髄腫薬剤性矢印はメトトレ代謝性キセート結晶近位尿細管輸出細動脈輸入細動脈糸球体集合管遠位尿細管急性尿細管損傷尿細管間質性障害白金製剤イフォスファミドペメトレキセドクリゾチニブゾレドロン酸チロシンキナーゼ阻害剤 BRAF 阻害剤ヘンレのループ図 2. 抗がん剤のネフロンにおける作用部位がんの治療で用いる薬剤は細動脈糸球体尿細管間質などネフロンに様々な形態の障害を起こす可能性があるジョーンズメテナミン銀染色血栓性細小血管障害巣状糸球体硬化症 HE 染色結晶性腎症および急性尿細管障害過ヨウ素酸シッフ染色尿細管間質性障害 -4-

Table 2 * ACE denotes angiotensin converting enzyme, AML acute monocytic leukemia, ARBs angiotensin receptor blockers, CMML chronic myelomonocytic leukemia, DIC disseminated intravascular

5 Table 2 * ACE denotes angiotensin converting enzyme, AML acute monocytic leukemia, ARBs angiotensin receptor blockers, CMML chronic myelomonocytic leukemia, DIC disseminated intravascular coagulation, and NSAIDs nonsteroidal antiinflammatory drugs. Reported associa ons with focal segmental glomerulosclerosis, membranous nephropathy, and crescentic glomerulonephritis are rare. Figure 1. Diagnostic Approach to Patients Presenting with Acute Kidney Injury and Suspected Myeloma. In patients with multiple myeloma, various glomerular and tubular manifestations can develop. Either isolated light (kappa or lambda) or heavy immunoglobulin chains can lead to injury. Patients with urine albumin levels higher than 2 g per day usually have one of a variety of glomerular lesions, whereas patients with lower urine albumin levels usually have a proximal tubulopathy or cast nephropathy. The stains are Wright Giemsa (multiple myeloma) and hematoxylin and eosin (cast nephropathy). AH denotes amyloid heavy chain, AL amyloid light chain, FLC free light chain, GN glomerulonephritis, LC light chain, and THP Tamm Horsfall protein. -5-

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<4D F736F F D D A8A518DDC82C690538C8C8AC F8D8795B98FC7> VEGF 阻害剤と心血管, 腎臓合併症 Ⅰ 高血圧メカニズム 1. 器質的な異常内皮細胞の生存低下毛細血管密度の減少 2. 機能的な異常血管収縮 NO( 一酸化窒素 ) と PGI 2 産生の減少強力な血管収縮剤である ET 1( エンドセリン ) 産生の増加 VEGF 経路は, 内皮細胞の生存と構造を維持する上で重要な役割を果たす.VEGF は内皮細胞の生存を促進し, 逆に VEGF の阻害は内皮細胞のアポトーシスと毛細血管床の慢性的なリモデリングをもたらす.