JPLSG ALL AML Overall survival for children diagnosed with hematological malignancies in Japan (n=5287). 日本小児血液学会疾患登録事業集計結果 日本小

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1 The Japanese Journal of Pediatric Hematology/Oncology vol. 52(3): , Joint Symposium: COG and JCCG JPLSG ALL AML 足立壮一 * 京都大学人間健康科学系専攻 日本小児白血病リンパ腫研究グループ (JPLSG) は,2003 年に 4 つのグループ (TCCSG,CCLSG,KYCCSG,JACLS) の共同研究組織として, 全国統一の臨床研究を推進することを目的として発足した.2002 年に厚生労働科学研究費として採択された 小児造血器腫瘍の標準的治療法の確立に関する研究 班 ( 主任研究者 ; 堀部敬三 ) のもとに, データセンターが整備され, 日本小児血液 がん学会疾患登録事業の登録システムと連動し,web 登録システムを導入して, 質の高い臨床試験登録を遂行中である. また, 中央診断システム ( 病理, 免疫, 分子診断等 ) を確立し, 余剰検体の細胞保存も行っている. 急性白血病では,2004 年から, 乳児急性リンパ性白血病 (ALL), フィラデルフィア染色体 (Ph1) 陽性 ALL, 急性骨髄性白血病 (AML)( 急性前骨髄性白血病 (APL), ダウン症候群に合併した急性骨髄性白血病 (ML-DS), ML-DS 以外の初発の de novo AML) で全国統一臨床試験を施行し, それぞれ後継の臨床試験を遂行中である.T 細胞性 ALL(T-ALL) は,2011 年から成人の日本白血病研究グループ (JALSG) と共同研究で ALL-T11 を開始し,2012 年から小児がんの中で最も患者数の多い B 前駆細胞性 ALL に対する全国統一臨床試験 (ALL-B12) の臨床試験を遂行中である. 再発白血病 (ALL, AML), に対する臨床試験も遂行中で,2015 年 5 月 31 日現在で,2209 例の臨床試験登録が行われた. 日本小児白血病リンパ腫研究グループ (JPLSG), 小児白血病, 国際共同研究, 臨床試験 Key words: Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group, childhood leukemia, international cooperative study, clinical trial I 小児白血病リンパ腫は, 小児がんの 40% を占め, 化学療法の感受性が高く, がん化学療法開発の先駆けとなってきた. その代表格である急性リンパ性白血病 (ALL) の治療成績は過去 30 年の治療研究で大きく向上し, 予後予測因子により, 層別化治療が行われ,ALL 全体の 5 年無イベント生存率 (EFS) は 80 ~ 85% に達する時代になった 1). 小児血液学会疾患登録 (2006 年 ~ 2010 年 )5297 例の白血病リンパ腫の疫学調査 ( 図 1) でも急性骨髄性白血病 (AML) を除いて全生存率は 90% に達している 2).2003 年に 4 グループが 1 つになり発足した JPLSG では, 乳児白血病,Ph1ALL,AML,T-ALL と全国統一臨床試験を開始し,2012 年には, 小児がんの中で年間発症数の最も多い B 前駆細胞型 ALL に対する全国統一臨床試験を開始した. 本稿では, 急性白血病に対する JPLSG 臨床試験の現状について, 概説する. doi: /jspho 年 7 月 9 日受付,2015 年 7 月 9 日受理 * 別刷請求先 : 京都市左京区聖護院川原町 53 京都大学人間健康科学系専攻足立壮一 [email protected] II 図 2 に示すように, 小児 ALL は 1 歳未満の乳児白血病, フィラデルフィア陽性 ALL(Ph1ALL), 成熟 B 細胞型 ALL,B 前駆細胞型 ALL,T 細胞型 ALL に分類され, 異なったプロトコールにより治療される. 乳児白血病については, すでに MLL-03 プロトコール 3) を終了し, 現在, 造血細胞移植を高リスク群に限定した MLL-10 プロトコールを遂行中である.Ph1 ALL については, 全例, 造血細胞移植を行い,imatinib mesylate を造血細胞移植直前に投与した Ph04 プロトコール 4) を終了し,imatinib mesylate を併用することにより, 造血細胞移植を高リスク群に限定した Ph13 プロトコールを遂行中である. 1 T ALL 2011 年 12 月 1 日より, 日本成人白血病研究グループ (JALSG) と合同で,25 歳未満の T-ALL に対して, 小児および若年成人における T 細胞性急性リンパ性白血病に対する多施設共同第 II 相臨床試験 (JPLSG ALL-T11/JALSG T-ALL-211-U) を遂行中である. 本試験は T-ALL の予後因子として最も重要である治療反応性による層別化を行い, Berlin-Frankfurt-Münster (BFM) の治療骨格に新規薬剤ネララビンを含んだ治療を行い, 日本の治療成績を向上させることを主目的としている. 第二の目的は (1) ネララビンを含む全体の治療強化 (2)L-asparaginase の連続集中投与

2 JPLSG ALL AML Overall survival for children diagnosed with hematological malignancies in Japan (n=5287). 日本小児血液学会疾患登録事業集計結果 日本小児白血病リンパ腫研究グループ (JPLSG) 初発 ALL に対する臨床試験 (3) 髄注療法の延長 強化によって, 治療成績を低下させることなく,T-ALL において予防的頭蓋照射の全廃が可能かを検証することである. 第三の目的は, 治療成績を低下させずに同種造血幹細胞移植の適応を縮小することである. すべての症例に対して, メトトレキセート (MTX) 単独髄注と同時に 7 日間のプレドニゾロン (PSL) 先行単独投与を行い,day 8 の末梢血芽球数 (1,000/μL 未満が PSL 反応良好群 ;PGR,1,000/μL 以上が PSL 反応不良群 ;PPR) を判定した後, 全例同一の寛解導入療法と早期強化療法を行う. 早期強化療法後の骨髄の微小残存病変 (MRD) 測定を行い, 標準リスク (SR) 群, 高リスク (HR) 群, 超高リ スク (VHR) 群の 3 群に層別する. 現在, 順調に症例登録が進んでおり,201 例 (2015 年 5 月 31 日現在 ) が登録されている. 2 B ALL 2003 年に JPLSG が発足してからも, 各研究グループで B 前駆細胞型 ALL に対する臨床試験が遂行されていたが, 2012 年 11 月 16 日から, 小児 B 前駆細胞性急性リンパ性白血病に対する多施設共同第 II 相および第 相臨床試験 (ALL-B12) が全国統一臨床試験として開始された. 目的は以下である.

3 SR NCI SR & PGR N=260/yr week 104 MRD Day15 M3 Time Point 1 IA2 DNRx2 IB Time Point 2 M2 MTX 2g/m 2 x4 R +VD +VD IR NCI HR & PGR N=100/yr Day15 M3 IA4 R DNRx4 IB IB+L M5 MTX 5g/m 2 x4 M5+L MTX 5g/m 2 x4 +L +L HR IA4 R IB+L H H H +L +L +L R R R PPR or CNS3 + CNS3, t(4;11) + E2A-HLF + hypodiploid N=40/yr DNRx4 IB+L M5+VL MTX 5g/m 2 x4 VCRx4 +LV +LV Time Point 2 : MRD 10-3 (+) allo-sct +LV 3 JPLSG ALL- B12 Protocol (1)BFM 骨格に基づく全国統一研究を実施し, 本邦における小児 B 前駆細胞性急性リンパ性白血病の治療成績を改善する. (2) 微小残存病変 (MRD) の評価体制を確立する. 全国レベルでの検体搬送システムを整備し, また約 80% の症例で MRD の評価が可能となることを目標とする. (3) 標準危険群においては, ダウノルビシンの投与回数を 2 回とした BFM95-SR の寛解導入療法を採用することによってより安全かつ有効な寛解導入療法を確立する. 同時に維持療法におけるデキサメタゾン / ビンクリスチンパルス療法の有用性を検証する. (4) 中間危険群においては, 強化 L-アスパラギナーゼ (L-ASP) 療法の有効性 安全性を検証する. (5) 高危険群においては, 強化 L-ASP 療法と髄注の強化によって予防的頭蓋照射を全廃する. さらに BFM-HR 型 Block 治療と VCR を強化した BFM 治療との比較を行う. (6) 各リスク群においてランダム化された 2 つのアームにおいて, 本人と家族 ( 代理評価 ) の視点から患児 QOLを検討し, 患児の QOL に影響する臨床的な要因を探索する. 各リスク群の定義は以下の通りである. 標準リスク群 ;NCI 標準リスク群, かつ,PGR, かつ day 15 の骨髄が M1 あるいは M2( 芽球 25% 未満 ) 中間リスク群 ;NCI 標準リスク群, かつ,PGR, かつ day 15 の骨髄が M3( 芽球 25% 以上 ) あるいは,NCI 高リスク群, かつ,PGR, かつ day 15 の骨髄が M1 あるいは M2 高リスク群 ;NCI 高リスク群, かつ,PGR, かつ day 15 の骨髄が M3 あるいは PPR, あるいは day 33 の骨髄が非寛解, あるいは, 初診時で CNS3 ( 中枢神経浸潤あり ),MLL- AF4,E2F-HLF キメラ遺伝子陽性, あるいはhypodipoidy ( 染色体数 44 本以下 ) ALL-B12 プロトコールシェーマを図 3 に示す. 現在, 順調に症例登録が進んでおり,898 例 (2015 年 5 月 31 日現在 ) が登録されている. 3 Ph like ALL Imatinib mesylate を始めとするチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) の開発により,Ph1ALL 治療成績の向上が見られて

4 JPLSG ALL AML 診療アルゴリズム II 急性骨髄性白血病 AML. 小児白血病 リンパ腫の治療ガイドライン 2011 年版日本小児血液学会編 いるが, 近年,Ph1ALL 症例と遺伝子発現が類似の予後 5) 不良 ALL 症例 (Ph like ALL) が報告された.Ph like ALL 6) では, 多くのキメラ遺伝子が同定され,TKI 使用による治療成績の向上も期待されている.JPLSG ALL,Ph1, 再発 ALL, 分子診断委員会合同で,4 グループ (TCCSG, JACLS,CCLSG,KYCCSG) の過去検体を解析し, 現在, 論文投稿準備中である. 今後,JPLSG での Ph like ALL に対する新規臨床試験開発が期待される. 小児急性骨髄性白血病 (AML) 治療は, 小児血液 がん学会ガイドライン ( 図 4) に示されるように, 急性前骨髄球性白血病 (APL), ダウン症候群に合併した AML (ML-DS), de novo AML (APL,AML-DS 以外の初発 AML) に対して, 異なった治療が行われる. いずれも, 全国的に JPLSG( 日本小児白血病リンパ腫グループ ) の臨床プロトコールで治療されており, 欧米諸国と遜色のない治療成績が得られている. 小児では成人 AML と異なり, 晩期合併症の軽減も目指した治療法の開発が重要である. 治療成績の向上, および晩期合併症の軽減のためには, 遺伝子変異や遺伝子発現量などの予後因子解析が重要である.APL については, 本邦の約 3 分の 2 の施設が参加した AML99-M3 研究では, 7 年無病生存率 91.4%, 全生存率 93.1% と世界トップレベ 7) ルの成績を報告した.JPLSG として AML-P05 を完了し, 現在, 標準リスク群は ATO の導入によるアントラサイクリン減量 ( 心毒性等の晩期障害の軽減 ), 高リスク群はGO の導入による治療成績の向上を目指した AML-P13 を遂行 8) 中である.ML-DS も AML99 DS で良好な成績を報告し, JPLSG では,AML-D05,AML-D11(MRD としてフローサイトメトリー法, 次世代シークエンサー法によるGATA1 変異,WT1 発現量を検証 ) プロトコールを遂行した.ML-DS の再発難治例は少数例であるが, 造血細胞移植でも救済できない 9) ため, 新たな予後因子探察と治療法の開発が望まれる.JPLSG AML 委員会も共同執筆した, 小児 AML の診断および治療ガイドライン 10) 各国臨床研究グループの最新治療のまとめ 11) も是非, 参照されたい. 1 De novo AML 小児 AML 共同治療研究会による AML99 試験では, 治療反応性および診断時白血病細胞の有する遺伝子染色体異常に基づく層別化治療が行われ, 低リスク群および家族内に HLA 一致ドナーを有しない中間リスク群に対しては寛解導入療法を含めて計 6 コースの大量シタラビン (Ara-C) 療法を中心とした化学療法が行われた. 家族内ドナーを有する中間リスク群および高リスク群に対しては,CR1 での骨髄移植が行われた. この結果, 寛解導入率 94%,5 年 EFS 61%,5 年 OS 75% と世界でもトップレベルの治療成績が得られた 12). 日本小児白血病リンパ腫研究グループ (JPLSG) が遂行した, 本邦初の AML ナショナル スタディである AML-05 試験は,2006 年から開始され,2010 年 12 月で, 各リスク群の登録症例がすべて完了した. AML-05 では,AML99 におけるリスク分類に加えて, 予後不良な FLT3-ITD 陽性例を高リスク群に加えて第一寛解

5 期 (CR1) における同種造血幹細胞移植の適応とした. 一方, 低リスク群と中間リスク群に対しては, 総治療コース数を 5 と AML99 の 6 コースから減らし, 特に低リスク群では心毒性を有するアントラサイクリン系抗がん剤および二次性白血病のリスクを有するエトポシド (VP-16) の総投与量を減じた. 中間リスク群に対しては,CR1 における移植適応の一切を外した. すなわち,AML99 で得られた良好な治療成績を保ちつつ, 治療後の晩期合併症リスクを減らすことを試みた. 有効登録症例数 443 例の 3 年 EFS は 54.2%,3 年 OS は 73.1% であり,AML99 と遜色のない治療成績が得られた. 臨床成績の解析から以下の 5 点の知見が得られた.(1) 予後良好の Core-binding factor(cbf) 群の EFS が AML99 と比較して低下したが, アントラサイクリン系抗がん剤の過度な減量が原因と考えられたこと 13), (2) 乳児例では寛解導入療法中の合併症が多く, 投薬量の調節が必要であること 14),(3) 骨髄異形成症候群 (MDS) 関連の異常を有する AML は予後不良であること 15),(4) 非 CBF 群では AML99 と比較して治療コース数および移植適応を減らしたにも関わらず同等の治療成績が得られたこと ( 論文投稿中 ),(5)FLT3-ITD 陽性 AML では寛解導入例の予後はCR1 における同種造血幹細胞移植により良好であったが寛解導入率自体が不良であったため陽性例全体の治療成績向上は得られなかったこと ( 論文投稿中 ), である. また, 富澤は小児プロトコールで治療した 15 歳以上 16) の AML 患者治療成績をまとめて報告しているが, 低年齢 AML 患者と比較して治療関連毒性が強いことが判明している. 若年成人 AML 治療については,ALL と同様に JALSG との共同臨床試験開発が望まれる. 群 ) での治療は推奨していない.AML99 登録症例の移植 22) 成績の解析でも, 第 2 寛解期症例の移植成績は良好である. また, 近年は次世代シークエンサー法による網羅的遺伝子解析が重要であり, 新規予後因子同定が期待されている.JPLSG AML 委員会では,AML05,AML12 登録症例の寛解期検体を JPLSG 前方視的研究 (CHM14) により, 収集中であり, 初発時, 寛解期, 再発時の検体からの解析結果が待たれる. また, 初発時, 白血病細胞の割合が少ない症例での精度の高い予後因子解析を目指して, 京都大学人間健康では京大病院検査部と連携して, レーザーマイクロダイセクション法を用いた白血病細胞の抽出による解析法を開発中である ( 図 5). すでに,JPLSG TAM10 登録症例の余剰検体および ML-DS 症例から樹立した細胞株 (KPAM1) から, 次世代シークエンサー法による GATA1 遺伝子変異を同定しており, 系の確立に成功した. 従来の初発時余剰検体からの解析では予後因子が明らかでなかった G-CSF 受容体 typeiv 発現量等や, 初発時白血病細胞の少ない症例 (ML-DS や AML with low blast count) での解析を予定している. 固形共同研究グループと JPLSG は脳外科医, 整形外科医の参画も得て,2014 年 11 月 21 日に NPO 法人日本小児がん研究グループ (JCCG) を発足させた.2015 年 6 月 21 日には, 第 1 回 JCCG 総会も開催された. 今後,JPLSG は JCCG 血液腫瘍分科会として, 引き続き質の高い臨床試験を遂行する. 2 JPLSG AML 委員会では AML-05 登録症例余剰検体を用いて, 予後因子解析を精力的に遂行している.(1)CEBPA double mutation が予後良好因子であること 17) (2)MLL AML 症例において,EVi1 高発現が予後不良因子であること 18) (3)CBF AML 症例において,Kit 変異が予後不良因子であること 19) 等である.Kit 変異については,AML99 登録 20) 症例で予後不良因子として報告されたが,COG からは 21) 予後不良因子でないとの報告もある. 上記の診断ガイドライン 10) では,Kit 変異は予後因子でないとの記載になっているが, 今回 AML05 多数症例による詳細な検討でも, 予後不良因子となることが改めて証明された. ただし, AML05 プロトコールで新たに高リスク群 ( 造血細胞移植群 ) に採用した,FLT3-ITD( 論文投稿中 ) 症例と違って, Kit 変異症例の再発時期は治療終了後が多く, 再寛解導入後の造血細胞移植でも救済できる症例が多いことから, 現在の AML12 プロトコールの CBF AML 群では, 初発時検体から Kit 変異が同定されても高リスク群 ( 造血細胞移植 JPLSG ALL 委員会 ( 康勝好委員長 ), 乳児委員会 ( 富澤大輔委員長 ),Ph1ALL 委員会 ( 嶋田博之委員長 ) 再発 ALL 委員会 ( 後藤裕明委員長 )AML 委員会 ( 多賀崇委員長 ) 分子診断委員会 ( 滝智彦委員長 ) を始めとするすべての JPLSG 委員会委員の方々,JPLSG 執行部 ( 石井榮一理事長, 真部淳副運営委員長, 堀浩樹副運営委員長, 菊田敦副運営委員長, 河野嘉文先生, 堀部敬三先生 ) の先生方, 齊藤明子データセンター長, 中央診断施設の先生方および臨床検査技師の方々 ( 国立成育医療研究センター ; 清河信敬先生, 三重大学 ; 出口隆生先生, 大阪大学 ; 橋井佳子先生, 福岡大学 ; 阿南健一先生, 東海大学 ; 宮地勇人先生, 名古屋大学 ; 濱麻人先生, 京都大学 ; 平松英文先生 ) 検体保存センター ( 清河信敬先生 ),JPLSG 参加施設の先生方, JPLSG 臨床試験に参加いただいた患者さん, 保護者の方々に深謝いたします.

6 JPLSG ALL AML Flow diagram outlining the procedure for identifying new prognostic factors in cases with few leukemic blast cells. 文献 1) Pui C-H: Toward a total cure for acute lymphoblasticleukemia. J Clin Oncol 27: , ) Horibe K, Saito AM, Takimoto T, et al: Incidence and survival rates of hematological malignancies in Japanese children and adolescents ( ): based on registry data from the Japanese Society of Pediatric Hematology. Int J Hematol 98: 74 88, ) Koh K, Tomizawa D, Saito AM, et al: Early use of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for infants with MLL gene-rearrangement-positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 29: , ) Manabe A, Kawasaki H, Shimada H, et al: Imatinib use immediately before stem cell transplantation in children with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Results from Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group (JPLSG) Study Ph(+)ALL04. Cancer Med 4: , ) Roberts KG, Morin RD, Zhang J, et al: Genetic alterations activating kinase and cytokine receptor signaling in high-risk acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 22: , ) Roberts KG, Li Y, Payne-Tuener D, et al: Targetable kinaseactivating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Eng J Med 371: , ) Imaizumi M, Tawa A, Hanada R, et al: Prospective study of a therapeutic regimen with all-trans retinoic acid and anthracyclines in combination of cytarabine in children with acute promyelocytic leukaemia: the Japanese childhood acute myeloid leukaemia cooperative study. Br J Haematol 152: 89 98, ) Kudo K, Kojima S, Tabuchi K, et al: Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Prospective study of a pirarubicin, intermediate-dose cytarabine, and etoposide regimen in children with Down syndrome and acute myeloid leukemia: the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 25: , ) Taga T, Moriya-Saito A, Kudo K, et al: Clinical characteristics and outcome of refractory/relapsed myeloid leukemia in children with Down syndrome. Blood 120: , ) Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel on behalf of the AML-Committee of the International BFM Study Group. Blood 120: , ) Zwaan CM, Kolb EA, Reinhardt D, et al: Collaborative efforts driving progress in pediatric acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 33: , ) Tsukimoto I, Tawa A, Horibe K, et al: Risk-stratified therapy

7 and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia: The AML trial from the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. J Clin Oncol 27: , ) Tomizawa D, Tawa A, Watanabe T, et al: Excess treatment reduction including anthracyclines results in higher incidence of relapse in core binding factor acute myeloid leukemia in children. Leukemia 27: , ) Tomizawa D, Tawa A, Watanabe T, et al: Appropriate dose reduction in induction therapy is essential for the treatment of infants with acute myeloid leukemia: a report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. Int J Haematol 98: , ) Kinoshita A, Miyachi H, Matsushita H, et al: Acute myeloid leukemia with myelodysplastic features in children. A report of Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. Brit J Haematol 167: 80 86, ) Tomizawa D, Watanabe T, Hanada R, et al: Outcome of adolescent patients with acute myeloid leukemia treated with pediatric protocols. Int J Hematol 102: , ) Matsuo H, Kajihara M, Tomizawa D, et al: Prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia: A report from the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group. Blood Cancer J 4: e226, ) Matsuo H, Kajihara M, Tomizawa D, et al: EVI1 overexpression is a poor prognostic factor in pediatric patients with MLL-AF9 rearranged acute myeloid leukemia. Haematologica 99: e225 e227, ) Tokumasu M, Murata C, Shimada A, et al: Adverse prognostic impact of KIT mutations in childhood CBF-AML: the results of the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML-05 trial. Leukemia in press 20) Shimada A, Taki T, Tabuchi K, et al: KIT mutations, and not FLT3 internal tandem duplication, are strongly associated with a poor prognosis in pediatric acute myeloid leukemia with t(8;21): a study of the Japanese Childhood AML Cooperative Study Group. Blood 107: , ) Pollard JA, Alonzo TA, Gerbing RB, et al: Prevalence and prognostic significance of KIT mutations in pediatric patients with core binding factor AML enrolled on serial pediatric cooperative trials for de novo AML. Blood 115: , ) Nakayama H, Tabuchi K, Tawa A, et al: Outcome of children with relapsed acute myeloid leukemia following initial therapy under the AML99 protocol. Int J Hematol 100: , 2014.