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かんじおおはし
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1 原三信病院血液内科勉強会急性リンパ性白血病 / リンパ芽球性リンパ腫 Acute Lymphoblas2c Leukemia/ lymphoblas2c lymphoma (ALL/LBL) Version 年 6 月 10 日原三信病院血液内科青木孝友作成

2 急性リンパ性白血病 / リンパ芽球性リンパ腫 (ALL/LBL) 急性白血病のうち腫瘍細胞が前駆リンパ球細胞を起源とするものを急性リンパ性白血病 (ALL) という ALL は 1976 年に提唱された FAB(French- American- Bri5sh) 分類では芽球の形態から L1, L2, L3 に分類された WHO 分類第 3 版では ALL はリンパ系腫瘍の中で最も未熟な段階での腫瘍であり,REAL 分類での LBL と同じ分化段階の細胞由来の腫瘍としてリンパ芽球性白血病 / リンパ腫として扱われた WHO 第 4 版 (2008) では B- ALL/LBL にのみ染色体や遺伝子異常に基づいた分類が導入 ALL は腫瘍細胞が骨髄や末梢血を主体とし LBL はリンパ節や節外に腫瘤を形成し骨髄中の芽球が 25% 未満の場合をいうことが多い

3 骨髄における正常造血骨髄芽球前骨髄球骨髄球後骨髄球桿状好中球分葉好中球造血幹細胞骨髄系前駆細胞単芽球成熟単球自己複製巨核球前赤血芽球赤芽球赤血球 B リンパ球血小板 Pro- B Pre- B Immature B Mature B Ac5vated B 形質細胞リンパ系前駆細胞急性リンパ性白血病 T リンパ球 Pro- T Pre- T

4 B 細胞の分化とマーカー遺伝子再構成 common lymphoid progenitor pro- B- cell pre- B- cell immature B cell CD79a CD79a CD79a TdT RAG 1/2 TdT RAG 1/2 TdT RAG 1/2 CD34+ CD127+ CD10+ CD34+ CD127+ CD10+ CD19+ CD24+ CD10+ CD19+ CD24+ CD20dim prebcr CD19+ CD24+ CD20+ IgM IgH gene rearrangement germline DJ VDJ VDJ IgL gene rearrangement germline germline germline VJ

5 T 細胞の分化とマーカー遺伝子再構成 Leukemia (2006) 20,

6 ALL/LBL の WHO 分類第 4 版 (2008) B lymphoblas2c leukemia/lymphoma, not otherwise specified B lymphoblas2c leukemia/lymphoma, with recurrent gene2c abnormali2es B lymphoblas5c leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34;q11.2);bcr- ABL1 B lymphoblas5c leukemia/lymphoma with t(v;11q23);mll rearranged B lymphoblas5c leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13;22);tel- AML1(ETV6- RUNX1) B lymphoblas5c leukemia/lymphoma with hyperdiploidy B lymphoblas5c leukemia/lymphoma with hypodiploidy B lymphoblas5c leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32):il3- IGH B lymphoblas5c leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3);e2a- PBX1 T lymphoblas2c leukemia/lymphoma

7 染色体異常予後因子 Kantarjian 2004 Hoelzer 1988 Rowe 2005 Lazarus 2006 年齢 ( 歳 ) >60 >35 >35 白血球数 ( 10*9/L) >5 B-ALL; >30 T-ALL; >100 CRまでの期間 > 1コース > 4 週 - 免疫表現型 B pro-b,pro-t, pre-t, mature-t T 染色体 t(9;22) - t(9;22) 遺伝子 BCR-ABL1 BCR-ABL1 ALL1-AF4 NA CNS 浸潤 Yes NA Yes MRD NA 残存 NA NA: not available t(9;22)(q24;q11;2)/bcr-abl1 t(4;11)(q21;q23)/mll-af4(mll 関連 ) t(8;14)(q24;q32) hyperdiploidy(42-45) 複雑核型 t(1;19)(q21;p13.3) hyperdiploidy(50 以上 ) t(12;21)(p13;q22)/etv6-runx1 9q 欠失予後不良議論の余地予後良好遺伝子異常 BAALC 遺伝子高発現 IKAROS 遺伝子欠失 CRLF2 遺伝子高発現 CREBBP JAK1/2 遺伝子変異 NOTCH1 活性型変異 (T-ALL) B-ALL; >30 T-ALL; >100 予後不良不明良好不良の両方あり

8 ALL 予後因子遺伝子 1 の異常遺伝子 2 の異常遺伝子 3 の異常転座融合遺伝子 DNA diploidy 染色体数異常染色体 1 の異常染色体 2 の異常染色体 3 の異常

9 予後因子と生存率移植群非移植群 Score 1 年齢 >35 PS 2 or 3 WBC> /L 染色体異常 Score 2 高リスクの染色体異常 Int J Hematol (2010) 92:

10 B- ALL と T- ALL の比較 T- ALL は B- ALL と比較しても予後不良ではない Blood 2005, 106,12 Blood 2013, 122,1

11 治療の考え方体内の白血病細胞をゼロにする = Total cell kill 化学療法 ( 抗がん剤治療 ) 造血幹細胞移植その他 ( 放射線治療など ) 感染症対策, 出血対策, 貧血対策, 消化器症状対策 etc

12 アルゴリズム ALL/LBL 高齢者 Ph 陽性若年者 Ph 陰性非若年者 TKI 併用寛解導入療法 TKI 併用寛解導入療法小児プロトコール寛解導入療法地固め療法寛解非寛解可能な場合同種移植地固め療法救援療法維持療法可能な場合同種移植可能な場合同種移植

13 アルゴリズム ALL/LBL 高齢者 Ph 陽性若年者 Ph 陰性非若年者 TKI 併用寛解導入療法 TKI 併用寛解導入療法小児プロトコール寛解導入療法地固め療法寛解非寛解可能な場合同種移植地固め療法救援療法 FBMTG:MRD non- Ph 維持療法可能な場合同種移植可能な場合同種移植

14 各国の臨床研究グループの治療成績 Study 年患者数年齢 CR 中央値範囲 No % CALGB %, 3 years 50%, 3years SWOG 8417/ %, 5 years 25%, 8 years NILG 08/ %, 3 years 49%, 3 years JALSG %, 6 years 30%, 6 years Sweden %, 5 years 28%, 5 years GIMEMA 02/ %, 5 years 27%, 9 years MDACC %, 5 years 38%, 5 years EORTC ALL %, 6 years 36%, 6 years LALA %, 5 years 36%, 5years GOELAL NA 41%, 6 years PETHEMA ALL %, 5 years 34%, 5 years GMALL NA 54%, 5 years MRC UKALL Ⅻ/ECOG E (Ph-) NA NA 39%, 5 years HOVON NA NA NA 37%, 5years DFS OS CR 率は 90% を超えるレジメもあるが DFS や OS はほとんどの場合 50% 以下となる

15 移植適応の考え方 1 2 1gene2c randomiza2on 同種移植においては HLA 適合同胞ドナーがいる患者を同種移植に割り付けるドナーがいない患者を自家移植や化学療法に割り付ける実際に割り付けられた治療がなされていないことがある実際の移植の有無に関わらず割り付けられた群に沿った解析を主解析とする (ITT 解析 ) ドナーの有無により年齢分布に差が出る可能性ドナーなし群で再発した場合で移植を行う場合非血縁ドナー HLA 不適合 CBT を行うしかない HLA 適合同胞がいる場合移植を CR1 ですべきか待機的な移植とすべきか 2 通常の randomiza2on

16 成人 Ph 陰性 ALL の移植適応患者背景も加えた meta- analysis Ph 陰性 ALL 2962 例 35 歳未満はドナーあり群で有意疾患リスクは両群に差はなし CR1- ALL HLA 一致同胞がいる場合は積極的に同種移植を検討非血縁でも 8/8 一致であれば同等の成績が期待できる Blood Jan 10;121(2): MRD モニタリングや小児のプロトコルの応用による化学療法の治療成績改善する可能性

17 白血病に対する抗癌剤治療の概念白血病細胞数寛解導入療法 A B C 地固め療法地固め療法白血病細胞の相対残存比再発血液学的寛解分子遺伝学的寛解 MRD 測定感度の限界フローサイトメトリー PCR(Ig/TCR 遺伝子 ) PCR( 融合遺伝子 ) 経過

18 移植適応判断としての MRD(minimal residual disease) FBMTG MRD 2002 non- Ph ALL 59 例 A Cyclophosphamide Daunorubicin Vincris5ne L- asparaginase Prednisolone B Cytarabine Mi5xantrone IT C Methotrexate Vincris5ne A Cyclophosphamide Daunorubicin Vincris5ne L- asparaginase Prednisolone B Cytarabine Mi5xantrone IT C Methotrexate Vincris5ne MRD 測定 MRD 測定 MRD 陽性同種移植 Journal of Hematology & Oncology 2013, 6:14

19 アルゴリズム ALL/LBL 高齢者 Ph 陽性若年者 Ph 陰性非若年者 TKI 併用寛解導入療法 TKI 併用寛解導入療法小児プロトコール寛解導入療法地固め療法寛解非寛解可能な場合同種移植地固め療法救援療法 FBMTG:MRD 維持療法可能な場合同種移植可能な場合同種移植

20 Ph+ALL event- free survival overall survival Ph- ALL の治療成績は著しく不良である J Clin Oncol 24:

21 Ph+ALL TKI( チロシンキナーゼ阻害薬 ) Ima5nib, Niro5nib, Dasa5nib + 化学療法 Int J Hematol (2010) 92: 寛解導入療法 MDACC n=20 Korea n=20 Hyper-CVAD DNR,VCR, PSL,L-Asp Study GMALL n=92 DEX,CPA, VCR,DNR, L-Asp,Ara-C, 6-MP JALSG n=80 CPA,DNR, VCR,PSL GRAALL n=45 DNR,CPA, VCR,L-Asp, PSL,MIT, Ara-C,DEX NILG n=59 VCR,IDR, Ara-C,PSL Imatinib (mg/day) CR 割合 (%) HSCT 施行割合 (%) 寛解導入療法中の死亡率 (%) NA CR 中の死亡率 (%) OS (%) 75(20 ヶ月 ) 60(2.5 年 ) 36-43(2 年 ) 76(1 年 ) 65(1.5 年 ) 38(5 年 ) PCR 陰性化 (%) Blood ; 109(4) : Blood ; 108(5) : Haematologica ; 95(1) : J Clin Oncol ; 24 (3) : Leukemia ; 19(9) : Blood ; 103(12) : J Clin Oncol ; 28(22) :

22 Ph+ALL TKI( チロシンキナーゼ阻害薬 ) Ima5nib, Niro5nib, Dasa5nib + 化学療法寛解導入療法 MDACC n=20 Korea n=20 Hyper-CVAD DNR,VCR, PSL,L-Asp Study GMALL JALSG n=92 n=80 DEX,CPA, VCR,DNR, L-Asp,Ara-C, 6-MP CPA,DNR, VCR,PSL GRAALL n=45 DNR,CPA, VCR,L-Asp, PSL,MIT, Ara-C,DEX NILG n=59 VCR,IDR, Ara-C,PSL Imatinib (mg/day) CR 割合 (%) HSCT 施行割合 (%) 寛解導入療法中の死亡率 (%) Int J Hematol (2010) 92: TKI 導入後の長期成績の解明やMRDのモニタリングなどにより適応が変化する可能性はあるが現時点ではTKI 併用化学療法を行った後にCR1での同種移植を行うことが推奨される NA CR 中の死亡率 (%) OS (%) 75(20 ヶ月 ) 60(2.5 年 ) 36-43(2 年 ) 76(1 年 ) 65(1.5 年 ) 38(5 年 ) PCR 陰性化 (%) Blood ; 109(4) : Blood ; 108(5) : Haematologica ; 95(1) : J Clin Oncol ; 24 (3) : Leukemia ; 19(9) : Blood ; 103(12) : J Clin Oncol ; 28(22) :

23 Dasa5nib の Ph + - ALL 治療への利点 1. BCR- ABL 陽性細胞に対する細胞増殖抑制効果が Ima5nib, Nilo5nib より強い Cancer Res. 65: 2005; SRC family kinase(src,lck,yes,fyn), c- kit, EPHA2 受容体, PDGFβ 受容体も阻害 J. Med. Chem. 47: 2004; Ima5nib 抵抗性 Ph + - ALL にも有効 START- L 試験で CCR; 54% MHR; 41% Blood 110: 2007; 脳脊髄液移行性がある実際に測定すると髄液移行率は低いが活性の高さが薬物動態の不利を補う可能性あり Blood 112: 2008; 第 71 回日本血液学会学術集会口演 Large Granular Lymphocyte (LGL) 増加例は予後良好? Haematologica 94: 2009;

24 de novo Ph + - ALL への dasa5nib を含む臨床治験 Reference N (evaluated) Age.y (range) Dasatinib, mg/d ChThx regimen Schedule of TKI and ChThX CHR, % PCR negative, % Induction death, n(%) Relapse, n(%) Outcome Ravandi F 2008 (MDACC ) 28 *1 52 (21-79) 100mg qd Hyper CVAD D1-14 of each cycles (7) 5(18) CR(10mo): 18(64%) OS(10mo): 21(75%) Ravandi F 2009 (MDACC ) 41 *2 na 100mg qd Hyper CVAD D1-14 of each cycles (5) 8(20) CR(13mo); 27(66%) OS(13mo): 29(71%) Rousselot P 2008 (EWALLPh) (61-83) 140mg qd 100mg qd EWALL elderly IND: parallel, then alternating (4.5) 1(4.5) na Foa R 2008 (LAL1205) 48 (34) 54 (24-76) 70mg bid Steroid prephase, then 12 wk dasatinib postinduction therapy not defined 100 na 0 9(27) OS(10mo): 81% *1 22pa5ents with de novo Ph+ ALL, 6pa5ens with one prior treatment cycle *2 34pa5ents with de novo Ph+ ALL, 7pa5ens with one prior treatment cycle

25 de novo Ph + - ALL への dasa5nib を含む臨床治験 MDACC からの報告 n=35, dasa5nib+hypercvad 療法による寛解導入全症例の生存率 CR1 で移植を施行しなかった症例の生存率 dasa2nib 併用により CR1 での同種移植をしなくてもよい可能性? Blood 2010;116:2070

26 Induc5on therapy の比較 Prephase Induc2on (Dasa2nib 以外 ) Dasa2nib SAE Death CR(Induc2on) (MDACC) N=42 なし ( 別の 1 コース使用も許容 ) Hyper- CVAD 100mg qd (day+1~+14) Infec5on; 66% Bleeding; 10% Renal; 14% etc 2 CHR; 33/35 (94%) CCyR; 27/33 (82%) EWALLPh (Pan- European) N=24 DEXA (day - 7~- 3) VCR 1mg 毎週 DEXA 40mg 週 2 回 /4w 140mg qd (day+1~56) 7/22 (31.8%) 3 *1 CHR; 23/24 (95.8%) LAL1205 (GIMEMA) N=34 PSL (day- 7~- 1) PSL 60mg/m 2 (day+1~+31) 70mg bid (day+1~+84) 1/22 (4.5%) 0 Day+22 までの CHR; 32/34 (94.12%) *1 Induc5on 中に Invasive aspergillosis が一例次の consolida5on までに肺塞栓衰弱が 2 例

27 Ph + - ALL に対する clinical trial ASH Educa5on Program 2008 p

28 FBMTG MRD 2014 Ph+ALL ALL A; (Dasatinib PSL) Day28 MRD P1 B1; (Dasatinib Ara-C ) Study off C1; (Dasatinib MTX ) MRD P2 D; (Dasatinib DNR-COP) MRD P3 B2; (Dasatinib Ara-C ) C2; (Dasatinib MTX ) MRD P3 (Dasatinib 100) MRD M3,6,12,18,24M MRD T0, T3,6,12,18,24M

29 中枢神経浸潤 (CNS 病変 ) 成人 ALL の診断時の CNS 浸潤は 5-7% 程度とされているが予防を行わないと CNS での再発率は 30% 以上に登る CNS 病変の危険因子 LDH の上昇白血球増殖速度高値 mature B- ALL T- ALL Ph 陽性など CNS1 CNS2 CNS3 TLP+ TLP- 細胞数 <5/μL かつ芽球なし細胞数 <5/μL かつ芽球あり細胞数 >5/μL かつ芽球ありまたは脳神経症状あり腰椎穿刺時に出血ありかつ芽球あり腰椎穿刺時に出血ありかつ芽球なし CNS2,CNS3,TLP+ が中枢神経再発のリスクとされる Blood 2006;108:465-72

30 若年者 ALL 若年者の定義明確な定義はないがおおよそ 15 歳から歳とすることが多い特徴小児 ALL より予後不良である Ph 陽性や低 2 倍体の症例が多く T- ALL の割合も多い寛解導入中死亡や合併症死亡が多いため小児 ALL とくらべ若年者 ALL は成績は不良治療小児 ALL のレジメンを用いることで治療成績はよいことが示されているプロトコール年齢 ( 歳 ) 人数 5 年 EFS(%) AEIOP ALL BFM COALL DFCI CLCG-EORTC (6 年 ) ALL (6 年 ) CCG St Jude Study Leukemia Dec;14(12): Leukemia Dec;14(12): Leukemia Dec;14(12): Leukemia Dec;14(12): Leukemia Dec;14(12): J Clin Oncol Apr 10;26(11): J Clin Oncol Nov 1;27(31): J Clin Oncol Feb 1;29(4):386-91

31 再発 ALL 成人 ALL の約半数は再発し再発後の長期予後は不良で 5 年 OS は 10% 前後再発後の予後因子として CR1 の期間同種移植施行がある Relapse<18 months(n=19) Relapse>=36 months(n=54) Relapse months(n=44) EFS OS Years Time from CR2(years) CR2 においては同種移植を検討すべきである非寛解期の ALL の同種移植の成績は不良であるが一部に長期生存が得られている

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山形PhALL座談会_MF.indd Hematology Today 特別企画 VII 山形 Ph+ALL 座談会 Current Status and Future Perspectives in the Treatment for Ph+ALL 司会大本英次郎出席者佐藤伸二木村淳加藤裕一本間りこコメンテーター太田秀一 213 7 チロシンキナーゼ阻害薬 (TKI) 登場以前の Philadelphia 染色体陽性急性リンパ性白血病