2.5 臨床に関する概括評価

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1 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 1 ペガシス皮下注 90 μg, ペガシス皮下注 180 μg [ ペグインターフェロンアルファ -2a( 遺伝子組換え )] [B 型慢性肝炎 ] 第 2 部 ( モジュール 2):CTD の概要 ( サマリー ) 2.5 臨床に関する概括評価 中外製薬株式会社

2 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 2 略語一覧表 略語 省略していない表記 ALT Alanine aminotransferase/ アラニン アミノトランスフェラーゼ (GPT) APTT Activated partial Thromboplastin time/ 活性化部分トロンボプラスチン時間 AST Asparatate aminotransferase/ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (GOT) AUC Area under concentration-time curve/ 血中濃度 - 時間曲線下面積 AUC 0-t Area under the concentration-time curve from zero to time t/ 血中濃度最終測定 時点までの血中濃度 - 時間曲線下面積 C max Maximum concentration/ 最高血中濃度 CI Confidence interval/ 信頼区間 CL Systemic clearance/ 全身クリアランス CL ss /F Systemic clearance/ 定常状態における全身クリアランス CMH Cochran-Mantel-Haenszel/ コクランマンテルヘンツェル ( 検定 ) DNA Deoxyribonucleic acid/ デオキシリボ核酸 FAS Full Analysis Set/ 最大の解析対象集団 FT 4 Free Thyroxine/ 遊離チロキシン γ-gtp γ-glutamyltranspeptidase/γ-グルタミルトランスペプチダーゼ HBV Hepatitis B virus/b 型肝炎 HBc Hepatitis B core(antigen)/b 型肝炎コア ( 抗原 ) HBe Hepatitis B envelope(antigen)/b 型肝炎 e( 抗原 ) HBs Hepatitis B surface(antigen)/b 型肝炎表面 ( 抗原 ) HBV-DNA Hepatitis B virus- Deoxyribonucleic acid/b 型肝炎ウイルスデオキシリボ核酸 HLBI Human Lymphoblastoid Interferon/ ヒトリンパ芽球インターフェロン又はス ミフェロン IFN Interferon/ インターフェロン IgM Immunoglobulin M/ 免疫グロブリン M MedDRA Medical dictionary for regulatoryactivities terminology/ich 国際医薬用語集 MIU Million international unit/ 百万国際単位 NOS Not otherwise specified/ 他に特定されない PCR Polymerase chain reaction/ ポリメラーゼ連鎖反応 PEG Polyethylene glycol/ ポリエチレングリコール PEG-IFNα-2a Peginterferon Alfa-2a(Genetical Recombination)/ ペグインターフェロンア ルファ-2a( 遺伝子組換え ) PK Pharmacokinetics/ 薬物動態 PD Pharmacodynamics/ 薬力学 PPS Per protocol set/ 治験実施計画書に適合した有効性評価解析対象集団 PSUR Periodic safety update report/ 定期的安全性最新報告 PT Prothrombin time/ プロトロンビン時間 PT Preferred term/ 基本語 RBC Red blood cell count/ 赤血球数 RNA Ribonucleic acid/ リボ核酸 rifnα-2a Interferon Alfa-2a(Genetical Recombination)/ インターフェロンアルファ- 2a( 遺伝子組換え ) SC Seroconversion/ セロコンバージョン SD Standard deviation/ 標準偏差 SOC System organ class/ 器官別大分類 t 1/2 Elimination half-life/ 消失半減期 T max Time of maximum concentration/ 最高血清中濃度到達時間 TSH Thyroid stimulating hormone/ 甲状腺刺激ホルモン WBC White blood cell count/ 白血球数

3 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 3 目次 頁 2.5 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠 B 型慢性肝炎の病態及び疫学 B 型慢性肝炎の病態 B 型慢性肝炎の疫学 ジェノタイプ B 型慢性肝炎に対する治療の現状 海外臨床開発の経緯 国内臨床開発の経緯 臨床試験データパッケージ 生物薬剤学に関する概括評価 臨床薬理に関する概括評価 日本人の B 型慢性肝炎患者での薬物動態 国内と海外の B 型慢性肝炎患者での薬物動態の比較 B 型慢性肝炎患者と C 型慢性肝炎患者での薬物動態の比較 有効性の概括評価 JV20015 試験の試験デザイン 対象患者 投与方法 減量, 休薬及び中止基準 JV20015 試験の試験成績 被験者の構成 被験者背景 HBe 抗原陽性患者での有効性 主要評価項目による検討 副次的評価項目による検討 部分集団解析 海外臨床試験 (WV16240 試験及び WV19432 試験 ) 成績に基づく考 察 HBe 抗原陰性患者での有効性 主要評価項目による検討 副次的評価項目による検討 部分集団解析 海外臨床試験 (WV16241 試験 ) 成績に基づく考察 有効性評価の結論... 45

4 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page HBe 抗原陽性患者での有効性のまとめ HBe 抗原陰性患者での有効性のまとめ 安全性の概括評価 暴露量 規定投与期間に対する投薬率 投与中止時又は最終投与時までの投薬率 治験薬の投与中止, 休薬及び減量の頻度 有害事象 比較的よくみられる有害事象 重症度別の有害事象 発現時期別の有害事象 死亡及び重篤な有害事象 死亡 その他の重篤な有害事象 その他の重要な有害事象 治験薬の投与中止, 休薬及び減量に至った有害事象 その他特記すべき有害事象 臨床検査値 臨床検査値の異常変動の発現率 臨床検査値の変動 バイタルサイン, 心電図 特別な患者集団及び状況下における安全性 日本人の B 型慢性肝炎患者と C 型慢性肝炎患者の有害事象の比較 B 型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性 WV19432 試験での安全性 WV16240 試験での安全性 WV16241 試験での安全性 B 型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性のまとめ 安全性評価のまとめと考察 安全性のまとめ 安全性の結論と考察 市販後のデータ ベネフィットとリスクに関する結論 用法 用量 B 型慢性肝炎の薬物療法における IFN 製剤の位置づけ ベネフィット リスク 結論

5 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 参考文献

6 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 臨床に関する概括評価 製品開発の根拠ペグインターフェロンアルファ-2a( 遺伝子組換え )( 治験成分記号 :Ro , 以下 PEG-IFNα-2a 又は本剤 ) はインターフェロン ( 以下 IFN) 療法の有効性及び投与方法を改良する目的でインターフェロンアルファ-2a( 遺伝子組換え )( 以下 rifnα-2a) に分子量約 40KD の分枝メトキシポリエチレングリコール1 分子を共有結合させた蛋白質である PEG-IFNα-2a は rifnα-2a に比し薬物動態と薬力学が改善され,C 型慢性肝炎患者に対して週 1 回投与による臨床的有効性及び安全性が確認されたことから,2001 年 7 月スイスにおいて初めて承認された その後, 国内においても C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善 の効能で2003 年 10 月に承認され,2007 年 1 月には, 同効能に対して, リバビリンとの併用療法も承認された また, 本剤はリバビリンとの併用で,20 年より実施された国内臨床試験に基づき,2010 年 10 月 25 日に,C 型代償性肝硬変の新効能追加に係る承認事項一部変更承認申請を行った 一方,B 型慢性肝炎については,C 型慢性肝炎と同様に,PEG-IFNα-2a 療法が従来の IFN 療法に比べ利便性及び安全性を向上することが海外臨床試験にて確認され,2004 年 10 月に台湾, 2004 年 12 月にスイス, その後,2005 年 5 月に米国,EU 等で承認を取得している 2011 年 6 月現在,110カ国を超える国で承認されている 今回, 国内で実施された第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験成績 (JV20015) より,B 型慢性活動性肝炎に対する PEG-IFNα-2a の有効性及び安全性が確認されたことから, ペガシス皮下注 90 μg 同 180 μg の B 型慢性活動性肝炎の新効能追加に係る承認事項一部変更承認申請を行う B 型慢性肝炎の病態及び疫学 B 型慢性肝炎の病態 B 型慢性肝炎は,B 型肝炎ウイルス (HBV) が血液又は体液を介して感染することにより肝機能障害を引き起こす疾患で, その後肝硬変や肝癌へと進展すると考えられている 免疫機能の確立した成人が HBV に感染した場合には,1~2% が劇症肝炎を発症するが, ほとんどは不顕性で自然治癒する 一部の患者では, 一過性の急性肝炎を引き起こすが, 成人では HBV に対する免疫が成立するため, 持続感染することはまれである しかし, 近年, 成人での急性肝炎症例において, 持続感染しやすいジェノタイプ A が報告されるようになった 1) 新生児が母子垂直感染した場合及び乳幼児期に水平感染した場合には, 免疫機能がまだ確立していないため,HBV は排除されず, 持続感染した状態となる 持続感染状態となると青年期頃までは HBs 抗原 * と HBe 抗原 ** が陽性で HBV-DNA 量も高値となるが, この時期は ALT 等の肝機能値は正常であり, 無症候性キャリアといわれる 成人期を過ぎ, 免疫機能が確立した段階では, 持続感染者の 10% 程度に肝機能異常を伴う慢性肝炎の症状がみられる また, この時期には,HBV 感染肝細胞の排除,HBV-DNA 量の減少が認められ, 結果的に HBe セロコンバージョン *** がみられることがある この HBe セロコンバージョンにより, ウイルスの増殖は宿主免疫により抑制されるため, ウイルスは完全に消失しないものの, 肝機能値が正常な無症候性の状態となると考えられている しかし,HBe セロコンバージョンに至った症例の中にも ALT 上昇を伴う肝機能障害が認められることがあり, この原因として, コアプロモーター及びプレコア領域に変異がおこり,HBe 抗原の産生能力が低下したウイルスが選択的に増殖していることが報告された 2) このように,B 型慢性肝炎の進行過程においては, 一般的に HBe 抗原の有無で病態を分類しており,HBe 抗原陽性で,HBV の増殖能力が高く肝機能異常が持続している状態は HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎,HBe セロコンバージョン等により,HBe 抗原は陰性化しているが, 変異ウイルスの増殖により肝機能異常が持続している状態は HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎とされている

7 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 7 *HBs 抗原 HBs 抗体 **HBe 抗原 HBe 抗体 ***HBe セロコンバージョン HBV の表面抗原で,HBV の感染状態を示す HBs 抗原に対する抗体であり,HBV に対する免疫を示す また, 一般的に,HBs 抗体は HBV の感染を防御する働き ( 中和抗体としての働き ) を持っている HBV コア抗原由来の蛋白質で, ウイルス増殖状態の指標とされている HBe 抗原に対する抗体 HBe 抗原が陰性で HBe 抗体が陽性となると HBe セロコンバージョンといわれ,B 型肝炎沈静化の目安とされる B 型慢性肝炎の疫学全世界の HBV 感染者数は約 3 億 5 千万人と推定され, 特にアフリカ, 中国及びその周辺アジア諸国での感染率が高いと報告されている また,HBV は慢性肝炎, 肝硬変及び肝細胞癌の主要な原因のひとつであると考えられており, 年間 100 万人が死亡していると報告されている 3) 国内における HBV 感染者数は約 110~140 万人と推定され, 患者数は約 7 万人, うち慢性肝炎が 5 万人, 肝硬変及び肝癌が 2 万人と報告されている 4) その感染経路のほとんどは, 新生児期の母子垂直感染, 又は乳幼児期の水平感染であるが,1986 年から厚生省 ( 現厚生労働省 ) により実施された B 型肝炎母子感染防止事業の結果, それ以降の出生児における HBV 感染者はほとんどないと報告されている 5) ジェノタイプ HBV はヘパドナウイルス科に属する DNA ウイルスで, 現在, このウイルスはゲノムの遺伝子分類で A~H の 8 つのジェノタイプに分類されており, 地域によりその分布は大きく異なる 国内における B 型慢性肝炎患者のジェノタイプ別の分布状況は, ジェノタイプ A 1.7%, ジェノタイプ B 12.2%, ジェノタイプ C 84.7%, ジェノタイプ D 0.4%, 混合型 1.0% であることが報告されている 6) B 型慢性肝炎における病態の進展や治療効果に影響する因子としては, ジェノタイプの他に人種, 感染経路, 罹患時期などが考えられており, ジェノタイプのみの影響を切り分けるのは困難である しかし, 一般的に, 年齢やウイルス量など他の患者背景が同じ集団では, ジェノタイプ C は病態の進行が早く 7), ジェノタイプ B の方が, ジェノタイプ C に比べ HBe セロコンバージョンしやすいことが報告されている 8) また, HBe 抗原陽性患者に対する IFNα の治療効果については, ジェノタイプ D よりジェノタイプ A の方が 9), ジェノタイプ C よりジェノタイプ B の方が 10),HBe セロコンバージョン率が高いことが報告されている HBe 抗原陰性患者については, ジェノタイプの違いによって IFN の効果に差があるか否かについての報告は特になされていない B 型慢性肝炎に対する治療の現状 (1) 海外における治療の現状及びガイドライン海外においては, ペグインターフェロン (PEG-IFN) 製剤とヌクレオシドアナログ製剤が標準治療となっている 米国肝臓学会議による 2009 年の治療ガイドライン 11) では,B 型慢性肝炎患者における治療方針に関して, 年齢による区分はされておらず, 有効性や安全性, 薬物耐性, 治療コスト, 女性に関しては家族計画などを考慮し,IFN 製剤又はヌクレオシドアナログ製剤を選択することが推奨されている 更に, 本ガイドラインに,PEG-IFN は, 週 3 回投与が必要な従来型 IFN 製剤に比し利便性の点で優れており, また, 従来型 IFN と同程度かそれ以上の有効性が得られると述べられている また, 欧州肝臓学会議による 2008 年のガイドライン 12) においても, 治療方針の年齢による区分はなく, 治療期間, 投与方法, 薬剤耐性, 治療目的等を考慮して, 患者ごとに PEG-IFN 製剤とヌクレオシドアナログ製剤の使い分けをすることが記載されている

8 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 8 (2) 国内における治療の現状及びガイドライン B 型慢性肝炎の治療目標は,HBV を完全に排除するか, 永続的にウイルス増殖を抑制して, 長期的に肝機能を正常に維持し, 肝組織像を改善することにより, 肝硬変, 肝癌への進展を遅延又は阻止し, 最終的には長期生存をはかることであると考えられている 13) 現在, 国内で承認されている B 型慢性肝炎の治療法には, 肝炎の鎮静化を目的とした肝庇護療法と抗ウイルス療法があり, 抗ウイルス療法に用いられる薬剤には IFN 製剤及びヌクレオシドアナログ製剤 ( ラミブジン, アデホビルピボキシル, エンテカビル ) がある 厚生労働省研究班による B 型慢性肝炎の治療ガイドライン ( 表 ) によると, 主に HBe 抗原の有無, 年齢, ウイルス量により各治療方法を区分している HBe 抗原陽性患者では,35 歳未満には, セロコンバージョンを期待した IFN 治療を基本とするが,35 歳以上は一般的に IFN の奏効率が低いことから HBV-DNA の持続的陰性化を目的に, ヌクレオシドアナログ製剤の中で最も抗ウイルス効果が強く耐性ウイルスの発現率が低いエンテカビルが推奨されている ただし, ジェノタイプ A,B は,35 歳以上でも IFN の効果が高いことから, 第一選択として IFN 投与が推奨されている 一方,HBe 抗原陰性患者では,35 歳未満の高ウイルス量では, ヌクレオシドアナログ治療を終了することを目的とした Sequential 療法が推奨されており, 低ウイルス量については経過観察が基本となっている また,35 歳以上に対しては, エンテカビルが第一選択薬となっている HBe 抗原陽性 表 平成 22 年 B 型慢性肝炎の治療ガイドライン 14) 35 歳未満 35 歳以上 HBV-DNA 量 7log copies/ml HBV-DNA 量 < 7log copies/ml HBV-DNA 量 7log copies/ml HBV-DNA 量 < 7log copies/ml 1IFN 長期投与 1IFN 長期投与 1エンテカビル 1エンテカビル (24-48 週 ) (24-48 週 ) 2Sequential 療法 2IFN 長期投与 2エンテカビル 2エンテカビル (24-48 週 ) 1Sequential 療法 * 2 エンテカビル 1 経過観察又はエンテカビル 2IFN 長期投与 (24 週 ) 1 エンテカビル 2IFN 長期投与 (24-48 週 ) HBe 抗原陰性エンテカビル血小板 15 万未満又は F2 以上の進行例には最初からエンテカビル *Sequential 療法 : ヌクレオシドアナログ治療において,HBe 抗原が陰性化した症例 ( 又は陰性症例 ) を drug free にするために行われる治療法 IFN を4 週間併用後にヌクレオシドアナログ治療を終了し, その後 IFN 単独で20 週間投与後に治療を中断する治療 (3) 国内の B 型慢性肝炎に対する治療薬 1) ヌクレオシドアナログ製剤ラミブジンは,2000 年 9 月 B 型肝炎ウイルスの増殖を伴う肝機能の異常が確認された B 型慢性肝炎におけるウイルスマーカー, 肝機能及び肝組織像の改善 の効能 効果にて承認を取得し,2005 年 9 月には,B 型肝硬変に対する適応も取得している 主に, ウイルスの逆転写酵素阻害作用により, ウイルス増殖を効果的に抑制し, 忍容性も良好であるが, 長期間投与することにより, ラミブジンに抵抗性を示す変異ウイルスが出現することが明らかとなった 15) この変異ウイルスの出現率は,5 年間の投与例において,1 年目では 19.7%,2 年目では 32.2%,3 年目では 43.8%,5 年目では 62.5% とラミブジンの投与期間に応じて増加し,3 年経過時における変異ウイルス出現例のうち 37.5% に肝炎の再燃が認められた また, 一部の患者ではこれら変異ウイルスの増殖による肝機能の急性増悪も報告されている 16) 2004 年 10 月, これらの変異ウイルスに対しても効果を示すヌクレオシドアナログ製剤として, アデホビルピボキシルが, ラミブジン投与中に B 型肝炎ウイルスの持続的な再増殖を伴う肝機能の異常が確認された B 型慢性肝炎及び B 型肝硬変におけるラミブジンとの併用によるウイルスマーカー及び肝機能の改善 の効能 効果にて承認され,2008 年 9 月には, B 型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認された B 型慢性肝疾患における B 型肝炎ウイルスの増殖抑制 の効能 効果にて承認されたことにより, ラミブジンとの併用だけでなく単独

9 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 9 投与においても使用が可能となった エンテカビルは 2006 年 7 月に B 型肝炎ウイルスの増殖を伴い肝機能の異常が確認された B 型慢性肝疾患における B 型肝炎ウイルスの増殖抑制 の効能 効果にて承認を取得した エンテカビルは, ウイルス増殖の抑制, 変異ウイルスの出現率においてラミブジンより優れた効果を有すると報告されている しかし, 長期に投与した場合の変異ウイルス出現の懸念は残されている 2) IFN 製剤 1986 年 9 月にインターフェロンベータが HBe 抗原陽性でかつ DNA ポリメラーゼ陽性の B 型慢性活動性肝炎のウイルス血症の改善 の効能 効果にて承認された後, 同様の効能効果で天然型インターフェロンアルファ製剤, 遺伝子組換え型インターフェロンアルファ製剤が承認された IFN の作用機序は, 細胞内で抗ウイルス活性を有する酵素である 2-5 オリゴアデニル酸合成酵素 (2,5 -AS), プロテインキナーゼ,2 - ホスホジエステラーゼ等の誘導により HBV-DNA の複製過程に生成された RNA を排除し, ウイルスの蛋白質合成を阻害する直接作用と, リンパ球, 単球等の宿主免疫系の活性化を介した間接作用が考えられている 17),18) 承認当初は,4 週間投与の制限下で使用されていたが,IFN 療法は長期投与により有効性が高くなることが報告されたことから, 長期投与が可能になった 19) なお, 国内では,IFN 製剤は HBe 抗原陰性患者に対する適応の承認は取得していない (4) 国内における B 型慢性肝炎治療薬の課題ヌクレオシドアナログ製剤は, 経口投与のため利便性があり,IFN 製剤と比較して問題となる副作用も少ないものの, ウイルスを陰性化し続けるために生涯にわたり長期的に投与する必要があり, 耐性ウイルスの発現が問題となっている また, 服用中止による肝炎の再燃, 増悪を起こすことがあり, 投与を終了する基準が明確化されていない 更に, ヌクレオシドアナログ製剤には催奇形性の問題があり, 挙児希望のある若年層を対象とした治療には推奨されていない 一方,IFN 製剤は, 治療期間がヌクレオシドアナログ製剤のような生涯にわたる長期投与ではなく, 限定された期間で一定の効果が期待できる しかし, 週 3 回の投与が必要な注射剤であり, 治療に伴うインフルエンザ様症状等の急性症状, うつ症状, 不眠症等の副作用は患者にとって負担となっている また,IFN 製剤の国内の HBe 抗原陰性患者に対する治療効果は検証されていない 海外では,PEG-IFNα-2a は, ラミブジンを対照とした臨床試験成績で投与終了後における有効性がラミブジンに比べ高かったこと, また, 週 3 回投与が必要である従来型 IFN 製剤に対し, 週 1 回投与で長期投与に適していることから,HBe 抗原陽性及び陰性の B 型慢性肝炎患者において, ヌクレオシドアナログ製剤と並ぶ標準治療となっている しかし, 国内では PEG-IFNα- 2a の B 型慢性肝炎に対する適応は承認されていない (5) 国内の社会的情勢国内最大の感染症である慢性肝炎の対策として,2008 年 6 月 20 日には 肝炎研究 7 カ年戦略 が取りまとめられ, B 型肝炎における最新のインターフェロン治療としてペグインターフェロンの開発に関する研究 が今後期待される新たな研究課題として取り上げられている また, 2010 年 1 月 1 日には肝炎対策基本法が施行され, 肝炎医療を行う上で特に必要性が高い医薬品の早期承認に向けて必要な施策を講じること が明文化されており, 肝炎治療に対する包括的な国家的対策が積極的に進められている 更に,2010 年 10 月 25 日に開催された肝炎対策推進協議会において, 肝炎対策の推進に関する基本的な指針 の中に 国は, 肝炎医療に係る新医薬品等のうち, 医療上の有用性等の要件を満たす医薬品については, 優先して承認審査を進める と明記することが決定されており,B 型慢性肝炎治療に対する PEG-IFN 製剤の開発

10 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 10 に対して社会的要請は高い 海外臨床開発の経緯海外では,20 年より HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者を対象とした第 Ⅱ 相臨床試験 (NV16037) が開始され,PEG-IFNα-2a の治療効果が示された ( ) 続いて,HBe 抗原陽性 (WV16240) 及び HBe 抗原陰性 (WV16241) の B 型慢性肝炎患者を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験が実施され, 両試験において PEG-IFNα-2a 単独投与は, ラミブジン単独投与に比し, 高い有効性が認められた ( , ) これらの試験結果に基づき, 米国, 欧州等各国にて180 μg 48 週間投与での承認を取得している 以下に海外で実施された臨床試験成績の概略を記載した (1) ~ (3) は, 承認申請時に提出された臨床試験成績であり,(4) は, 承認後に HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者に対し, 投与期間 (48 週間及び24 週間 ) 及び投与量 (180 μg 及び90 μg) による有効性及び安全性を検討する目的で実施された製造販売後臨床試験成績である (1) 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (NV16037 試験 ) HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者 194 例を,PEG-IFNα-2a 90 μg 群 (PEG90 群 )49 例,180 μg 群 (PEG180 群 )46 例,270 μg 群 (PEG270 群 )48 例,rIFNα-2a 4.5 MIU 群 (IFN 群 )51 例の 4 群に無作為に割り付け, 各群 24 週間の投与後に 24 週間の経過観察を実施し, 有効性, 安全性及び PEG-IFNα-2a の 3 用量における用量反応関係について検討した 有効性の主な解析集団は ITT とした NV16037 試験の主要評価項目である投与終了後 24 週時の HBe 抗原陰性化率を表 に示す 投与終了後 24 週時の HBe 抗原陰性化率は,PEG90 群 36.7%,PEG180 群 34.8%,PEG270 群 29.2%,IFN 群 25.5% であり, いずれの PEG 群においても IFN 群より高い有効性を示した しかしながら,PEG-IFNα-2a の用量群間において有意な差は認められなかった 一方, ウイルス量に対し PEG 群は, 投与期間中に IFN 群より高い割合で HBV-DNA 量の低下を示した 試験開始時から投与終了時までの HBV-DNA の低下量 (Log コピー /ml) は IFN 群で 2.2 Log コピー /ml であったのに対し,PEG90 群,PEG180 群及び PEG270 群でそれぞれ 3.0,3.5 及び 3.7 Log コピー /ml であった 有害事象発現プロファイルは,PEG 群と IFN 群で類似していた PEG 群における途中中止率や有害事象の発現率は IFN 群と同等であり,PEG-IFNα-2a の忍容性が示された しかし, PEG-IFNα-2a 投与群では, 臨床検査値異常による用量変更が多く認められた 表 投与終了後 24 週時の HBe 抗原陰性化率 (NV16037 試験,ITT) IFN 群 N=51 PEG90 群 N=49 n (%) 13 (25.5%) 18 (36.7%) 95% CI ( ) ( ) P 値は conditional logistic regression に基づく PEG180 群 N=46 16 (34.8%) ( ) PEG270 群 N=48 14 (29.2%) ( ) P 値すべての群間 P 値 PEG 群間 ( Table 9 から作成 ) (2) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (WV16240 試験 ) HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者を対象とした海外第 Ⅲ 相臨床試験 (WV16240 試験 ) において,PEG-IFNα-2a 180 μg とラミブジン又はプラセボ併用及びラミブジン単剤を 48 週間投与後に 24 週間の経過観察を実施し, 有効性及び安全性を比較検討した 登録患者 820 例のうち,PEG-IFNα-2a 180 μg とプラセボ併用投与群 (PEG/PLA 群 )271 例, PEG-IFNα-2a 180 μg とラミブジン併用投与群 (PEG/LAM 群 )271 例, ラミブジン単剤投与群 (LAM 群 )272 例の計 814 例を ITT として有効性を検討した

11 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 11 WV16240 試験の主要評価項目である投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率及び HBV-DNA5.0 Log コピー /ml 未満の達成率を表 に示す 投与終了後 24 週時における HBe セロコンバージョン率は,PEG/PLA 群,PEG/LAM 群及び LAM 群で, それぞれ,32.1%, 27.3% 及び 19.1% であった また,HBV-DNA5.0 Log コピー /ml 未満の達成率は, それぞれ 31.7%,33.6% 及び 22.1% であった いずれの評価項目においても PEG/PLA 群及び PEG/LAM 群で,LAM 群に比し, 有意に高い効果が認められた なお,PEG-IFNα-2a 投与に対しラミブジン併用による有効性の上乗せ効果は認められなかった HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a 投与の安全性プロファイルは,C 型慢性肝炎患者で知られているものと同様であり, 新たな安全性情報は確認されなかった また,90% 以上の患者が規定された 48 週間の投与を完遂することができた SC 率 n (%) 95% CI HBV-DNA 5.0 Logコピー /ml 未満の達成率 n (%) 95% CI 表 投与終了後 24 週時の有効性 ( 主要評価項目 )(WV16240 試験,ITT) PEG/PLA 群 (N=271) 87 (32.1%) ( ) 86 (31.7%) ( ) *: 地域と ALT を層とした CMH 検定 PEG/LAM 群 (N=271) 74 (27.3%) ( ) 91 (33.6%) ( ) LAM 群 (N=272) P 値 * 52 (19.1%) ( ) 60 (22.1%) ( ) オッズ比 (95% CI) PEG/PLA vs LAM 2.00 ( ) P= < ( ) P= オッズ比 (95% CI) PEG/LAM vs LAM 1.59 ( ) P= ( ) P= オッズ比 (95% CI) PEG/LAM vs PEG/PLA 0.80 ( ) P= ( ) P= ( Table10 から作成 ) (3) 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (WV16241 試験 ) HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者を対象とした海外第 Ⅲ 相臨床試験 (WV16241 試験 ) において,PEG-IFNα-2a 180 μg とラミブジン又はプラセボ併用及びラミブジン単剤を 48 週間投与後に 24 週間の経過観察を実施し, 有効性及び安全性を比較検討した 登録患者 552 例のうち,PEG-IFNα-2a 180 μg とプラセボ併用投与群 (PEG/PLA 群 )177 例, PEG-IFNα-2a 180 μg とラミブジン併用投与群 (PEG/LAM 群 )179 例, ラミブジン単剤投与群 (LAM 群 )181 例の計 537 例を ITT として有効性を検討した WV16241 試験の主要評価項目である投与終了後 24 週時の ALT 基準値上限以下の達成率及び HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率を表 に示す 投与終了後 24 週時における ALT 基準値上限以下の達成率は,PEG/PLA 群,PEG/LAM 群及び LAM 群で, それぞれ, 59.3%,59.8% 及び 44.2% であり,HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率は, それぞれ 42.9%,44.1% 及び 29.3% であった PEG/PLA 群及び PEG/LAM 群で,LAM 群に比し有意に高い効果が認められた なお,PEG-IFNα-2a 投与に対しラミブジン併用による有効性の上乗せ効果は認められなかった HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者において PEG-IFNα-2a 投与による安全性プロファイルは, C 型慢性肝炎患者で知られているものと同様であり, 新たな安全性情報又は予測不能な情報は認められなかった PEG-IFNα-2a 投与による臨床検査値異常のほとんどが経過観察又は減量により対処が可能であった また,90% 以上の患者が規定された 48 週間の投与を完遂することができた

12 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 12 表 投与終了後 24 週時の有効性 ( 主要評価項目 )(WV16241 試験,ITT) ALT 基準値上限以下の達成率 n (%) 95% CI HBV-DNA 4.3 Logコピー /ml 未満の達成率 n (%) 95% CI PEG/PLA 群 (N=177) 105 (59.3%) ( ) 76 (42.9%) ( ) *: 地域と ALT を層とした CMH 検定 PEG/LAM 群 (N=179) 107 (59.8%) ( ) 79 (44.1%) ( ) LAM 群 (N=181) P 値 * 80 (44.2%) ( ) 53 (29.3%) ( ) オッズ比 (95% CI) PEG/PLA vs LAM 1.86 ( ) P= ( ) P= オッズ比 (95% CI) PEG/LAM vs LAM 1.88 ( ) P= ( ) P= オッズ比 (95% CI) PEG/LAM vs PEG/PLA 1.02 ( ) P= ( ) P= ( Table 11 から作成 ) (4) 製造販売後臨床試験 (WV19432 試験 ) 製造販売後臨床試験として HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者を対象とした WV19432 試験が実施された 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (NV16037 試験 ) で,PEG-IFNα-2a 90 μg と 180 μg は 24 週間投与で有効性が同程度であった また, 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (WV16240 試験 ) では,PEG- IFNα-2a は 180 μg 48 週投与でラミブジンに対する優越性が証明されたが, 投与期間が短くても有効である可能性が考えられた このことから,WV19432 試験は,PEG-IFNα-2a の投与期間として 24 週及び 48 週, 投与量として 90 μg 及び 180 μg を設定し有効性と安全性を比較検討する目的で実施された HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者 551 例を対象に,PEG-IFNα-2a 90 μg 24 週間投与群 (PEG90/24W 群 ),PEG-IFNα-2a 180 μg 24 週間投与群 (PEG180/24W 群 ),PEG-IFNα-2a 90 μg 48 週間投与群 (PEG90/48W 群 ),PEG-IFNα-2a 180 μg 48 週間投与群 (PEG180/48W 群 ) の 4 群にそれぞれ 141 例,136 例,138 例,136 例を無作為に割り付け, 投与終了後 24 週時まで経過観察を実施した なお, 有効性評価に関しては, 登録除外基準を満たし, 投与回数が 4 回以上である集団を PPS と定義し, これを主要解析対象集団とした 本治験では, 投与期間と投与量による有効性を比較検討するために, 以下の 3 つの帰無仮説を設定した 1) 投与期間と投与量の間に交互作用はない 2) PEG-IFNα-2a 24 週間投与は 48 週間投与に比べ劣性である 3) PEG-IFNα-2a 90 μg は 180 μg に比べ劣性である 主要評価項目である投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率において, 投与量及び投与期間における交互作用は有意でないこと (P=0.8959, 表 ) から, 投与量 (90 μg 又は 180 μg) 及び投与期間 (24 週又は 48 週 ) について効果を検討するため, 各群を投与量及び投与期間に併合して集計した ( 表 ) 投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率において,PEG24W 併合群に対する PEG48W 併合群のオッズ比及び 90 μg 併合群に対する 180 μg 併合群のオッズ比いずれにおいても 95% 信頼区間の上限が非劣性マージンとして設定した 1.88 を上回った このことから,24 週投与は 48 週投与に対し, また,90 μg 投与は 180 μg 投与に対し非劣性であるとはいえないことが結論付けられた つまり,PEG-IFNα-2a の投与期間として 24 週間より 48 週間で, また, 投与

13 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 13 量として 90 μg より 180 μg で高い有効性が得られることが示された また, 各投与群での投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率 ( 例数,95% 信頼区間 ) は,PEG90/24W 群で 14.1%(20/142 例,8.8~20.9%),PEG180/24W 群で 22.9%(32/140 例, 16.2~30.7%),PEG90/48W 群で 25.8%(34/132 例,18.5~34.1%),PEG180/48W 群で 36.2% (47/130 例,27.9~45.0%) であり,PEG180/48W 群が最も有効率が高く,PEG-IFNα-2a 180 μg 48 週間投与が最も効果的な用法 用量であることが確認された ( 表 ) 安全性では,PEG-IFNα-2a 投与により大部分の被験者 (78%~90%) で有害事象が認められた PEG180/48W 群において, 有害事象の発現率は最も高かったが, 重篤な有害事象, 高度な有害事象, 中止に至る有害事象及び用量変更に至る有害事象の発現率は他の投与群と比較し高くはなかった 重症度が高度な有害事象及び重篤な有害事象の発現率は低く, 各投与群間で同程度であった 投与終了後 8 週までの高度な有害事象は各投与群で 5~9 例及び重篤な有害事象は 1~4 例であった PEG-IFNα-2a 投与によりすべての群で高い忍容性が認められ, 有害事象による投与中止例はわずか ( 各投与群 0~3 例 ) であった PEG-IFNα-2a のこれまでの使用経験と一致して, 高頻度に認められた有害事象は, 発熱, 筋肉痛, 脱毛症, 疲労, 頭痛, 不眠症及び食欲減退であった PEG90/24W 群,PEG180/24W 群及び PEG90/48W 群の有害事象発現率は, 下痢と脱毛症を除いて,PEG180/48W 群と比較し同程度か又は低い (difference 5%) 傾向が認められた 下痢と脱毛症についても顕著な違いではなかった 本治験中に死亡例は認められなかった 高頻度に認められた臨床検査値異常は,PEG-IFNα-2a の既知のプロファイルと一致して, 好中球数, 白血球数及び血小板数の減少並びに AST, サイロキシン (T4), 尿潜血及びトリグリセライドの増加が認められたが, 大部分は有害事象と判断されなかった 好中球数及び血小板数の減少の頻度は,PEG180/48W 群で最も高かった しかし, 好中球数の最低値が /L 未満又は血小板数の最低値が /L 未満に低下した被験者数は少なくかつ各群間に偏りはなく, 感染症の発現率の増加を伴うものではなかった また, これらの減少の程度は投与量の変更で臨床的に管理可能な範囲であった 投与量変更の大部分は,1 段階の調整のみであった 以上,WV19432 試験の有効性及び安全性の結果より,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者での用法 用量として, 既承認の PEG-IFNα-2a 180 μg 48 週間投与が至適であることが示された

14 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 14 表 投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率における投与期間及び投与量の交互作用 (WV19432 試験,PPS) Protocol: WV19432 Analysis: Per Protocol Population HBeAg Seroconversion DOSE (mcg PEG-IFN) 24 Weeks after End of Treatment n/n (%) 95% CI DURATION (weeks) 24 20/142 (14.08%) 32/140 (22.86%) ( 8.82, 20.91) (16.19, 30.71) 48 34/132 (25.76%) 47/130 (36.15%) (18.54, 34.09) (27.91, 45.04) Test of Dose by Duration Interaction* CPR = % CI for CPR ( 0.41, 2.20) P-value = , df = 1 * Test of dose-by-duration interaction is from the logistic regression model with strata, dose, duration, and dose-by-duration interaction as factors. Program : $PROD/cdp10586/wv19432/ehegdd24_t.sas / Output : $PROD/cdp10586/wv19432/reports/ehegdd24_t_1000.lst 12JUN2010 3:36 Page 1 of 1 Source: ehegdd24_t_1000 (PDRD) ( Table 12 を再掲 ) 表 投与期間併合群及び投与量併合群における投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率 (WV19432 試験,PPS) HBeAg seroconversion (24 wks after treatment end) Grouped By PEG-IFN Dose Grouped by PEG-IFN Duration 90 μg 180 μg 24 weeks 48 weeks N=274 N=270 N=282 N= (19.71%) 79 (29.26%) 52 (18.44%) 81 (30.92%) OR = 1.79, 95% CI: 1.18 to 2.72, OR = 2.17, 95% CI: 1.43 to 3.31, p-value = p-value = ( Table 11を改変 ) 表 各投与群における投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率 (WV19432 試験, PPS) HBeAg seroconversion (24 wks after treatment end) 24 Weeks 48 Weeks 90 μg 180 μg 90 μg 180 μg N=142 N=140 N=132 N=130 20/142 (14.1%) 32/140 (22.9%) 34/132 (25.8%) 47/130 (36.2%) (CI: 8.8%, 20.9%) (CI: 16.2%, 30.7%) (CI: 18.5%, 34.1%) (CI: 27.9%, 45.0%) ( Table 10を改変 ) 国内臨床開発の経緯海外臨床試験 (NV16037 試験,WV16240 試験及び WV16241 試験 ) の成績により,PEG-IFNα- 2a は, 国内の HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者においても従来型 IFN 製剤と同程度か又はそれ以上の有効性が期待され, 更に国内では従来型 IFN 製剤が適応を有さない HBe 抗原陰性患者に対する有効性も期待された その上,C 型慢性肝炎の IFN 製剤での治療と同様に,PEG-

15 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 15 IFNα-2a は従来型 IFN 製剤に比べ投与頻度を減らし, 患者の負担を軽減することができる これらのことから PEG-IFNα-2a は,B 型慢性肝炎患者においても優れた治療薬になり得ると考え, 国内での開発を計画するに至った 開発当初, は, ことから, を行わずに, ことによる申請を計画した この計画の妥当性を確認する目的で,20 年月日に医薬品医療機器総合機構において治験相談 ( 相談 ) を実施した また, 本相談にて, と同様, とし, することの妥当性についてもあわせて相談した その結果, は, されたが, こと, ことから, であり, と判断された また, に関して, こと, こと, ことからと判断された その他, 国内開発における留意点について助言を受けた これらの機構相談における結果を踏まえ,HBe 抗原陽性及び陰性の B 型慢性肝炎患者を対象とした第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV20015 試験 ) を実施することとした 以下に, 機構による助言及びそれぞれの助言を踏まえた上で立案した JV20015 試験のデザインについて記載する (1) 対象患者 1) ことから, の必要性, の必要性等について十分検討した上で, することを勧める 治験デザイン B 型慢性肝炎においては,HBe 抗原の有無にかかわらず,HBV 量が肝硬変への進行に大きく関与しているという報告 20) から,HBV 量をできるだけ低値に抑えることが, 肝硬変, 肝細胞癌への進行を抑制すると考えられている 国内では,HBe 抗原陰性患者に対し IFN 製剤は承認されていないが, 海外報告によると,HBe 抗原陰性患者でウイルス学的及び / 又は生化学的効果で評価した投与終了後の観察期間終了時における有効率は,IFNα 投与患者で 28~ 65%, 無治療患者では 0~27% であり,HBe 抗原陰性患者に対する IFN の効果が認められている 21)-23) また, 海外臨床試験 (WV16241 試験 ) では,PEG-IFNα-2a の投与終了後 24 週時の ALT 基準値上限以下の達成率及び HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率は, それぞれ 59.3% 及び 42.9% であり, 投与終了時のみならず投与終了後においても持続的な効果が確認された これらのことから, 国内で HBe 抗原陰性患者に対しても PEG-IFNα-2a による治療の必要性があると考えた HBe 抗原陰性患者での対照薬については, 国内において IFN 製剤の適応はなく, ヌクレオシドアナログ製剤が考えられた しかしながら, ヌクレオシドアナログ製剤は, 薬剤の特性上, 目的とする治療効果が IFN 製剤とは異なること, 及び治療終了後に重篤な肝障害が発現する可能性があることから, 治療終了後の有効性を評価する PEG-IFNα-2a の対照薬として適当でないと考えた したがって, 対照群は設定せず, 国内患者に対する PEG-IFNα-2a 90 μg 及び 180 μg の 2 用量の有効性及び安全性を確認するとともに, 海外臨床試験成績との探索的な比較により有用性を検討することとした また,HBe 抗原陰性患者での検討は HBe 抗原陽性患者と同一治験内で実施することとした

16 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 16 一般的に, 両患者集団については,HBe 抗原の有無に伴い,HBV-DNA 量や年齢, その他の患者背景 病態が異なることが予想され, 評価方法も異なる しかし, それぞれの集団の選択基準を設け, 評価方法を集団ごとに設定することにより同一治験実施計画書内での治験の実施が可能であると判断した また, 同一治験実施計画書内で同時期に実施することにより, 統一した安全性情報の収集が可能であると考えた 2) に対しては, の必要性, 安全性に対する配慮等についてすることを勧める 治験デザイン については, した結果, 安全性上のリスクが高くなると考えられたことからこととした (2) 用法 用量 1) 用量設定に関しては, 既承認の rifnα-2a を対照に複数の用量群による試験を実施し, 本剤群が既承認の rifnα-2a に対し少なくとも非劣性を検証する必要がある 2) 海外試験成績を再度精査し, 本邦における C 型慢性肝炎患者における安全性情報等の利用も考慮した上で, 用法 用量の設定根拠を説明する必要がある 3) と考えるので, については理論構築した上で十分な説明が必要である と判断された場合には, 検討が必要となることも留意する必要がある 治験デザイン HBe 抗原陽性患者における対照薬は, 従来型 IFN 製剤のなかで標準的に使用され, 構造上も類似した Human Lymphoblastoid Interferon( 商品名スミフェロン : 以下 HLBI) とし,HLBI に対する非劣性及び本剤の安全性を確認するための試験として JV20015 試験を計画した HLBI の用量は, 承認用量である6 MIU とし, 投与期間については, 開発当初の国内ガイドライン 24) における推奨投与期間の上限であり, 医療現場で最も標準的に用いられている24 週間とした HBe 抗原陽性患者での PEG-IFNα-2a の用法 用量は, 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (NV16037 試験 ) 及び第 Ⅲ 相臨床試験 (WV16240 試験 ) の成績からは, 科学的に決定することが困難と判断し, 国内臨床試験 (JV20015 試験 ) において検討することとした 用量については,NV16037 試験で90 μg 及び180 μg は, ほぼ同様の効果であったことから,JV20015 試験においてこの2 用量を設定した 投与期間については,NV16037 試験及び WV16240 試験では, それぞれ24 週間及び 48 週間であり, 同一試験内で投与期間の比較検討はされていない JV20015 試験では, 対照薬である HLBI の投与期間を24 週間と設定したこと及び海外で PEG-IFNα-2a は48 週間投与が行われていることから, 投与期間として24 週間及び48 週間を設定し有用性を比較することとした 以上より, 投与群として,90 μg 又は180 μg の PEG-IFNα-2a を24 週間投与する計 2 群,90 μg 又は180 μg の PEG-IFNα-2a を48 週間投与する計 2 群,HLBI 6 MIU を24 週間投与する対照群の計 5 群を設定した 一方,JV20015 試験で HBe 抗原陰性患者に対し,PEG-IFNα-2a の用量は,HBe 抗原陽性患者と同様 90 μg 及び180 μg の2 用量とし, 投与期間は, 一般的に長期投与のほうが効果は高いとされているため, 海外試験の投与期間と同様の48 週間とした すなわち, 投与群として90 μg 又は180 μg の PEG-IFNα-2a を48 週間投与する計 2 群を設定した また, 海外試験における HBe 抗原陽性患者及び HBe 抗原陰性患者での有効性及び安全性を, 国内における PEG-IFNα-2a の用法 用量設定の参考とした (3) 盲検化, 目標症例数 1) 試験の質を確保するために, 二重盲検試験とすることが望ましいが, 対照群を含めて盲検

17 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 17 化することが技術的 倫理的に困難である等の理由があり, また, 盲検化しないことの有効性及び安全性への影響が説明可能であるのであれば, 本剤の複数の用量のみを盲検化して試験を実施する方法も考えられる 治験デザイン JV20015 試験において,HBe 抗原陽性患者及び HBe 抗原陰性患者における PEG-IFNα-2a の 2 用量は盲検下で実施することとした 一方,HBe 抗原陽性患者の対照薬である HLBI は, PEG-IFNα-2a と投与頻度が異なり, 製剤上からも PEG-IFNα-2a との識別不能性を保持することは困難なことから,HLBI 群は非盲検とした 2) 目標症例数については, 本試験の目的及び位置づけ, 試験の実施可能性等を十分検討し, 算出することを勧める 3) 当該試験への組み入れ可能な患者数が限られるのであれば, 本剤の複数の用量群を併合し, 既承認の rifnα-2a を対照に試験を実施する方法も考えられる 4) が, ものではない 治験デザイン HBe 抗原陽性患者を対象とした検討は,HLBI に対する非劣性を検証することが第一の目的であり, 目標症例数について機構の助言を参考にし以下のように決定した PEG-IFNα-2a 投与群及び HLBI 群の期待有効率は, 海外試験 (NV16037 試験及び WV16240 試験 ) の成績から, それぞれ 25% 及び 12% と設定した PEG-IFNα-2a 投与群のうち 24 週間投与の 2 群を併合した群又は 48 週間投与の 2 群を併合した群の HLBI 群に対する非劣性を検証する場合の非劣性マージンは,HLBI 群の複合評価の有効率 12% と自然治癒率 3% の差である 9% より小さい 7% と設定した ( 期待有効率及びマージンの設定根拠は (6) 参照 ) この設定により HBe 抗原陽性患者全体の症例数は 200 例と算出された 医学専門家との相談の結果,IFN 治療対象となる HBe 抗原陽性患者数を考慮すると,200 例であれば実施可能であると判断された HBe 抗原陽性患者の治療効果判定については, 一般的に用いられている HBe セロコンバージョン, ウイルス学的効果及び生化学的効果を組み合わせることで, より精度の高い治療評価が可能になると考え, 複合的な評価を主要評価項目に設定した また, 効果判定時期は IFN 製剤で一般的な投与終了後 24 週時とした HBe 抗原陰性患者の目標症例数については, 医学専門家と相談した結果, 国内では IFN 治療対象となっていない HBe 抗原陰性患者を HBe 抗原陽性患者と同様に登録することは困難であるとの予測から実施可能な症例数を 60 例程度と見積もった HBe 抗原陰性患者の治療効果判定については, 一般的な評価指標で海外試験 (WV16241 試験 ) でも用いられたウイルス学的効果及び生化学的効果とした また, 効果判定時期は IFN 製剤で一般的な投与終了後 24 週時とした なお,JV20015 試験は,HBe 抗原陽性患者における投与量及び投与期間, 並びに HBe 抗原陰性患者における投与量の有効性の差を検証することを目的とはしていないが,PEG-IFNα-2a の国内における推奨用法 用量については, 本試験の有効性及び安全性の結果を基に, 海外試験成績を参考にした上で決定することとした 臨床試験データパッケージ今回の承認申請における臨床試験データパッケージを表 に示す 国内で実施した第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV20015 試験 ) において,HBe 抗原陽性及び陰性の B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a の有効性及び安全性の確認ができたことから, 本試験を評価資料とし承認申請を行うこととした なお, 国内の B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a の安全性評価の参考に, 国内で実施した C 型慢性肝炎患者に対する臨床試験 (JV15724 試験及び JV15725 試験 ) を参考資料とした

18 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 18 また, 海外第 Ⅱ 相臨床試験 (NV16037 試験 ), 海外第 Ⅲ 相臨床試験 (WV16240 試験及び WV16241 試験 ) 及び製造販売後臨床試験 (WV19432 試験 ) については, 国内の B 型慢性肝炎患者に対する有効性及び安全性評価の参考資料とした 海外臨床試験のうち,JV20015 試験と並行して実施された WV19432 試験は,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a の用法 用量を検討することを目的とした試験で, 投与期間として 24 週間より 48 週間が及び投与量として 90 μg より 180 μg が有用性が高いことが証明された 日本人の HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a の推奨用法 用量を決定するにあたり,JV20015 試験成績に加え WV19432 試験の成績も考慮した 国内における臨床試験については, ヘルシンキ宣言, 治験実施計画書, 薬事法第 14 条第 3 項及び第 80 条の 2 に規定する基準, 並びに 医薬品の臨床試験の実施の基準に関する症例 (GCP) を遵守して実施した

19 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 19 表 臨床試験データパッケージ国内臨床試験 ( 評価資料 ) PEG-IFNα-2a 試験の相試験目的対象登録例数投与量 第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV20015) HLBI を対照とした PEG-IFNα-2a の有効性 安全性 薬物動態の検討 PEG-IFNα-2a の有効性 安全性 薬物動態の検討 HBe 抗原陽性患者 HBe 抗原陰性患者 215 例 62 例 90 μg 又は 180 μg 90 μg 又は 180 μg 投与期間 24 週又は 48 週 48 週 試験期間 20. ~20. C 型慢性肝炎に対する国内臨床試験 ( 参考資料 ) 試験の相試験目的対象登録例数 第 Ⅱ 相臨床試験 (JV15724) 第 Ⅲ 相臨床試験 (JV15725) rifnα-2a を対照とした PEG-IFNα-2a 単独投与における有効性 安全性の検討 PEG-IFNα-2a / リバビリン併用投与における IFN 未治療でジェノタイプ1b 症例に対する有効性 安全性の検討 PEG-IFNα-2a / リバビリン併用投与における IFN 既治療症例に対する有効性 安全性の検討 海外臨床試験 ( 参考資料 ) C 型慢性肝炎 C 型慢性肝炎 C 型慢性肝炎 241 例 試験の相試験目的対象登録例数 第 Ⅱ 相臨床試験 (NV16037) 第 Ⅲ 相臨床試験 (WV16240) 第 Ⅲ 相臨床試験 (WV16241) 製造販売後臨床試験 (WV19432) rifnα-2a を対照とした PEG-IFNα-2a の用量反応性 有効性 安全性 薬物動態 薬力学の検討ラミブジンを対照とした PEG-IFNα-2a の有効性 安全性 薬物動態の検討ラミブジンを対照とした PEG-IFNα-2a の有効性 安全性 薬物動態の検討 PEG-IFNα-2a の用量及び投与期間よる有効性 安全性の検討 HBe 抗原陽性患者 HBe 抗原陽性患者 HBe 抗原陰性患者 HBe 抗原陽性患者 PEG-IFNα-2a 投与量 90 μg 又は 180 μg 投与期間 48 週 201 例 180 μg 48 週 100 例 180 μg 48 週 194 例 PEG-IFNα-2a 投与量 90 μg 又は 180 μg 又は 270 μg 投与期間 24 週 820 例 180 μg 48 週 552 例 180 μg 48 週 551 例 90 μg 又は 180 μg 24 週又は 48 週 試験期間 19. ~ ~20. 試験期間 20. ~ ~ ~ ~20.

20 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 生物薬剤学に関する概括評価本申請で新たに追加する資料はない 臨床薬理に関する概括評価 B 型慢性肝炎での PEG-IFNα-2a の臨床薬理に関する概括評価は, 国内で実施した第 Ⅱ/Ⅲ 相試験 (JV20015 試験 ) の成績を用いて行った なお, 参考として, 海外の B 型慢性肝炎患者を対象に実施された NV16037 試験,WV16240 試験及び WV16241 試験, 並びに国内の C 型慢性肝炎患者を対象に実施された JV15725 試験と本試験の薬物動態を比較した 日本人の B 型慢性肝炎患者での薬物動態日本人の B 型慢性肝炎患者 (HBe 抗原陽性 90 μg 群 13 例, 同 180 μg 群 15 例,HBe 抗原陰性 90 μg 群 8 例, 同 180 μg 群 8 例 ) の薬物動態を検討した 投与 12 週時及びその直前の 4 週間以上にわたり同一の投与量で PEG-IFNα-2a を投与した被験者を対象として, 投与 12 週時の血清中 PEG- IFNα-2a 濃度を用いて薬物動態パラメータを算出した HBe 抗原陽性の PEG-IFNα-2a の 90 及び 180 μg 投与群の C max ( 平均値 ± SD, 以下同様 ) はそれぞれ 10.4 ± 4.52 ng/ml 及び 22.2 ± 8.89 ng/ml, AUC 0-168h は 1380 ± 661 ng*h/ml 及び 3080 ± 1220 ng*h/ml であった HBe 抗原陰性の PEG-IFNα-2a の 90 及び 180 μg 投与群の C max ( 平均値 ± SD, 以下同様 ) はそれぞれ 14.8 ± 8.59 ng/ml 及び 20.4 ± 14.3 ng/ml, AUC 0-168h は 1830 ± 929 ng*h/ml 及び 2680 ± 1820 ng*h/ml あった HBe 抗原の有無にかかわらず,B 型慢性肝炎患者から得られた C max 及び AUC 0-168h は, 陽性及び陰性患者で同程度であり, いずれの患者でも投与量に応じた値を示した 以上の結果から, PEG-IFNα-2a の薬物動態は,HBe 抗原の有無にかかわらず同様と考えられた 国内と海外の B 型慢性肝炎患者での薬物動態の比較国内の B 型慢性肝炎患者 (JV20015 試験 ) と海外の B 型慢性肝炎患者 (WV16240 試験及び WV16241 試験 ) での血清中 PEG-IFNα-2a 濃度の推移を,HBe 抗原陽性 陰性及び投与量で分けて比較した その結果,HBe 抗原陽性患者,HBe 抗原陰性患者とも, 国内と海外の B 型慢性肝炎患者での血清中 PEG-IFNα-2a 濃度の推移は同様であった

21 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 21 図 国内及び海外 B 型慢性肝炎患者の血清中 PEG-IFNα-2a トラフ濃度推移 ( 平均値 ± SD) Dose = 180 mcg Concentration (ng/ml) HBe(+):JV20015 HBe(-):JV20015 HBe(+):WV16240 HBe(-):WV Time (Week) program name : JV20015_compC1.ssc execution date & time : 12Aug :45:44 ( 図 を再掲 ) 更に, 国内の B 型慢性肝炎患者 (JV20015 試験 ) と海外の B 型慢性肝炎患者 (NV16037 試験 ) の投与 12 週時の C max 及び AUC 0-168h を比較したところ, いずれも同様の値を示した

22 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 22 図 国内及び海外 B 型慢性肝炎患者の PEG-IFNα-2a 薬物動態パラメータ ( 上 :C max, 下 :AUC 0-168h, 平均値 ± SD) Cmax (ng/ml) HBe(+):JV20015 HBe(-):JV20015 HBe(+):NV Dose (mcg) program name : JV20015_compP1.ssc execution date & time : 16Aug :10:31 AUC0_168h (ng*h/ml) HBe(+):JV20015 HBe(-):JV20015 HBe(+):NV Dose (mcg) program name : JV20015_compP1.ssc execution date & time : 16Aug :10:31 ( 図 を再掲 ) 以上の結果から, 本剤の B 型慢性肝炎患者での薬物動態に人種の影響はないと考えた

23 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page B 型慢性肝炎患者と C 型慢性肝炎患者での薬物動態の比較 B 型慢性肝炎患者 (JV20015 試験及び NV16037 試験 ) と C 型慢性肝炎患者 (JV15725 試験 ) の血清中 PEG-IFNα-2a 濃度の推移を比較したところ, 両者は同様であった 図 投与 12 週時の B 型及び C 型慢性肝炎患者の血清中 PEG-IFNα-2a 濃度推移 ( 平均値 ± SD) Dose = 180 mcg Concentration (ng/ml) HBe(+):JV20015 HBe(-):VJ20015 HCV:JV15725 HBe(+):NV Time after last administration (h) program name : JV20015_compC1.ssc execution date & time : 12Aug :45:44 ( 図 を再掲 ) また,B 型慢性肝炎患者 (JV20015 試験及び NV16037 試験 ) と C 型慢性肝炎患者 (JV15725 試験 ) の投与 12 週時の C max 及び AUC 0-168h を比較した結果, いずれも同様の値を示した

24 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 24 図 B 型及び C 型慢性肝炎患者の PEG-IFNα-2a 薬物動態パラメータ ( 上 :C max, 下 :AUC 0-168h, 平均値 ± SD) Cmax (ng/ml) HBe(+):JV20015 HBe(-):JV20015 HCV:JV15725 HBe(+):NV Dose (mcg) program name : JV20015_compP1.ssc execution date & time : 16Aug :10:31 AUC0_168h (ng*h/ml) HBe(+):JV20015 HBe(-):JV20015 HCV:JV15725 HBe(+):NV Dose (mcg) program name : JV20015_compP1.ssc execution date & time : 16Aug :10:31 ( 図 を再掲 ) 以上の結果から,B 型慢性肝炎患者と C 型慢性肝炎患者の薬物動態は同様であると考えた

25 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 有効性の概括評価 B 型慢性肝炎に対する PEG-IFNα-2a の有効性は, 国内で実施した JV20015 試験の成績を用いて評価した 有効性評価の主要な解析対象集団は, 割付後, 治験薬が1 回でも投与され, 有効性に関する検査が投与後に1 回でも実施された被験者 (FAS) とした なお, 海外の HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者を対象とした WV16240 試験及び WV19432 試験並びに HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者を対象とした WV16241 試験の有効性成績を参考として国内の試験成績を考察した JV20015 試験の試験デザイン国内第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV20015 試験 ) は,HBe 抗原陽性及び HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者を対象として実施した HBe 抗原陽性患者に対しては,90 μg 又は 180 μg の PEG-IFNα- 2a を 24 週間投与する群 ( 以下,PEG90/24W 群,PEG180/24W 群 ),90 μg 又は 180 μg の PEG- IFNα-2a を 48 週間投与する群 ( 以下,PEG90/48W 群,PEG180/48W 群 ),6 MIU の HLBI を 24 週間投与する群 ( 以下,HLBI 群 ) の 5 群を設定し,PEG-IFNα-2a の HLBI に対する非劣性を検証すること及び PEG-IFNα-2a の安全性を検討することを目的とした HBe 抗原陰性患者に対しては, 対照群を設定せず,90 μg 又は 180 μg の PEG-IFNα-2a を 48 週間投与する群 ( 以下,PEG90/48W 群,PEG180/48W 群 ) において,PEG-IFNα-2a の有効性及び安全性を検討することを目的とした なお,HBe 抗原陽性患者と HBe 抗原陰性患者の 48 週投与群の一部について,PEG-IFNα-2a の薬物動態の検討も実施した HBe 抗原陽性患者での主要評価項目は, 投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン (HBe 抗原の消失かつ HBe 抗体の発現 ),HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満及び ALT 40 U/L 以下の 3 つの指標をすべて満たす複合評価とし,HBe 抗原陰性患者については, 投与終了後 24 週時の ALT 40 U/L 以下の達成率及び HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率を主要評価項目として定義した 対象患者 B 型慢性肝炎患者を対象とし,HBe 抗原陽性患者は,HBe 抗原陽性,HBe 抗体陰性,DNA ポリメラーゼ陽性及び HBV-DNA 定量値が 5.7 Log コピー /ml 以上である患者とした また, HBe 抗原陰性患者は,HBe 抗原陰性及び HBV-DNA 定量値が 5.0 Log コピー /ml 以上である患者とした 投与方法 HBe 抗原陽性患者の投与群において,PEG-IFNα-2a は週 1 回 24 週又は 48 週間及び HLBI は週 3 回 24 週間皮下投与した後,24 週間の経過観察を実施した HBe 抗原陰性患者の投与群において,PEG-IFNα-2a を週 1 回 48 週間皮下投与した後,24 週間の経過観察を実施した なお,PEG- IFNα-2a の用量については,HBe 抗原陽性患者及び陰性患者いずれにおいても盲検性を保持した

26 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 減量, 休薬及び中止基準減量, 休薬及び中止の基準は,PEG-IFNα-2a 及び HLBI それぞれの添付文書を基に表 に示す通り設定した 好中球数 (/mm 3 ) 血小板数 (/mm 3 ) ヘモグロビン濃度 (g/dl) 白血球数 (/mm 3 ) ALT 値 (U/L) 総ビリルビン値 (mg/dl) 表 JV20015 試験における減量, 休薬及び中止基準 PEG-IFNα-2a の処置 HLBI の処置 <750 1/2 量に減量変更なし 750に回復後全量で投与再開 休薬 変更なし < に回復後 1/2 量で投与再開 ( 750に回復した場合でも1/2 量で 投与継続可 ) <250 中止 中止 <50,000 1/2 量に減量 50,000に回復後全量で投与再開 休薬 <25,000 中止 中止 <8.5 中止 中止 <2,000 前回測定値から 100の上昇 変更なし 休薬 変更なし ALT 値が低下傾向を示すまで,2 週間ごとの経過観察実施休薬低下傾向を示すまで,2 週間ごとの経過観察実施 低下した場合は, 同一用量にて再開可 休薬低下傾向を示すまで,2 週間ごとの経過観察実施 低下した場合は, 同一用量にて再開可 JV20015 試験の試験成績 被験者の構成 (1) 投与開始例数 HBe 抗原陽性の PEG180/48W 群,PEG90/48W 群,PEG180/24W 群及び PEG90/24W 群は各 41 例並びに HLBI 群は 43 例で,HBe 抗原陰性の PEG180/48W 群は 29 例及び PEG90/48W 群は 32 例であった (2) 投与中止例数投与中止例数は,HBe 抗原陽性被験者の PEG180/48W 群では 4 例,PEG90/48W 群では 1 例であり,PEG180/24W 群,PEG90/24W 群及び HLBI 群では投与中止例は認められなかった PEG180/48W 群の 4 例の投与中止例の内訳は, 投与期間中に妊娠したため,HTLV-1 キャリアであることが判明したため, 来院しなくなったため及び有害事象のためによる中止が各 1 例であった また,PEG90/48W 群では有害事象による中止が 1 例であった 以上, 投与群間で有害事象による投与中止例の例数に大きな違いは認められなかった HBe 抗原陰性被験者の PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群における投与中止例はそれぞれ 2 例及び 1 例で, いずれも有害事象による中止であった なお, 中止に至った有害事象については, に記載した 被験者背景 FAS の HBe 抗原陽性患者の PEG180/48W 群,PEG90/48W 群,PEG180/24W 群,PEG90/24W 群及び HLBI 群の年齢はそれぞれ 33.8 ± 7.15 歳 ( 平均値 ± 標準偏差, 以下同様 ),33.8 ± 7.27

27 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 27 歳,34.7 ± 7.42 歳,32.8 ± 7.09 歳及び 32.4 ± 6.23 歳, 男性の割合はそれぞれ 58.5%,65.9%, 51.2%,61.0% 及び 67.4%, 体重はそれぞれ ± kg,61.52 ± kg,60.02 ± kg,61.16 ± kg 及び ± kg であった HBV-DNA 定量値はそれぞれ 7.38 ± Log コピー /ml,7.32 ± Log コピー /ml,7.41 ± Log コピー /ml,7.53 ± Log コピー /ml 及び 7.38 ± Log コピー /ml,alt はそれぞれ ± U/L,171.7 ± U/L,143.2 ± U/L,147.4 ± U/L 及び ± U/L, ジェノタイプ C の割合はそれぞれ 95.1%,95.1%,95.1%,95.1% 及び 97.7%, 罹病期間 (B 型肝炎による肝障害を指摘されてから初回投与日までの期間 ) はそれぞれ 4.80 ± 年,5.28 ± 年,4.63 ± 年, 5.85 ± 年及び 3.48 ± 年,IFN 製剤による治療歴がある被験者の割合はそれぞれ 22.0%, 17.1%,17.1%,24.4% 及び 20.9%, ヌクレオシドアナログ製剤による治療歴がある被験者の割合はそれぞれ 7.3%,4.9%,4.9%,9.8% 及び 2.3% であった 以上の背景因子については,HBe 抗原陽性患者の 5 群間で大きな違いはなかった HBe 抗原陰性患者の PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群の年齢はそれぞれ 36.9 ± 9.92 歳及び 36.3 ± 5.86 歳, 男性の割合はそれぞれ 69.0% 及び 75.0%, 体重はそれぞれ ± kg 及び ± kg であった HBV-DNA 定量値はそれぞれ 6.25 ± Log コピー /ml 及び 6.42 ± Log コピー /ml,alt はそれぞれ 82.4 ± U/L 及び ± U/L, ジェノタイプ C の割合はそれぞれ 93.1% 及び 84.4%, 罹病期間はそれぞれ 5.97 ± 年及び 8.93 ± 年,IFN 製剤による治療歴がある被験者の割合はそれぞれ 44.8% 及び 40.6%, ヌクレオシドアナログ製剤による治療歴がある被験者の割合はそれぞれ 17.2% 及び 6.3% であった 以上の背景因子については,HBe 抗原陰性患者の 2 群間で大きな違いはなかった HBe 抗原陽性患者での有効性 主要評価項目による検討本治験における主要評価項目は, 投与終了後 24 週時に HBe セロコンバージョン (HBe 抗原の消失かつ HBe 抗体の発現 ),HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満及び ALT 40 U/L 以下の 3 条件を満たした複合評価とした (1) 有効性の検証 PEG180/48W 群と PEG90/48W 群を併合した群 (PEG48W 併合群 ),PEG180/24W 群と PEG90/24W 群を併合した群 (PEG24W 併合群 ) 及び HLBI 群の投与終了後 24 週時の複合評価の有効率を表 に示す PEG48W 併合群,PEG24W 併合群及び HLBI 群の投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 ( 例数,95% 信頼区間 ) は, それぞれ 18.3%(15/82 例,10.6~28.4%),7.3%(6/82 例,2.7~15.2%) 及び 7.0%(3/43 例,1.5~19.1%) であった PEG48W 併合群と HLBI 群との複合評価における有効率の差 (95% 信頼区間 ) は 11.3%(0.0~22.6%) であり,95% 信頼区間の下限値が治験実施計画書にて規定された非劣性の許容マージン ( 7%) を下回らなかったことから,HLBI 群に対する PEG48W 併合群の非劣性が検証された 一方,PEG24W 併合群と HLBI 群との有効率の差 (95% 信頼区間 ) は 0.3%( 9.1~9.8%) であり,95% 信頼区間の下限値が 7% を下回ったことから,HLBI 群に対する PEG24W 併合群の非劣性は検証されなかった しかしながら, PEG24W 併合群及び HLBI 群の投与終了後 24 週時の複合評価の有効率はそれぞれ 7.3% 及び 7.0% であり, 投与期間が同じ場合の PEG-IFNα-2a と HLBI は同程度の有効性を示した 以上の結果より,PEG-IFNα-2a は 48 週投与において HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者における有効性が検証された

28 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 28 表 PEG48W 併合群,PEG24W 併合群及び HLBI 群における投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (HBe 抗原陽性患者,FAS) Difference of Response Rate - Combined Response (At the End of Follow Up) by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:FAS POPULATION / HBeAg + PEG-IFN PEG-IFN HLBI Difference Difference 48W Combined 24W Combined PEG-IFN 48W PEG-IFN 24W N=82 N=82 N=43 Combined vs HLBI Combined vs HLBI Combined Response Responder(%) 15( 18.3) 6( 7.3) 3( 7.0) ( 11.3) ( 0.3) 95% CI(%) Combined Response is Responder if HBe Seroconversion, HBV-DNA and Serum ALT are all Responder. Program : $PROD/cdp10586/jv20015/elbtpmajrd.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/elbtpmajrd_fpaaa.out 15JUL :41 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 ) (2) 投与期間の評価 PEG48W 併合群は HLBI 群に対し投与終了後 24 週時の複合評価の有効率において非劣性が証明され,PEG24W 併合群では証明されなかったこと及び PEG48W 併合群及び PEG24W 併合群の複合評価の有効率はそれぞれ 18.3% 及び 7.3% であり,PEG48 週投与で高いことが示された ( 表 ) このことから,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者において 48 週間投与でより高い有効性が得られることが示された (3) 投与量の評価投与終了後 24 週時の複合評価の有効率について,PEG180/48W 群と PEG180/24W 群を併合 (PEG180 併合群 ) 及び PEG90/48W 群と PEG90/24W 群を併合 (PEG90 併合群 ) した結果を表 に示す 投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 ( 例数,95% 信頼区間 ) は,PEG180 併合群で 14.6% (12/82 例,7.8~24.2%),PEG90 併合群で 11.0%(9/82 例,5.1~19.8%),HLBI 群で 7.0% (3/43 例,1.5~19.1%) であった 表 PEG180 併合群,PEG90 併合群及び HLBI 群における投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (HBe 抗原陽性患者,FAS) Difference of Response Rate - Combined Response at EOF by Trial Treatment (Dose) Protocol(s): JV20015 Analysis: FAS HBe+ HBe+ HLBI Difference Difference PEG 180 mcg PEG 90 mcg HBe+ PEG 180 mcg HBe+ PEG 90 mcg N=82 N=82 N=43 vs HLBI vs HLBI Combined Response Responder(%) 12( 14.6) 9( 11.0) 3( 7.0) ( 7.7) ( 4.0) 95% CI(%) Combined Response is Responder if HBe Seroconversion, HBV-DNA and Serum ALT are all Responder. Program : $PROD/cd10586f/j20015f/elbtpmajrd.sas Output : $PROD/cd10586f/j20015f/reports/elbtpmajrd_fp_ep_cmbp.out 14SEP :59 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 ) (4) 各投与群の複合評価の有効率投与群ごとの投与終了後 24 週時の複合評価の有効率を表 に示す

29 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 29 投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 ( 例数,95% 信頼区間 ) は,PEG180/48W 群で 19.5% (8/41 例,8.8~34.9%),PEG90/48W 群で 17.1%(7/41 例,7.2~32.1%),PEG180/24W 群で 9.8%(4/41 例,2.7~23.1%),PEG90/24W 群で 4.9%(2/41 例,0.6~16.5%),HLBI 群で 7.0% (3/43 例,1.5~19.1%) であった HLBI 群に比べ PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群は, 高い有効性を示した 表 各投与群における投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (HBe 抗原陽性患者,FAS) Response Rate - Combined Response (At the End of Follow Up) by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:FAS POPULATION / HBeAg + HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI /48W /48W /24W /24W /24W N=41 N=41 N=41 N=41 N=43 Combined Response Responder(%) 8( 19.5) 7( 17.1) 4( 9.8) 2( 4.9) 3( 7.0) 95% CI(%) Combined Response is Responder if HBe Seroconversion, HBV-DNA and Serum ALT are all Responder. Program : $PROD/cdp10586/jv20015/elbtpmajrr.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/elbtpmajrr_fpaaa.out 15JUL :42 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 ) (5) 主要評価項目の結果のまとめ以上の結果から,PEG-IFNα-2a の 48 週間投与は B 型慢性肝炎の標準治療として設定した HLBI に対し非劣性が検証され,PEG-IFNα-2a の有効性が示された PEG-IFNα-2a の用法 用量については, 投与群を併合した結果より,24 週間投与より 48 週間投与で高い有効性が得られることが示された 更に, 投与群ごとの結果においても, PEG90/48W 群及び PEG180/48W 群は HLBI 群より高い複合評価の有効率を示した 副次的評価項目による検討副次的評価として以下の項目を評価した 複合評価の投与終了時の有効率 以下の項目の投与終了時及び投与終了後 24 週時の有効率 HBe セロコンバージョン HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満 ALT 40 U/L 以下 HBe 抗原の消失 HBs 抗原の消失 HBs セロコンバージョン (HBs 抗原の消失かつ HBs 抗体の発現 ) HBV-DNA 定量値の推移 (1) 各評価項目における有効性投与群ごとの投与終了時及び投与終了後 24 週時における副次的評価項目 (HBV-DNA 定量値の推移以外 ) の有効率を表 に示す 投与終了時の複合評価において PEG180/24W 群以外で有効例が認められた 更に, 複合評価の指標である HBe セロコンバージョン,HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満及び ALT 40 U/L 以下は投与終了時及び投与終了後 24 週時いずれの時点においてもすべての投与群で有効性が示された また,HBe 抗原の消失もすべての投与群で有効性が示された 一方で,HBs 抗原の消

30 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 30 失及び HBs セロコンバージョンは 180 μg 投与である PEG180/48W 群 ( 投与終了時及び投与終了後 24 週時とも ) に 1 例及び PEG180/24W 群に 1 例 ( 投与終了時の HBs セロコンバージョン以外 ) の有効例が認められたものの, その他の投与群では有効例は認められなかった (2) 投与期間及び投与量ごとの併合による検討副次的評価項目について主要評価項目と同様, 投与期間及び投与量ごとの有効性を確認することを目的として, それぞれを併合して集計し表 に示す 1) 投与期間の検討 PEG24W 併合群と PEG48W 併合群の比較では, 投与終了時の複合評価並びに投与終了時及び投与終了後 24 週時の複合評価の各指標 (HBe セロコンバージョン,HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満及び ALT 40 U/L 以下 ) すべてにおいて PEG48W 併合群が PEG24W 併合群より高い有効率を示した また,HBe 抗原の消失も PEG48W 併合群が PEG24W 併合群より高かった これらのことから,PEG-IFNα-2a は 48 週間投与することにより, より高い有効性が得られると判断された 2) 投与量の検討 PEG180 併合群と PEG90 併合群の比較では, 複合評価の投与終了時は両群間で大きく異ならなかったが, 複合評価の各指標 (HBe セロコンバージョン,HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満及び ALT 40 U/L 以下 ) のそれぞれの投与終了時及び投与終了後 24 週時すべてにおいて PEG180 併合群が PEG90 併合群より有効率が高い傾向を示した また,HBe 抗原の消失も PEG180 併合群が PEG90 併合群より高かった 更に,HBs 抗原の消失及び HBs- セロコンバージョンは PEG180 併合群において 1~2 例の有効例が認められたが,PEG90 併合群では認められなかった (3) HLBI 群と PEG-IFNα-2a 投与群の比較主要評価項目及び副次的評価項目の投与期間又は投与量を併合した結果より,PEG-IFNα-2a の用法 用量は 48 週間投与でより高い有効性が示されたことから,PEG90/48W 群及び PEG180/48W 群と HLBI 群の各評価項目の有効率を比較した 副次的評価項目においては, 複合評価の各指標のそれぞれの投与終了後 24 週時すべてにおいて PEG90/48W 群及び PEG180/48W 群が HLBI 群より高い有効率を示した 更に, 投与終了後 24 週時の HBe 抗原の消失も PEG90/48W 群及び PEG180/48W 群が HLBI 群より高かった (4) HBV-DNA 定量値の推移投与群ごとの HBV-DNA 定量値の平均値の推移を図 に示す なお,HBV-DNA 定量値の測定結果が測定上限値以上であった場合には測定上限値を用い, 測定下限値以下であった場合には測定下限値を用いた HBV-DNA 定量値は, いずれの投与群においても投与後より投与 24 週まで減少し, その程度は,HLBI 群と PEG90/24W 群は大きく異ならなかったが,PEG180/48W 群,PEG90/48W 群及び PEG180/24W 群では常に HLBI 群よりも低値で推移した また,48 週間投与された PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群では,24 週後以降は大きな変化なく推移した 投与終了 4 週後には,HBV-DNA 定量値は増加したが, 投与終了 24 週後においていずれの投与群でも投与開始時に比し低値を示した

31 Response Rate - Secondary End Point by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:FAS POPULATION / HBeAg + 表 各投与群における副次的評価項目の有効率 (HBe 抗原陽性患者,FAS) HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI /48W /48W /24W /24W /24W N=41 N=41 N=41 N=41 N=43 Combined Response - End of Treatment Responder(%) 4( 9.8) 2( 4.9) 0( 0.0) 1( 2.4) 4( 9.3) 95% CI(%) HBe Seroconversion Response - End of Treatment Responder(%) 9( 22.0) 4( 9.8) 2( 4.9) 1( 2.4) 6( 14.0) 95% CI(%) HBe Seroconversion Response - End of Follow Up Responder(%) 10( 24.4) 10( 24.4) 7( 17.1) 3( 7.3) 6( 14.0) 95% CI(%) HBV-DNA Response - End of Treatment Responder(%) 18( 43.9) 15( 36.6) 17( 41.5) 6( 14.6) 9( 20.9) 95% CI(%) HBV-DNA Response - End of Follow Up Responder(%) 11( 26.8) 13( 31.7) 7( 17.1) 2( 4.9) 5( 11.6) 95% CI(%) ALT Response - End of Treatment Responder(%) 18( 43.9) 18( 43.9) 16( 39.0) 14( 34.1) 15( 34.9) 95% CI(%) ALT Response - End of Follow Up Responder(%) 15( 36.6) 15( 36.6) 16( 39.0) 9( 22.0) 11( 25.6) 95% CI(%) HBeAg Response - End of Treatment Responder(%) 12( 29.3) 5( 12.2) 2( 4.9) 1( 2.4) 6( 14.0) 95% CI(%) Combined Response is Responder if HBe Seroconversion, HBV-DNA and Serum ALT are all Responder. Program : $PROD/cdp10586/jv20015/elbtpsubrr.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/elbtpsubrr_fpaaa.out 15JUL :44 Page 1 of 2 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 31

32 Response Rate - Secondary End Point by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:FAS POPULATION / HBeAg + 表 各投与群における副次的評価項目の有効率 (HBe 抗原陽性患者,FAS) ( 続 ) HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI /48W /48W /24W /24W /24W N=41 N=41 N=41 N=41 N=43 HBeAg Response - End of Follow Up Responder(%) 11( 26.8) 12( 29.3) 7( 17.1) 3( 7.3) 6( 14.0) 95% CI(%) HBsAg Response - End of Treatment Responder(%) 1( 2.4) 0( 0.0) 1( 2.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 95% CI(%) HBsAg Response - End of Follow Up Responder(%) 1( 2.4) 0( 0.0) 1( 2.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 95% CI(%) HBs Seroconversion Response - End of Treatment Responder(%) 1( 2.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( 0.0) 95% CI(%) HBs Seroconversion Response - End of Follow Up Responder(%) 1( 2.4) 0( 0.0) 1( 2.4) 0( 0.0) 0( 0.0) 95% CI(%) Combined Response is Responder if HBe Seroconversion, HBV-DNA and Serum ALT are all Responder. Program : $PROD/cdp10586/jv20015/elbtpsubrr.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/elbtpsubrr_fpaaa.out 15JUL :44 Page 2 of 2 ( 表 を再掲 ) ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 32

33 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 33 表 投与期間及び投与量ごとに併合した副次的評価項目の有効率 (HBe 抗原陽性患者,FAS) Summary of Secondary Endpoints by Duration and Dose Protocol(s): JV20015 Analysis: FAS HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ PEG 48W PEG 24W PEG 180 mcg PEG 90 mcg N=82 N=82 N=82 N=82 Combined Response - End of Treatment Responder (%) 6( 7.3) 1( 1.2) 4( 4.9) 3( 3.7) 95% CI (%) HBe Seroconversion Response - End of Treatment Responder (%) 13( 15.9) 3( 3.7) 11( 13.4) 5( 6.1) 95% CI (%) HBe Seroconversion Response - End of Follow Up Responder (%) 20( 24.4) 10( 12.2) 17( 20.7) 13( 15.9) 95% CI (%) HBV-DNA Response - End of Treatment Responder (%) 33( 40.2) 23( 28.0) 35( 42.7) 21( 25.6) 95% CI (%) HBV-DNA Response - End of Follow Up Responder (%) 24( 29.3) 9( 11.0) 18( 22.0) 15( 18.3) 95% CI (%) Serum ALT Response - End of Treatment Responder (%) 36( 43.9) 30( 36.6) 34( 41.5) 32( 39.0) 95% CI (%) Serum ALT Response - End of Follow Up Responder (%) 30( 36.6) 25( 30.5) 31( 37.8) 24( 29.3) 95% CI (%) HBeAg Response - End of Treatment Responder (%) 17( 20.7) 3( 3.7) 14( 17.1) 6( 7.3) 95% CI (%) HBeAg Response - End of Follow Up Responder (%) 23( 28.0) 10( 12.2) 18( 22.0) 15( 18.3) 95% CI (%) HBsAg Response - End of Treatment Responder (%) 1( 1.2) 1( 1.2) 2( 2.4) 0( 0.0) 95% CI (%) HBsAg Response - End of Follow Up Responder (%) 1( 1.2) 1( 1.2) 2( 2.4) 0( 0.0) 95% CI (%) HBs Seroconversion Response - End of Treatment Responder (%) 1( 1.2) 0( 0.0) 1( 1.2) 0( 0.0) 95% CI (%) HBs Seroconversion Response - End of Follow Up Responder (%) 1( 1.2) 1( 1.2) 2( 2.4) 0( 0.0) 95% CI (%) Combined Response is Responder if HBe Seroconversion, HBV-DNA and Serum ALT are all Responder. Program : $PROD/cd10586f/j20015f/eresprate2ndep.sas Output : $PROD/cd10586f/j20015f/reports/eresprate2ndep_fp_ac_ep2nd.out 30NOV :29 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 )

34 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 34 図 各投与群における HBV-DNA 定量値の推移 ( 平均値 ± SD) (HBe 抗原陽性患者,FAS) Mean Plot of Quantitative Secondary End Point by Trial Treatment and Scheduled Visits Protocol(s):JV20015 Analysis:FAS POPULATION / HBeAg HBV-DNA (logcopy/ml) Summary Value (mean ± SD) B L 2 W 4 W 8 W 1 2 W 1 6W 2 0W 2 4W 2 8W 3 2W 3 6W 4 0W 4 4W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W Visit HBe+PEG180/48W HBe+PEG180/24W HBe+HLBI/24W HBe+PEG90/48W HBe+PEG90/24W BL : Baseline Program : $PROD/cdp10586/jv20015/elbgsubrsv.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/elbgsubrsv_fpaaa.cgm 15JUL :29 ( 図 を再掲 ) 部分集団解析主要評価項目である投与終了後 24 週時の複合評価の有効率を, 種々の背景因子 ( ジェノタイプ,HBV-DNA 定量値,ALT 値, 性別, 年齢,IFN 製剤及びヌクレオシドアナログ製剤での治療歴の有無, 体重, 感染経路, 罹病期間, プレコア, コアプロモーター ) で層別して比較した 年齢で層別した投与終了後 24 週時の複合評価の有効率を表 に示す 35 歳以上で, HLBI 群では有効例は認められなかったが,PEG180/48W 群で 3/20 例 (15.0%),PEG180/24W 群で 1/21 例 (4.8%) のみで有効例が認められた 国内の B 型慢性肝炎の治療ガイドラインでは, 年齢が 35 歳以上の患者には従来型の IFN 製剤は効果が得られにくいため, エンテカビルが第一選択とされているが,PEG-IFNα-2a 180 μg において有効例が認められたことから 35 歳以上でも PEG-IFNα-2a の治療効果が期待できる ジェノタイプで層別した投与終了後 24 週時の複合評価の有効率を表 に示す ジェノタイプにより PEG-IFNα-2a の有効性が異なることが報告されているが,JV20015 試験では 95% 以上の被験者がジェノタイプ C であり, ジェノタイプ C での各投与群の有効率は全例の結果と同様であった その他のジェノタイプについては評価できなかった その他の背景因子については, 特記すべき項目はなかった

35 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 35 表 背景因子 ( 年齢 ) で層別した投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (HBe 抗原陽性患者,FAS) Response Rate of Secondary End Point by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:FAS POPULATION / HBeAg + Combined Response at the End of Follow up HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI /48W /48W /24W /24W /24W N=41 N=41 N=41 N=41 N=43 Age in years <35 n Responder(%) 5( 23.8) 7( 29.2) 3( 15.0) 2( 8.0) 3( 10.0) 95% CI(%) n Responder(%) 3( 15.0) 0( 0.0) 1( 4.8) 0( 0.0) 0( 0.0) 95% CI(%) Combined Response is Responder if HBe Seroconversion, HBV-DNA and Serum ALT are all Responder. Program : $PROD/cdp10586/jv20015/elbtp2ndrrsg.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/elbtp2ndrrsg_fpcag.out 15JUL :46 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 ) 表 背景因子 ( ジェノタイプ ) で層別した投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (HBe 抗原陽性患者,FAS) Response Rate of Secondary End Point by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:FAS POPULATION / HBeAg + Combined Response at the End of Follow up HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI /48W /48W /24W /24W /24W N=41 N=41 N=41 N=41 N=43 Genotype A B C n Responder(%) 0( 0.0) 1( 50.0) 1(100.0) 0( - ) 0( 0.0) 95% CI(%) n Responder(%) 0( 0.0) 0( - ) 0( 0.0) 0( 0.0) 0( - ) 95% CI(%) n Responder(%) 8( 20.5) 6( 15.4) 3( 7.7) 2( 5.1) 3( 7.1) 95% CI(%) Combined Response is Responder if HBe Seroconversion, HBV-DNA and Serum ALT are all Responder. Program : $PROD/cdp10586/jv20015/elbtp2ndrrsg.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/elbtp2ndrrsg_fpcgt.out 15JUL :45 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 )

36 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 海外臨床試験 (WV16240 試験及び WV19432 試験 ) 成績に基づく考察 (1) WV16240 試験 WV16240 試験は HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者において, ラミブジンに対し PEG-IFNα- 2a 180 μg 48 週投与が有意に高い有効率を示した試験であり, 海外においては WV16240 試験の成績に基づき本剤 180 μg 48 週投与が承認された WV16240 試験の背景因子のうち, 有効性に影響する可能性があり国内試験と分布が異なる点は,WV16240 試験では肝硬変患者が含まれていること及びジェノタイプ C が国内試験より少ないことが挙げられる ( (2) 参照 ) 本項では,PEG-IFNα-2a 180 μg とプラセボ併用 (PEG/PLA 群 ) 及びラミブジン単剤 (LAM 群 ) のジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者 (F3/4) を除いた集団での有効性を検討し全例での結果と比較した WV16240 試験の PEG/PLA 群及び LAM 群における全例, ジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者を除いた集団での投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率及び HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満の達成率を表 に示す 全例で PEG/PLA 群及び LAM 群の HBe セロコンバージョン率はそれぞれ 32.1%(82/271 例 ) 及び 19.1%(57/272 例 ) で,HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満の達成率はそれぞれ 31.7% (86/271 例 ) 及び 22.1%(60/272 例 ) であり, いずれの指標も PEG/PLA 群で高い有効率を示した ジェノタイプ C においても,PEG/PLA 及び LAM 群の HBe セロコンバージョン率はそれぞれ 30.9%(50/162 例 ) 及び 17.9%(29/162 例 ) で,HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満の達成率はそれぞれ 29.6%(48/162 例 ) 及び 20.4%(33/162 例 ) であり, 全例の結果と同様, いずれの指標も PEG/PLA 群で高い有効率を示した また, 肝硬変患者を除いた集団でも同様, いずれの指標も PEG/PLA 群で高い有効率を示した WV16240 試験のジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者を除いた集団での結果及び B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a の薬物動態に人種の影響がないと考えられたこと ( ) から, ジェノタイプ C が多い日本人においても PEG-IFNα-2a が有効であることを支持するものと考えられた 表 WV16240 試験における投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率及び HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満の達成率 (HBe 抗原陽性患者,ITT) PEG/PLA 群 LAM 群 HBe セロコンバージョン率全例 32.1%(87/271) 19.1%(52/272) ジェノタイプ C 30.9%(50/162) 17.9%(29/162) 肝硬変患者 (F3/4) を除く 33.3%(74/222) 20.4%(46/225) HBV-DNA 5.0 Log/mL 未満の達成率 全例 31.7%(86/271) 22.1%(60/272) ジェノタイプ C 29.6%(48/162) 20.4%(33/162) 肝硬変患者 (F3/4) を除く 31.5%(70/222) 22.7%(51/225) ( Table 8,Table 9,Table 18,Table 20,Table 21,Table 22から作成 ) (2) WV19432 試験海外において市販後に実施された WV19432 試験では HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a の用法 用量について検討され, 国内試験 (JV20015 試験 ) と同様に,PEG- IFNα-2a 90 μg 又は 180 μg を 24 週又は 48 週間投与後に 24 週間の経過観察を設定した ( 投与群は PEG90/24W 群,PEG180/24W 群,PEG90/48W 群及び PEG180/48W 群の 4 群 ) WV19432 試験

37 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 37 において 90 μg に比し 180 μg により, また,24 週投与に比し 48 週投与により高い有効性が得られることが示された すなわち,WV19432 試験の有効性及び安全性の結果より,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者での用法 用量として, 既承認の PEG-IFNα-2a 180 μg 48 週間投与が至適であることが示された ( (4)) 本項では, この試験成績を参考に日本人の PEG-IFNα- 2a の用法 用量について考察した WV19432 試験の背景因子のうち, 有効性に影響する可能性があり国内試験と分布が異なる点は,WV19432 試験では肝硬変患者が含まれていること及びジェノタイプ C が国内試験より少ないことが挙げられる ( (3) 参照 ) したがって, ジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者 (F4) を除いた集団での有効性を検討し全例での結果と比較した 主要評価項目である HBe セロコンバージョン率は,90 μg に比し 180 μg でより高く,24 週投与に比し 48 週投与でより高い結果が得られることが検証された ( (4) 参照, 表 ) 更に, 投与群間の比較では PEG180/48W 群が最も高い HBe セロコンバージョン率を示した ( 表 ) また, ジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者を除いた患者集団での HBe セロコンバージョン率も, 全例同様 90 μg に比し 180 μg で,24 週投与に比し 48 週投与でより高く, 投与群別では PEG180/48W 群で最も高かった 表 WV19432 試験における投与期間及び投与量で併合した群の HBe セロコンバージョン率 (HBe 抗原陽性患者,PPS) PEG48W 併合群 PEG24W 併合群 PEG180 併合群 PEG90 併合群 全例 30.9%(81/262) 18.4%(52/282) 29.3%(79/270) 19.7%(54/274) ジェノタイプ C 31.1%(42/135) 13.0%(19/146) 26.6%(38/143) 16.7%(23/138) 肝硬変 (F4) を除く 31.6%(79/250) 17.8%(47/264) 29.6%(75/253) 19.5%(51/261) ( Table 11,Table 29, 表 3.1-5から作成 ) 表 WV19432 試験における各投与群の HBe セロコンバージョン率 (HBe 抗原陽性患者,PPS) PEG180/48W PEG90/48W PEG180/24W PEG90/24W 全例 36.2%(47/130) 25.8%(34/132) 22.9%(32/140) 14.1%(20/142) ジェノタイプ C 38.8%(26/67) 23.5%(16/68) 15.8%(12/76) 10.0%(7/70) 肝硬変 (F4) を除く 36.5%(46/126) 26.6%(33/124) 22.8%(29/127) 13.1%(18/137) ( Table 10,Table 29, 表 3.1-5から作成 ) WV19432 試験の HBe セロコンバージョンかつ HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満の達成率かつ ALT 55 U/L 未満の達成率の複合評価の投与終了後 24 週時の有効率においても,90 μg に比し 180 μg でより高く,24 週投与に比し 48 週投与でより高い結果が得られることが示された ( 表 ) 更に, 投与群間の比較では PEG180/48W 群が最も高い複合評価の有効率を示した ( 表 ) また, ジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者を除く患者集団での複合評価の有効率も, 全例同様 90 μg に比し 180 μg で,24 週投与に比し 48 週投与でより高く, 投与群別では PEG180/48W 群で最も高かった この結果は, 主要評価項目での結果と同様であった

38 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 38 表 WV19432 試験における投与期間及び投与量で併合した群の投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (HBe 抗原陽性患者,PPS) PEG48W 併合群 PEG24W 併合群 PEG180 併合群 PEG90 併合群 全例 24.4%(64/262) 11.3%(32/282) 23.0%(62/270) 12.4%(34/274) ジェノタイプ C 24.4%(33/135) 7.5%(11/146) 19.6%(28/143) 11.6%(16/138) 肝硬変 (F4) を除く 25.2%(63/250) 12.1%(32/264) 24.1%(61/253) 13.0%(34/261) ( Table 25, 表 3.1-1, 表 3.2-1から作成 ) 表 WV19432 試験における各投与群の投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (HBe 抗原陽性患者,PPS) PEG180/48W PEG90/48W PEG180/24W PEG90/24W 全例 31.5%(41/130) 17.4%(23/132) 15.0%(21/140) 7.7%(11/142) ジェノタイプ C 32.8%(22/67) 16.2%(11/68) 7.9%(6/76) 7.1%(5/70) 肝硬変 (F4) を除く 31.7%(40/126) 18.5%(23/124) 16.5%(21/127) 8.0%(11/137) ( Table 25, 表 3.1-1, 表 3.2-1から作成 ) 国内の B 型慢性肝炎の治療ガイドラインでは, 市販されている IFN 製剤は年齢が 35 歳以上の患者には効果が得られにくいことから, エンテカビルが第一選択とされている WV19432 試験の投与終了後 24 週時の複合評価において,35 歳未満及び 35 歳以上に層別し有効率を検討した結果, 全例及びジェノタイプ C のいずれの投与群においても 35 歳未満及び 35 歳以上で同程度の有効率を示した ( 表 ) 表 WV19432 試験における年齢別の投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (HBe 抗原陽性患者,PPS) PEG180/48W PEG90/48W PEG180/24W PEG90/24W 全例 35 歳未満 29.7%(27/91) 19.7%(15/76) 14.7%(14/95) 8.9%(9/101) 35 歳以上 35.9%(14/39) 14.3%(8/56) 15.6%(7/45) 4.9%(2/41) ジェノタイプ C 35 歳未満 30.2%(13/43) 16.7%(6/36) 10.0%(5/50) 7.1%(3/42) 35 歳以上 37.5%(9/24) 15.6%(5/32) 3.8%(1/26) 7.1%(2/28) ( 表 3.1-1, 表 3.2-1から作成 ) (3) 海外試験より推奨される国内での PEG-IFNα-2a の用量 WV19432 試験の主要評価項目である投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率において,PEG-IFNα-2a は 90 μg より 180 μg で,24 週間投与より 48 週間投与で高く, 承認用法 用量である 180 μg 48 週間投与で最も高い効果が得られることが証明された 国内試験 (JV20015 試験 ) では,WV19432 試験に比しジェノタイプ C の被験者が多いこと及び肝硬変患者を含まないことの 2 点が異なるが,WV19432 試験においてジェノタイプ C の集団及び肝硬変患者を除いた集団でも全例と同様 180 μg 48 週間投与で最も高い効果が得られることが示された また, 国内と海外の B 型慢性肝炎患者での薬物動態の比較 に記載したように, JV20015 試験で得られた血清中 PEG-IFNα-2a 濃度の推移は海外 B 型慢性肝炎患者での試験成績と同様であり,PEG-IFNα-2a の薬物動態は人種による影響はないと考えられた 以上の WV19432 試験の日本人との背景の違いを考慮した成績及び PEG-IFNα-2a の薬物動態が人種の影響を受けないと考えられたことから, 国内においても PEG-IFNα-2a の用量として, 180 μg 48 週間投与の必要性が示唆されたと考える WV19432 試験では, 全例及びジェノタイプ C の患者において 35 歳以上でも 35 歳未満と同様の結果が示され,JV20015 試験においても,35 歳以上で有効例が認められた 国内のガイドラ

39 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 39 インにおいて IFN 治療は 35 歳以上で推奨されていないが,PEG-IFNα-2a は 35 歳以上の患者も投与対象として推奨できると考えられた HBe 抗原陰性患者での有効性 主要評価項目による検討本治験における主要評価項目は, 投与終了後 24 週時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率及び投与終了後 24 週時の ALT 40 U/L 以下の達成率とした PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群の主要評価項目の結果を表 に示す 投与終了後 24 週時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率 ( 例数,95% 信頼区間 ) は, PEG180/48W 群では 37.9%(11/29 例,20.7~57.7%) 及び PEG90/48W 群では 37.5%(12/32 例, 21.1~56.3%), 投与終了後 24 週時の ALT 40 U/L 以下の達成率 ( 例数,95% 信頼区間 ) は, PEG180/48W 群では 65.5%(19/29 例,45.7~82.1%) 及び PEG90/48W 群では 68.8%(22/32 例, 50.0~83.9%) であり, 両指標ともいずれの投与群においても有効性が示された なお, いずれの指標も有効率は投与群間で同程度であった 表 各投与群の投与終了後 24 週時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率及び ALT 40 U/L 以下の達成率 (HBe 抗原陰性患者,FAS) Response Rate - Primary End Point by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:FAS POPULATION / HBeAg - HBe- HBe- PEG180 PEG90 /48W /48W N=29 N=32 HBV-DNA Response Responder(%) 11( 37.9) 12( 37.5) 95% CI(%) Serum ALT Response Responder(%) 19( 65.5) 22( 68.8) 95% CI(%) Program : $PROD/cdp10586/jv20015/elbtnmajrr.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/elbtnmajrr_fnaaa.out 15JUL :02 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 ) 副次的評価項目による検討副次的評価として以下の項目を評価した HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満かつ ALT 40 U/L 以下 の投与終了時及び投与終了後 24 週時の有効率 HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の投与終了時の有効率 ALT 40 U/L 以下の投与終了時の有効率 HBs 抗原の消失の投与終了時及び投与終了後 24 週時の有効率 HBs- セロコンバージョン (HBs 抗原の消失かつ HBs 抗体の発現 ) の投与終了時及び投与終了後 24 週時の有効率 HBV-DNA 定量値の推移 投与群ごとの副次的評価項目 ( HBV-DNA 定量値の推移 以外 ) の有効率を表 に示す 投与終了時及び投与終了後 24 週時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満かつ ALT 40 U/L 以

40 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 40 下, 投与終了時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満, 投与終了時の ALT 40 U/L 以下の項目はいずれの投与群においても有効性が示された 特に, 投与終了時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率 ( 例数,95% 信頼区間 ) は,PEG180/48W 群で 93.1%(27/29 例,77.2~ 99.2%) 及び PEG90/48W 群で 78.1%(25/32 例,60.0~90.7%) であり, いずれも高い有効率を示し, 投与群の比較において PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が高い傾向が認められた その他の項目では, 投与群間に有効率の大きな違いはなかった HBs 抗原の消失及び HBs- セロコンバージョンについては, 投与終了時及び投与終了後 24 週時いずれの時点でも有効例は認められなかった 投与群ごとの HBV-DNA 定量値の平均値の推移を図 に示す なお,HBV-DNA 定量値の測定結果が測定上限値以上であった場合には測定上限値を用い, 測定下限値以下であった場合には測定下限値を用いた HBV-DNA 定量値は, 投与 12 週後までは両群とも同様に低下し, その後の投与期間中は PEG180/48W 群は PEG90/48W 群よりも低値で推移した また, 投与終了後は両群で上昇し, PEG180/48W 群は PEG90/48W 群よりも低値で推移したが, 投与終了後 24 週時においては両群で同程度となった 投与終了後 24 週時の HBV-DNA 定量値は, 両群とも投与開始時より低値であった また, 個々の患者での HBV-DNA 定量値の推移を検討したところ, 投与終了後の観察期間に ALT 値が一過性に増加した後に, ウイルス量が検出限界以下 (2.6 Log コピー /ml) に低下し, その状態が最終観察時まで持続した患者が PEG180/48W 群において 2 例 ( 症例番号 及び 80034) 認められた ( 図 ) なお, これらの患者のうち 1 例は, 投与終了 24 週以降においても, ウイルス量が検出限界以下に維持されており,HBs 抗原陰性化が確認されている また, もう 1 例は,HBs 抗原陰性化は認められていないが, 投与終了 24 週以降において,HBV- DNA が 2.1~2.2 Log コピー /ml を維持している これらの患者においては, 投与中のウイルス量を低値に維持することにより, 投与終了後の経過中に何らかの宿主免疫系の活性化を介した効果が現れ, 自己免疫によりウイルスの増殖を持続的に抑制している状態になったものと推察され,2 例中 1 例は一定期間の治療で HBs 抗原陰性化が認められた臨床的意義のある症例であると考える PEG90/48W 群ではこのような患者は認められず, ウイルス抑制効果が高い本剤 180 μg において, このような長期的寛解を達成できる可能性がより高まると考えられた

41 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 41 表 各投与群における副次的評価項目の有効率 (HBe 抗原陰性患者,FAS) Response Rate - Secondary End Point by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:FAS POPULATION / HBeAg - HBe- HBe- PEG180 PEG90 /48W /48W N=29 N=32 HBV-DNA/ALT Response - End of Treatment Responder(%) 16( 55.2) 17( 53.1) 95% CI(%) HBV-DNA/ALT Response - End of Follow Up Responder(%) 10( 34.5) 12( 37.5) 95% CI(%) HBV-DNA Response - End of Treatment Responder(%) 27( 93.1) 25( 78.1) 95% CI(%) Serum ALT Response - End of Treatment Responder(%) 16( 55.2) 18( 56.3) 95% CI(%) HBsAg Response - End of Treatment Responder(%) 0( 0.0) 0( 0.0) 95% CI(%) HBsAg Response - End of Follow Up Responder(%) 0( 0.0) 0( 0.0) 95% CI(%) HBs Seroconversion Response - End of Treatment Responder(%) 0( 0.0) 0( 0.0) 95% CI(%) HBs Seroconversion Response - End of Follow Up Responder(%) 0( 0.0) 0( 0.0) 95% CI(%) Program : $PROD/cdp10586/jv20015/elbtnsubrr.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/elbtnsubrr_fnaaa.out 15JUL :03 Page 1 of 1 ( 表 を再掲 )

42 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 42 図 各投与群における HBV-DNA 定量値の推移 ( 平均値 ± SD)(HBe 抗原陰性患者, FAS) Mean Plot of Quantitative Secondary End Point by Trial Treatment and Scheduled Visits Protocol(s):JV20015 Analysis:FAS POPULATION / HBeAg HBV-DNA (logcopy/ml) Summary Value (mean ± SD) B L 2 W 4 W 8 W 1 2 W 1 6W 2 0W 2 4W 2 8W 3 2W 3 6W 4 0W 4 4W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W Visit HBe-PEG180/48W HBe-PEG90/48W BL : Baseline Program : $PROD/cdp10586/jv20015/elbgsubrsv.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/elbgsubrsv_fnaaa.cgm 15JUL :30 ( 図 を再掲 )

43 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 43 図 患者ごとの HBV-DNA 定量値及び ALT 値の推移 (HBe 抗原陰性患者 )

44 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 部分集団解析主要評価項目である投与終了後 24 週時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率及び ALT 40 U/L 以下の達成率を, 種々の背景因子 ( ジェノタイプ,HBV-DNA 定量値,ALT 値, 性別, 年齢,IFN 製剤及びヌクレオシドアナログ製剤での治療歴の有無, 体重, 感染経路, 罹病期間, プレコア, コアプロモーター ) で層別して比較した ジェノタイプ別では, ジェノタイプ C での投与終了後 24 週時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率は両群ともに 40.7%(11/27 例 ),ALT 40 U/L 以下の達成率は両群ともに 70.4% ( 19/27 例 ) であり, いずれの評価項目でも有効性が認められた ジェノタイプ C が PEG180/48W 群で 93.1% 及び PEG90/48W 群で 84.4% と大部分を占めており, その他のジェノタイプについては評価できなかった その他の背景因子については,HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率及び ALT 40 U/L 以下の達成率に特記すべき傾向は認められなかった 海外臨床試験 (WV16241 試験 ) 成績に基づく考察 WV16241 試験は HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者において, ラミブジンに対し PEG-IFNα- 2a 180 μg 48 週投与が有意に高い有効率を示した試験であり, 海外においては WV16241 試験の成績に基づき PEG-IFNα-2a 180 μg 48 週投与が承認された WV16241 試験の背景因子のうち, 有効性に影響する可能性があり国内試験と分布が異なる点は,WV16241 試験では肝硬変患者が含まれていること及びジェノタイプ C が国内試験より少ないことが挙げられる ( (2) 参照 ) 本項では,PEG-IFNα-2a 180 μg とプラセボ併用 (PEG/PLA 群 ) 及びラミブジン単剤 (LAM 群 ) のジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者 (F3/4) を除いた集団での有効性を検討し全例での結果と比較した WV16241 試験の PEG/PLA 群及び LAM 群における全例, ジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者を除いた集団での投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率及び HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率を表 に示す 全例で PEG/PLA 群及び LAM 群の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率はそれぞれ 42.9%(76/177 例 ) 及び 29.3%(53/181 例 ),ALT 基準値上限以下の達成率はそれぞれ 59.3% (105/177 例 ) 及び 44.2%(80/181 例 ) であり, いずれの指標も PEG/PLA 群で高い有効率を示した ジェノタイプ C の層別集計においても,PEG/PLA 群及び LAM 群の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率はそれぞれ 55.6%(35/63 例 ) 及び 29.8%(17/57 例 ) で,ALT 基準値上限以下の達成率はそれぞれ 68.3%(43/63 例 ) 及び 49.1%(28/57 例 ) であり, 全例の結果と同様いずれの指標も PEG/PLA 群で高い有効率を示した また, 肝硬変患者を除いた集団においてもいずれの指標も PEG/PLA 群で高い有効率を示した WV16241 試験のジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者を除いた集団での結果及び B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a の薬物動態に人種の影響がないと考えられたこと ( ) から, ジェノタイプ C が多い日本人においても PEG-IFNα-2a が有効であることを支持するものと考えられた

45 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 45 表 WV16241 試験における投与終了後 24 週時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率及び ALT 基準値上限以下の達成率 (HBe 抗原陰性患者,ITT) PEG/PLA 群 LAM 群 HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率 全例 42.9%(76/177) 29.3%(53/181) ジェノタイプ C 55.6%(35/63) 29.8%(17/57) 肝硬変 (F3/4) を除く 44.7%(55/123) 28.9%(37/128) ALT 基準値上限以下の達成率全例 59.3%(105/177) 44.2%(80/181) ジェノタイプ C 68.3%(43/63) 49.1%(28/57) 肝硬変 (F3/4) を除く 62.6%(77/123) 44.5%(57/128) ( Table 11,Table 21,Table 22,Table 23,Table 24から作成 ) 有効性評価の結論 HBe 抗原陽性患者での有効性のまとめ (1) 有効性の検証主要評価項目である投与終了後 24 週時の複合評価の有効率において,PEG48W 併合群で HLBI 群に対する非劣性が検証されたことから,PEG-IFNα-2a 投与による B 型慢性肝炎への有効性が確認された 一方,PEG24W 併合群と HLBI 群の複合評価の有効率は同程度であったが, PEG24W 併合群の HLBI 群に対する非劣性は検証されなかった しかしながら,PEG24W 併合群及び HLBI 群の投与終了後 24 週時の複合評価の有効率はそれぞれ 7.3% 及び 7.0% であり, 投与期間が同じ場合の PEG-IFNα-2a と HLBI は同程度の有効性が期待できる (2) 投与期間 HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者において,PEG-IFNα-2a の投与期間は,24 週間投与より高い有効性を示した 48 週間投与が推奨された 1) 主要評価項目において,HLBI 群に対する非劣性が PEG48W 併合群で検証されたのに対し, PEG24W 併合群では検証されなかった また,PEG48W 併合群は PEG24W 併合群に対し高い有効率を示した 2) 各投与群での主要評価項目において,PEG180/24W 群より PEG180/48W 群で, 及び PEG90/24W 群より PEG90/48W 群で高い有効率を示した 3) 副次的評価項目の PEG24W 併合群と PEG48W 併合群の比較において, 複合評価の指標である HBe セロコンバージョン,HBV-DNA 5.0 Log コピー /ml 未満及び ALT 40 U/L 以下は, 投与終了時及び投与終了後 24 週時いずれの時点においても PEG48W 併合群が PEG24W 併合群より高い有効率が得られることが示された (3) 投与量 HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者において,PEG-IFNα-2a の投与量は,PEG180/48W 群で 19.5% 及び PEG90/48W 群で 17.1% であり, 本剤 90 μg と 180 μg で有効率は大きく異ならなかったことから, 通常の投与量として 90 μg が適切であると考えられた ただし, 従来型 IFN 製剤の効果が得られにくいとされている 35 歳以上の被験者において, 180 μg 投与群で 4 例に有効性が認められたのに対し 90 μg 投与群では認められなかったこと, 及び HBs セロコンバージョンは 180 μg 投与群で 2 例に認められたのに対し 90 μg 投与群では認められなかったことから, 本剤 180 μg の必要性が示された

46 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 46 (4) PEG-IFNα-2a の用法 用量投与期間及び投与量の検討結果より,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα- 2a の通常の用法 用量として 90 μg 48 週間投与が推奨された ただし, 本剤 180 μg の必要性も否定できず, 年齢, ウイルス量, 臨床効果, 副作用の程度等を勘案し 180 μg の投与も考慮すべきと考える また, 海外で実施された HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者を対象とした WV19432 試験において, 主要評価項目である投与終了後 24 週時の HBe セロコンバージョン率は,PEG-IFNα-2a は 90 μg より 180 μg で, 及び 24 週間投与より 48 週間投与で高く, また, 承認用法 用量である 180 μg 48 週間投与で最も高い効果が得られることが証明された 国内試験 (JV20015 試験 ) では,WV19432 試験に比しジェノタイプ C の被験者が多いこと及び肝硬変患者を含まないことの 2 点が異なるが,WV19432 試験においてジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者を除いた集団でも全例と同様 180 μg 48 週間投与で最も高い効果が得られることが示された JV20015 試験の薬物動態の結果から PEG-IFNα-2a の薬物動態に人種の影響はないと考えられ, 国内においても PEG-IFNα-2a の用法 用量として 180 μg 48 週間投与の必要性が支持されたものと考える HBe 抗原陰性患者での有効性のまとめ (1) PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群において, 主要評価項目である投与終了後 24 週時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率はそれぞれ 37.9%(11/29 例 ) 及び 37.5%(12/32 例 ) で, 投与終了後 24 週時の ALT 40 U/L 以下の達成率はそれぞれ 65.5%(19/29 例 ) 及び 68.8% (22/32 例 ) であり, いずれの投与群においても有効性が示された なお, 主要評価項目の有効率は投与群間で同程度であった (2) 副次的評価項目において, 投与終了時及び投与終了後 24 週時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満かつ ALT 40 U/L 以下, 投与終了時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満, 投与終了時の ALT 40 U/L 以下の項目はいずれの投与群においても有効性が示された これらのうち, 投与終了時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率は,PEG180/48W 群で 93.1% ( 27/29 例 ) 及び PEG90/48W 群で 78.1% ( 25/32 例 ) であり,PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群で高い傾向が認められた その他の指標では, 投与群間で同程度の有効率であった (3) 投与期間中の HBV-DNA 定量値の推移からは, 投与 12 週以降で PEG180/48W 群で PEG90/48W 群よりも HBV-DNA 定量値の大きな低下が確認された (4) 投与終了後の観察期間に ALT 値が一過性に増加した後に, ウイルス量が検出限界以下 (2.6 Log コピー /ml) に低下し, その状態が最終観察時まで持続した患者が PEG180/48W 群において 2 例認められ,PEG180/48W 群では認められなかった (5) 海外のラミブジンを対照とした WV16241 試験において,HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率及び ALT 基準値上限以下の達成率にて PEG180/48W 群でラミブジン群より有意に高い有効率が示され,PEG-IFNα-2a 180 μg 48 週間投与の有効性が検証された ジェノタイプ C のみの集団においても全例と同様 PEG180/48W 群でラミブジン群より高い有効率が示された これらの結果に加え,PEG-IFNα-2a の薬物動態に人種の影響がないと考えられたことも考慮し, 日本人においても PEG-IFNα-2a 180 μg 48 週間投与の有効性を示唆するものと判断した (1)~(5) より, 主要評価項目における PEG-IFNα-2a 48 週間投与で高い有効率が示され, 副次

47 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 47 的評価項目においても PEG-IFNα-2a の有効性が示された HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者を対象とした臨床試験において無治療の患者では,HBV-DNA 陰性化率及び ALT 正常化率は 0 ~27% と報告されており 21)-23),JV20015 試験での有効率から,PEG-IFNα-2a の有効性が示されたものと考えた また, 海外試験 (WV19432 試験 ) において,180 μg 48 週間投与で最も高い有効性が得られ,JV20015 試験との背景の違いを考慮した層別解析 ( ジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変を除いた集団 ) においても 180 μg 48 週間投与で最も高い有効性が示された 更に, JV20015 試験での結果から,PEG-IFNα-2a の薬物動態に人種の影響がないと考えられた したがって, 海外試験からも, 日本人で 180 μg 48 週間投与で有効性が得られることが示唆された 投与量については, 主要評価項目での有効率は 90 μg と 180 μg で同程度であり, 通常の投与量として 90 μg が適切であると考えられた 一方, 投与終了時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率及び投与中の HBV-DNA 定量値の推移から,180 μg の投与中のウイルス抑制効果は 90 μg のそれよりも高いことが確認された B 型慢性肝炎の治療においては,HBV-DNA 量を低値に保つことで, その後の肝硬変への進展を抑制することが報告されている 20) また, 投与終了後の観察期間にウイルス量が検出限界以下に低下し, その状態が最終観察時まで持続した患者が PEG180/48W 群において認められ,PEG180/48W 群では認められなかったことから, 180 μg の必要性が示唆された 以上,HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者に対する PEG-IFNα-2a の通常の用法 用量として, 90 μg 48 週間投与が推奨されるが,180 μg の必要性も否定できず, 年齢, ウイルス量, 臨床効果, 副作用の程度等を勘案し 180 μg の投与も考慮すべきと考える

48 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 安全性の概括評価 B 型慢性肝炎患者での PEG-IFNα-2a の安全性の評価は, 国内で実施した第 Ⅱ/Ⅲ 相試験 (JV20015 試験 ) の成績に基づいて行った 安全性の解析対象例は, 治験薬が1 回でも投与され, かつ安全性に関する観察 検査が投与後に1 回でも実施された HBe 抗原陽性患者 207 例と HBe 抗原陰性患者 61 例であった 参考として,C 型慢性肝炎患者を対象として国内で実施した JV15724 試験及び JV15725 試験と JV20015 試験の安全性を比較した また,B 型慢性肝炎患者を対象として海外で実施された WV19432 試験,WV16240 試験及び WV16241 試験の安全性情報を提示した なお, 有害事象及び副作用は,WV19432 試験では ICH 国際医薬用語集日本語版 (MedDRA/J) の version 13.0を, それ以外の試験では version 10.1を用いて基本語 (PT) に読み替え, 集計した 有害事象の発現件数の集計の際には, 同一被験者に同一事象が複数回発現した場合にも1 件として集計し, 因果関係は最も関連性の高い判定を, 重症度は最も重い判定を採用した 臨床検査値の異常変動については, 主治医判定とは別に,F. Hoffmann-La Roche 社臨床検査値異常判定基準 (COG3007) に基づいた判定も行った 暴露量 規定投与期間に対する投薬率各被験者の累積投与量を, 各被験者の割付投与量を規定投与期間投与した場合の総投与量で除した値を 規定投与期間に対する投薬率 と定義し, 投与群ごとにその要約統計量を算出した ( 表 ) (1) HBe 抗原陽性患者各投与群の規定投与期間に対する投薬率の平均値は,PEG180/48W 群では 90.9%, PEG90/48W 群では 95.9%,PEG180/24W 群では 94.1%,PEG90/24W 群では 97.3%,HLBI 群では 98.0% であった (2) HBe 抗原陰性患者各投与群の規定投与期間に対する投薬率の平均値は,PEG180/48W 群では 84.3%, PEG90/48W 群では 95.4% であった 投与中止時又は最終投与時までの投薬率各被験者の累積投与量を, 各被験者の割付投与量を投与中止時又は最終投与時まで投与した場合の総投与量で除した値を 投与中止時又は最終投与時までの投薬率 と定義し, 投与群ごとにその要約統計量を算出した ( 表 ) (1) HBe 抗原陽性患者各投与群の投与中止時又は最終投与時までの投薬率の平均値は,PEG180/48W 群では 93.6%, PEG90/48W 群では 96.2%,PEG180/24W 群では 94.1%,PEG90/24W 群では 97.3%,HLBI 群では 98.0% であった (2) HBe 抗原陰性患者各投与群の投与中止時又は最終投与時までの投薬率の平均値は,PEG180/48W 群では 86.9%, PEG90/48W 群では 96.1% であった 治験薬の投与中止, 休薬及び減量の頻度割付投与量完遂例 ( 投与中止, 休薬及び減量の処置なく, 割り付けられた投与量の投与を完

49 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 49 了した被験者 ) 数, 減量例数, 休薬例数及び中止例数を集計した ( ) (1) HBe 抗原陽性患者 1) 割付投与量完遂例の割合割付投与量完遂例の割合は,PEG180/48W 群 46.3%(19/41 例 ),PEG90/48W 群 61.0%(25/41 例 ),PEG180/24W 群 46.3%(19/41 例 ),PEG90/24W 群 63.4%(26/41 例 ),HLBI 群 76.7% (33/43 例 ) であった 割付投与量完遂例の割合は,HLBI 群が最も高く,PEG-IFNα-2a 投与群 ( 以下,PEG 群 ) では PEG180/48W 群及び PEG180/24W 群 ( 以下,PEG180 群 ) よりも PEG90/48W 群及び PEG90/24W 群 ( 以下,PEG90 群 ) の方が高かった 2) 投与中止例投与中止例の割合は,PEG180/48W 群 9.8%(4/41 例 ),PEG90/48W 群 2.4%(1/41 例 ) で, その他の投与群では投与中止例はいなかった PEG180/48W 群の 4 例の投与中止例の内,1 例は投与期間中に妊娠が,1 例は HTLV-1 キャリアであることが判明したための中止であり,1 例は来院しなくなったための中止であった その他の投与中止例は,PEG180/48W 群の 1 例が自他覚症状の有害事象 ( うつ病 ),PEG90/48W 群の 1 例が臨床検査値異常変動の有害事象 ( アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 ) であった 3) 休薬例及び減量例休薬例の割合は,PEG180/48W 群 26.8%(11/41 例 ),PEG90/48W 群 19.5%(8/41 例 ), PEG180/24W 群 24.4%(10/41 例 ),PEG90/24W 群 24.4%(10/41 例 ),HLBI 群 23.3%(10/43 例 ) であり, 群間に大きな違いは認められなかった 減量例の割合は,PEG180/48W 群 34.1%(14/41 例 ),PEG90/48W 群 31.7%(13/41 例 ), PEG180/24W 群 48.8%(20/41 例 ),PEG90/24W 群 17.1%(7/41 例 ),HLBI 群 0.0%(0/43 例 ) であった なお,HLBI 群では減量例が認められなかったが, 治験実施計画書上, 臨床検査値の異常に伴う減量基準が設定されていなかったことがその要因と考えられた 休薬及び減量の主な理由は,PEG 群では 好中球減少, ALT 上昇, 減量 休薬基準以外の有害事象 及び 来院せず,HLBI 群では 来院せず であった 4) 休薬例及び減量例の週ごとの割合休薬例及び減量例の割合は, 投与期間を通じてほぼ一定の値で推移し, 投与期間が長くなるに従ってこれらの割合が増える傾向は認められなかった 休薬及び減量をしていなかった被験者の割合の最低値及びその時期は,PEG180/48W 群 82.5%(33/40 例,29 週目 ),PEG90/48W 群 85.4%(35/41 例,37 週目 ),PEG180/24W 群 80.5%(33/41 例,4 週目 ),PEG90/24W 群 90.2% (37/41 例,22 週目 ),HLBI 群 90.7%(39/43 例,18 週目 ) であった また, 規定された 23 週時又は 47 週時の最終投与時に割付投与量が投与された被験者の割合は,PEG180/48W 群 89.2% ( 33/37 例 ),PEG90/48W 群 95.0% ( 38/40 例 ),PEG180/24W 群 92.7% ( 38/41 例 ), PEG90/24W 群 95.1%(39/41 例 ),HLBI 群 95.3%(41/43 例 ) であった 5) 治験薬の投与中止, 休薬及び減量のまとめ有害事象による投与中止例は,PEG180/48W 群と PEG90/48W 群では各 1 例であり, PEG180/24W 群,PEG90/24W 群及び HLBI 群では 1 例も認められなかった 休薬及び減量をしていなかった被験者の投与時期別の割合は, いずれの投与群もいずれの時期でも 80% 以上であり, 大部分の被験者は休薬及び減量後に割付投与量に復帰できていた

50 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 50 (2) HBe 抗原陰性患者 1) 割付投与量完遂例の割合割付投与量完遂例の割合は,PEG180/48W 群 34.5%(10/29 例 ),PEG90/48W 群 50.0%(16/32 例 ) であり,PEG180/48W 群よりも PEG90/48W 群の方が高かった 2) 投与中止例投与中止例の割合は,PEG180/48W 群 6.9%(2/29 例 ),PEG90/48W 群 3.1%(1/32 例 ) であった 中止理由は,PEG180/48W 群の 2 例の中止例の内,1 例が自他覚症状の有害事象 ( 頭痛, 倦怠感, 発熱 ),1 例が臨床検査値異常変動の有害事象 ( ヘモグロビン減少 ),PEG90/48W 群の 1 例が自他覚症状の有害事象 ( 顔面神経麻痺 ) であった 3) 休薬例及び減量例休薬例の割合は,PEG180/48W 群 41.4%(12/29 例 ),PEG90/48W 群 18.8%(6/32 例 ) であり, PEG180/48W 群で休薬例の割合が高かった 減量例の割合は,PEG180/48W 群 55.2%(16/29 例 ),PEG90/48W 群 34.4%(11/32 例 ) であり, PEG180/48W 群で減量例の割合が高かった 休例及び減量の主な理由は, 好中球減少, 血小板減少, 減量 休薬基準以外の有害事象 及び 来院せず であった 4) 休薬例及び減量例の週ごとの割合休薬例及び減量例の割合は, 投与期間を通じてほぼ一定の値で推移し, 投与期間が長くなるに従ってこれらの割合が増える傾向は認められなかった 休薬及び減量をしていなかった被験者の割合の最低値及びその時期は,PEG180/48W 群 63.0% ( 17/27 例,35 週目 ) 及び PEG180/24W 群 83.9%(26/31 例,43 週目及び 45 週目 ) であった また, 規定された 47 週時の最終投与時に割付投与量が投与された被験者の割合は,PEG180/48W 群 70.4%(19/27 例 ), PEG90/48W 群 93.5%(29/31 例 ) であった 5) 治験薬の投与中止, 休薬及び減量のまとめ投与中止例の割合には群間に大きな違いは認められなかった 休薬例及び減量例の割合は PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が高かった 休薬及び減量をしていなかった被験者の投与時期別の割合は,PEG180/48W 群はいずれの時期でも 60% 以上,PEG90/48W 群はいずれの時期でも 80% 以上であり, 多くの被験者は休薬及び減量後に割付投与量に復帰できていた 有害事象 比較的よくみられる有害事象 (1) HBe 抗原陽性患者 1) 5 群での有害事象の発現状況有害事象はすべての投与群の全例に発現し, 発現件数は PEG180/48W 群では 41 例に 768 件, PEG90/48W 群では 41 例に 657 件,PEG180/24W 群では 41 例に 603 件,PEG90/24W 群では 41 例に 503 件,HLBI 群では 43 例に 570 件であった 副作用もすべての投与群の全例に発現し, 発現件数は PEG180/48W 群では 41 例に 645 件,PEG90/48W 群では 41 例に 515 件,PEG180/24W 群では 41 例に 503 件,PEG90/24W 群では 41 例に 386 件,HLBI 群では 43 例に 482 件であった ( 表 参照 ) HBe 抗原陽性患者のいずれかの投与群での発現率が 10% 以上であった有害事象を表 に示す その内, いずれかの投与群での発現率が 60% 以上であった事象は, 好中球数減少, 発熱, 頭痛, 倦怠感, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, 白血球数減少, アスパラギ

51 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 51 ン酸アミノトランスフェラーゼ増加であった また, いずれかの投与群での発現率が 30% 以上, 60% 未満であった事象は, 鼻咽頭炎, 咽喉頭疼痛, 血小板数減少, 咳嗽,γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加, 悪心, 鼻漏, 関節痛, 下痢, 脱毛症, 注射部位紅斑であった これらの事象は, いずれも IFN 製剤の投与により発現することが知られているものであった

52 表 いずれかの投与群での発現率が 10% 以上であった有害事象 (HBe 抗原陽性患者 ) ae13hbep Summary of Adverse Events with an Incidence Rate of at Least 10 % Difference by Body System and Trial Treatment (HBeAg Positive) Protocol(s): JV20015 Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS Adverse Event HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI /48W /48W /24W /24W /24W N = 41 N = 41 N = 41 N = 41 N = 43 No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) 好中球数減少 36 ( 87.8) 38 ( 92.7) 39 ( 95.1) 28 ( 68.3) 36 ( 83.7) 発熱 33 ( 80.5) 33 ( 80.5) 34 ( 82.9) 29 ( 70.7) 40 ( 93.0) 頭痛 29 ( 70.7) 29 ( 70.7) 28 ( 68.3) 20 ( 48.8) 33 ( 76.7) 倦怠感 32 ( 78.0) 27 ( 65.9) 22 ( 53.7) 20 ( 48.8) 36 ( 83.7) アラニン アミノトラン 26 ( 63.4) 23 ( 56.1) 25 ( 61.0) 28 ( 68.3) 26 ( 60.5) スフェラーゼ増加白血球数減少 34 ( 82.9) 25 ( 61.0) 30 ( 73.2) 16 ( 39.0) 13 ( 30.2) アスパラギン酸アミノト 21 ( 51.2) 19 ( 46.3) 21 ( 51.2) 27 ( 65.9) 25 ( 58.1) ランスフェラーゼ増加鼻咽頭炎 23 ( 56.1) 24 ( 58.5) 16 ( 39.0) 17 ( 41.5) 19 ( 44.2) 咽喉頭疼痛 18 ( 43.9) 23 ( 56.1) 15 ( 36.6) 16 ( 39.0) 12 ( 27.9) 血小板数減少 19 ( 46.3) 16 ( 39.0) 23 ( 56.1) 9 ( 22.0) 9 ( 20.9) 咳嗽 18 ( 43.9) 23 ( 56.1) 11 ( 26.8) 11 ( 26.8) 11 ( 25.6) γ- グルタミルトランス 16 ( 39.0) 11 ( 26.8) 16 ( 39.0) 15 ( 36.6) 14 ( 32.6) フェラーゼ増加悪心 15 ( 36.6) 12 ( 29.3) 11 ( 26.8) 8 ( 19.5) 15 ( 34.9) 鼻漏 11 ( 26.8) 19 ( 46.3) 10 ( 24.4) 9 ( 22.0) 12 ( 27.9) 関節痛 15 ( 36.6) 10 ( 24.4) 8 ( 19.5) 12 ( 29.3) 14 ( 32.6) 下痢 19 ( 46.3) 8 ( 19.5) 13 ( 31.7) 10 ( 24.4) 8 ( 18.6) 脱毛症 17 ( 41.5) 9 ( 22.0) 12 ( 29.3) 2 ( 4.9) 15 ( 34.9) 注射部位紅斑 9 ( 22.0) 14 ( 34.1) 7 ( 17.1) 11 ( 26.8) 9 ( 20.9) 筋痛 11 ( 26.8) 10 ( 24.4) 9 ( 22.0) 6 ( 14.6) 7 ( 16.3) 食欲不振 9 ( 22.0) 5 ( 12.2) 8 ( 19.5) 6 ( 14.6) 12 ( 27.9) 注射部位そう痒感 12 ( 29.3) 8 ( 19.5) 8 ( 19.5) 5 ( 12.2) 5 ( 11.6) 不眠症 7 ( 17.1) 10 ( 24.4) 7 ( 17.1) 4 ( 9.8) 7 ( 16.3) 背部痛 8 ( 19.5) 7 ( 17.1) 6 ( 14.6) 5 ( 12.2) 7 ( 16.3) そう痒症 8 ( 19.5) 8 ( 19.5) 9 ( 22.0) 1 ( 2.4) 6 ( 14.0) 悪寒 3 ( 7.3) 8 ( 19.5) 5 ( 12.2) 4 ( 9.8) 11 ( 25.6) 血中リン減少 6 ( 14.6) 9 ( 22.0) 4 ( 9.8) 3 ( 7.3) 6 ( 14.0) 湿性咳嗽 7 ( 17.1) 8 ( 19.5) 3 ( 7.3) 5 ( 12.2) 3 ( 7.0) ヘモグロビン減少 12 ( 29.3) 6 ( 14.6) 3 ( 7.3) 3 ( 7.3) 1 ( 2.3) 嘔吐 5 ( 12.2) 7 ( 17.1) 7 ( 17.1) 3 ( 7.3) 2 ( 4.7) 血中トリグリセリド増加 7 ( 17.1) 2 ( 4.9) 7 ( 17.1) 3 ( 7.3) 4 ( 9.3) Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE13 14SEP2010:12:12:37 (1 of 2) ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 52

53 表 いずれかの投与群での発現率が 10% 以上であった有害事象 (HBe 抗原陽性患者 ) ( 続 ) ae13hbep Summary of Adverse Events with an Incidence Rate of at Least 10 % Difference by Body System and Trial Treatment (HBeAg Positive) Protocol(s): JV20015 Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS Adverse Event HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI /48W /48W /24W /24W /24W N = 41 N = 41 N = 41 N = 41 N = 43 No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) 上腹部痛 4 ( 9.8) 3 ( 7.3) 7 ( 17.1) 4 ( 9.8) 5 ( 11.6) 熱感 6 ( 14.6) 2 ( 4.9) 5 ( 12.2) 4 ( 9.8) 6 ( 14.0) 口内炎 7 ( 17.1) 3 ( 7.3) 4 ( 9.8) 5 ( 12.2) 2 ( 4.7) 上気道感染 3 ( 7.3) 9 ( 22.0) 1 ( 2.4) 4 ( 9.8) 2 ( 4.7) 発疹 6 ( 14.6) 5 ( 12.2) 5 ( 12.2) - 3 ( 7.0) 咽頭紅斑 4 ( 9.8) 6 ( 14.6) 1 ( 2.4) 2 ( 4.9) 5 ( 11.6) ヘマトクリット減少 8 ( 19.5) 6 ( 14.6) 2 ( 4.9) 1 ( 2.4) - リンパ球数減少 5 ( 12.2) 2 ( 4.9) 6 ( 14.6) 2 ( 4.9) - 胃不快感 5 ( 12.2) 2 ( 4.9) - 3 ( 7.3) 3 ( 7.0) 浮動性めまい 5 ( 12.2) 2 ( 4.9) 2 ( 4.9) 3 ( 7.3) 1 ( 2.3) 湿疹 3 ( 7.3) 4 ( 9.8) 5 ( 12.2) - - 赤血球数減少 7 ( 17.1) 1 ( 2.4) 4 ( 9.8) - - 便秘 1 ( 2.4) 6 ( 14.6) 2 ( 4.9) 2 ( 4.9) 1 ( 2.3) Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE13 14SEP2010:12:12:37 (2 of 2) ( 表 を再掲 ) ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 53

54 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 54 2) 投与期間での比較有害事象の発現頻度を,PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群を併合した群 (PEG48W 併合群 ) と,PEG180/24W 群及び PEG90/24W 群を併合した群 (PEG24W 併合群 ) とで比較した ( 表 ) PEG48W 併合群では 82 例全例に 1425 件,PEG24W 併合群では 82 例全例に 1106 件の有害事象が発現した その内, 発現率の群間差が 10% 以上の事象を表 に示す 発現率の群間差が 10% 以上であった事象は, 白血球数減少, ヘモグロビン減少, ヘマトクリット減少, 倦怠感, 鼻咽頭炎, 頭痛, 咽喉頭疼痛, 咳嗽, 鼻漏及び脱毛症であった いずれの事象も,PEG24W 併合群よりも PEG48W 併合群の方が発現率が高かったが, いずれの事象も PEG24W 併合群及び PEG48W 併合群の双方で認められた これらの事象の内, 倦怠感と咳嗽は, 発現率の群間差が 20% 以上であった 表 PEG48W 併合群と PEG24W 併合群とで発現率の差が 10% 以上であった有害事象 (HBe 抗原陽性患者 ) ae11period Summary of Adverse Events by Body System and Trial Treatment (Treatment Period) Protocol(s): JV20015 Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS Body System/ HBe+ HBe+ Adverse Event PEG 48W PEG 24W N = 82 N = 82 No. (%) No. (%) 白血球数減少 59 ( 72.0) 46 ( 56.1) ヘモグロビン減少 18 ( 22.0) 6 ( 7.3) ヘマトクリット減少 14 ( 17.1) 3 ( 3.7) 倦怠感 59 ( 72.0) 42 ( 51.2) 鼻咽頭炎 47 ( 57.3) 33 ( 40.2) 頭痛 58 ( 70.7) 48 ( 58.5) 咽喉頭疼痛 41 ( 50.0) 31 ( 37.8) 咳嗽 41 ( 50.0) 22 ( 26.8) 鼻漏 30 ( 36.6) 19 ( 23.2) 脱毛症 26 ( 31.7) 14 ( 17.1) Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE11 14SEP2010:12:09:29 ( 表 を再掲 ) 3) 投与量での比較有害事象の発現頻度を,PEG180/48W 群と PEG180/24W 群を併合した群 (PEG180 併合群 ) と,PEG90/48W 群と PEG90/24W 群を併合した群 (PEG90 併合群 ) とで比較した ( 表 ) 有害事象は,PEG180 併合群では 82 例全例に 1371 件,PEG90 併合群では 82 例全例に 1160 件発現した その内, 発現率の群間差が 10% 以上の事象を表 に示す 発現率の群間差が 10% 以上であった事象は, 好中球数減少, 白血球数減少, 血小板数減少, 血中トリグリセリド増加, 赤血球数減少, 注射部位紅斑, 上気道感染, 下痢, 脱毛症であった これらの内, 注射部位紅斑と上気道感染を除き,PEG90 併合群よりも PEG180 併合群の方が発現率が高かったが, いずれの事象も PEG180 併合群及び PEG90 併合群の双方で認められた これらの事象の内, 白血球数減少, 血小板数減少及び脱毛症は, 発現率の群間差が 20% 以上であった

55 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 55 表 PEG180 併合群と PEG90 併合群とで発現率の差が 10% 以上であった有害事象 (HBe 抗原陽性患者 ) ae11dose Summary of Adverse Events by Body System and Trial Treatment (Dosage) Protocol(s): JV20015 Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS Body System/ HBe+ HBe+ Adverse Event PEG 180 mcg PEG 90 mcg N = 82 N = 82 No. (%) No. (%) 好中球数減少 75 ( 91.5) 66 ( 80.5) 白血球数減少 64 ( 78.0) 41 ( 50.0) 血小板数減少 42 ( 51.2) 25 ( 30.5) 血中トリグリセリド増加 14 ( 17.1) 5 ( 6.1) 赤血球数減少 11 ( 13.4) 1 ( 1.2) 注射部位紅斑 16 ( 19.5) 25 ( 30.5) 上気道感染 4 ( 4.9) 13 ( 15.9) 下痢 32 ( 39.0) 18 ( 22.0) 脱毛症 29 ( 35.4) 11 ( 13.4) Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE11 14SEP2010:12:10:59 ( 表 を再掲 ) 4) HLBI 群と PEG180/48W 群との比較有効性の検討から,PEG180/48W 群が推奨用法 用量と考えられたため, 標準療法である HLBI と有害事象の発現率を比較した ( 表 ) HLBI 群よりも PEG180/48W 群の方が発現率が 20% 以上高かった事象及び各投与群での発現率は, 白血球数減少 (HLBI 群 30.2%,PEG180/48W 群 82.9%), 血小板数減少 (HLBI 群 20.9%, PEG180/48W 群 46.3%), ヘモグロビン減少 (HLBI 群 2.3%,PEG180/48W 群 29.3%), 下痢 (HLBI 群 18.6%,PEG180/48W 群 46.3%) であった 下痢以外の事象は,PEG-IFNα-2a 又は HLBI の投与中止, 休薬及び減量の基準である臨床検査値の異常変動であった 一方,HLBI 群よりも PEG180/48W 群の方が発現率が 20% 以上低かった事象はなかった (2) HBe 抗原陰性患者有害事象はいずれの投与群でも全例に発現し, 発現件数は PEG180/48W 群では 29 例に 538 件, PEG90/48W 群では 32 例に 497 件であった 有害事象の発現件数は,PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が多かった 副作用もいずれの投与群でも全例に発現し, 発現件数は PEG180/48W 群では 29 例に 461 件,PEG90/48W 群では 32 例に 412 件であった ( 表 参照 ) いずれかの投与群での発現率が 10% 以上であった有害事象を表 に示す その内, いずれかの投与群での発現率が 60% 以上であった事象は, 好中球数減少, 発熱, 頭痛, 白血球数減少, 倦怠感, 血小板数減少であった また, いずれかの投与群での発現率が 30% 以上, 60% 未満であった事象は, 咳嗽, 関節痛, 鼻咽頭炎, 脱毛症, 咽喉頭疼痛, 下痢, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, 悪心, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加, そう痒症及び鼻漏であった これらの事象は, いずれも PEG-IFNα-2a の投与により発現することが知られているものであった 有害事象の内,PEG180/48W 群と PEG90/48W 群の間で発現率の差が 20% 以上であった事象及び各投与群での発現率は, 下痢 (PEG180/48W 群 24.1%,PEG90/48W 群 46.9%), そう痒症 (PEG180/48W 群 34.5%,PEG90/48W 群 12.5%) 及びリンパ球数減少 (PEG180/48W 群 27.6%, PEG90/48W 群 3.1%) であった

56 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 56 表 いずれかの投与群での発現率が 10% 以上であった有害事象 (HBe 抗原陰性患者 ) ae13hben Summary of Adverse Events with an Incidence Rate of at Least 10 % Difference by Body System and Trial Treatment (HBeAg Negative) Protocol(s): JV20015 Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS Adverse Event HBe- HBe- PEG180 PEG90 /48W /48W N = 29 N = 32 No. (%) No. (%) 好中球数減少 25 ( 86.2) 25 ( 78.1) 発熱 25 ( 86.2) 24 ( 75.0) 頭痛 21 ( 72.4) 24 ( 75.0) 白血球数減少 23 ( 79.3) 21 ( 65.6) 倦怠感 18 ( 62.1) 24 ( 75.0) 血小板数減少 18 ( 62.1) 16 ( 50.0) 咳嗽 12 ( 41.4) 14 ( 43.8) 関節痛 14 ( 48.3) 12 ( 37.5) 鼻咽頭炎 13 ( 44.8) 13 ( 40.6) 脱毛症 12 ( 41.4) 13 ( 40.6) 咽喉頭疼痛 11 ( 37.9) 12 ( 37.5) 下痢 7 ( 24.1) 15 ( 46.9) アラニン アミノトラン 12 ( 41.4) 8 ( 25.0) スフェラーゼ増加悪心 7 ( 24.1) 11 ( 34.4) アスパラギン酸アミノト 10 ( 34.5) 7 ( 21.9) ランスフェラーゼ増加注射部位そう痒感 6 ( 20.7) 9 ( 28.1) 背部痛 7 ( 24.1) 8 ( 25.0) そう痒症 10 ( 34.5) 4 ( 12.5) 鼻漏 4 ( 13.8) 10 ( 31.3) 血中リン減少 7 ( 24.1) 6 ( 18.8) 食欲不振 3 ( 10.3) 9 ( 28.1) 注射部位紅斑 6 ( 20.7) 6 ( 18.8) 湿性咳嗽 6 ( 20.7) 5 ( 15.6) 上腹部痛 7 ( 24.1) 4 ( 12.5) γ-グルタミルトランス 6 ( 20.7) 4 ( 12.5) フェラーゼ増加筋痛 4 ( 13.8) 6 ( 18.8) 熱感 4 ( 13.8) 6 ( 18.8) 浮動性めまい 6 ( 20.7) 4 ( 12.5) 腹痛 4 ( 13.8) 6 ( 18.8) リンパ球数減少 8 ( 27.6) 1 ( 3.1) 血中トリグリセリド増加 4 ( 13.8) 5 ( 15.6) 不眠症 4 ( 13.8) 5 ( 15.6) ヘマトクリット減少 6 ( 20.7) 2 ( 6.3) 口内炎 6 ( 20.7) 2 ( 6.3) ヘモグロビン減少 6 ( 20.7) 1 ( 3.1) 悪寒 5 ( 17.2) 2 ( 6.3) 麦粒腫 3 ( 10.3) 4 ( 12.5) 嘔吐 1 ( 3.4) 6 ( 18.8) 発疹 2 ( 6.9) 4 ( 12.5) 便秘 4 ( 13.8) 2 ( 6.3) 網膜出血 3 ( 10.3) 3 ( 9.4) 遊離トリヨードチロニン 4 ( 13.8) 2 ( 6.3) 増加紅斑 4 ( 13.8) 1 ( 3.1) 赤血球数減少 5 ( 17.2) - 鼻出血 3 ( 10.3) 2 ( 6.3) 末梢性浮腫 4 ( 13.8) 1 ( 3.1) C- 反応性蛋白増加 3 ( 10.3) 1 ( 3.1) 歯痛 3 ( 10.3) 1 ( 3.1) 消化不良 - 4 ( 12.5) 遊離サイロキシン増加 3 ( 10.3) 1 ( 3.1) リンパ節症 3 ( 10.3) - 眼痛 3 ( 10.3) - 頚部痛 3 ( 10.3) - Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE13 14SEP2010:12:16:15 (1 of 2)

57 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 57 表 いずれかの投与群での発現率が 10% 以上であった有害事象 (HBe 抗原陰性患者 ) ( 続 ) ae13hben Summary of Adverse Events with an Incidence Rate of at Least 10 % Difference by Body System and Trial Treatment (HBeAg Negative) Protocol(s): JV20015 Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS Adverse Event HBe- HBe- PEG180 PEG90 /48W /48W N = 29 N = 32 No. (%) No. (%) 血圧上昇 3 ( 10.3) - 血中甲状腺刺激ホルモン 3 ( 10.3) - 減少体重減少 3 ( 10.3) - 薬疹 3 ( 10.3) - Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE13 14SEP2010:12:16:15 (2 of 2) ( 表 を再掲 ) (3) HBe 抗原陽性患者と HBe 抗原陰性患者の比較 HBe 抗原陽性患者の PEG180/48W 群と PEG90/48W 群を併せた 82 例の有害事象と,HBe 抗原陰患者の PEG180/48W 群と PEG90/48W 群を併せた 61 例での有害事象を表 に示す HBe 抗原陰性患者よりも HBe 抗原陽性患者の方が 10% 以上発現率が高かった事象は, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 (HBe 抗原陽性患者 59.8%,HBe 抗原陰性患者 32.8%, 以下同様 ), アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 (48.8%,27.9%),γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加 (32.9%,16.4%), ヘモグロビン減少 (22.0%,11.5%), 咽喉頭疼痛 (50.0%,37.7%), 鼻漏 (36.6%,23.0%), 鼻咽頭炎 (57.3%,42.6%) であった 一方,HBe 抗原陽性患者よりも HBe 抗原陰性患者において 10% 以上発現率の高かった事象は, 血小板数減少 (42.7%,55.7%), 麦粒腫 (0.0%,11.5%) 及び関節痛 (30.5%,42.6%) であった HBe 抗原陽性患者と HBe 抗原陰性患者での発現率の差は, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加を除いて 20% 以下であり, これらの事象以外には両者に大きな違いは認められなかった 重症度別の有害事象重症度別の有害事象の集計を表 に示した (1) HBe 抗原陽性患者軽度と判定された有害事象の発現件数は,PEG180/48W 群では 768 件中 701 件,PEG90/48W 群では 657 件中 592 件,PEG180/24W 群では 603 件中 540 件,PEG90/24W 群では 503 件中 440 件, HLBI 群では 570 件中 478 件であり, いずれの投与群でもほとんどの事象が軽度であった 中等度と判定された有害事象の発現頻度は,PEG180/48W 群では 25 例 (61.0%) に 64 件, PEG90/48W 群では 28 例 (68.3%) に 63 件,PEG180/24W 群では 26 例 (63.4%) に 57 件, PEG90/24W 群では 21 例 (51.2%) に 62 件,HLBI 群では 38 例 (88.4%) に 86 件であった 高度と判定された有害事象は,PEG180/48W 群では 2 例 (4.9%) に 3 件 ( アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, 発熱, 気管支肺炎 ),PEG90/48W 群では 1 例 (2.4%) に 2 件 ( 高熱, 扁桃炎 ),PEG180/24W 群では 4 例 (9.8%) に 6 件 ( アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 2 件, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 2 件, 発熱 1 件, 子宮ポリープ 1 件 ), PEG90/24W 群では 1 例 (2.4%) に 1 件 ( アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 ),HLBI 群

58 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 58 では 5 例 (11.6%) に 6 件 ( 発熱 1 件, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 3 件, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 件, 卵巣新生物 1 件 ) であった 高度及び中等度と判定された有害事象の発現頻度には,PEG 群の用量間に明らかな違いは認められなかった また,HLBI 群よりも PEG 群の方が高い傾向も認められなかった (2) HBe 抗原陰性患者軽度と判定された有害事象の発現件数は,PEG180/48W 群では 538 件中 472 件,PEG90/48W 群では 497 件中 443 件であり, いずれの投与群でもほとんどの事象が軽度であった 中等度と判定された有害事象の発現頻度は,PEG180/48W 群では 23 例 (79.3%) に 66 件, PEG90/48W 群では 18 例 (56.3%) に 53 件であった いずれかの投与群での発現率が 10% 以上であった事象及びそれぞれの投与群での発現頻度は,PEG180/48W 群,PEG90/48W 群の順に, 発熱 18 例 (62.1%),11 例 (34.4%), 好中球数減少 3 例 (10.3%),5 例 (15.6%), 頭痛 3 例 (10.3%),1 例 (3.1%) 及び薬疹 3 例 (10.3%),0 例 (0.0%) であり, 群間に大きな差があった事象は発熱のみであった 高度と判定された有害事象は,PEG180/48W 群では認められず,PEG90/48W 群では 1 例 (3.1%) に 1 件 ( 虫垂炎 ) であった 高度と判定された有害事象の発現頻度には,PEG 群の用量間に明らかな違いは認められなかった 発現時期別の有害事象 (1) HBe 抗原陽性患者 1) 投与期間中における有害事象の初回発現時期の検討有害事象が初回発現した時期を, 投与開始後の 24 週間の時期別に集計した ( 表 ) いずれの投与群でも,IFN 製剤の投与初期に認められるインフルエンザ様症状である発熱, 倦怠感, 頭痛及び関節痛は, 本治験でも week0(day 1~7) で多く認められた また, 治験薬の減量, 休薬及び投与中止の基準に規定されていた臨床検査項目の内, 白血球数減少, 好中球数減少, 血小板数減少及びアラニン アミノトランスフェラーゼ増加の有害事象の 1 週間当たりの発現件数は, いずれの投与群でも投与初期の 4 週間が 5 週目以降よりも多かった なお, これらの臨床検査値の推移については, 臨床検査値の変動 に記載した 2) 投与期間中における 48 週間投与群での有害事象の発現時期の検討 PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群での有害事象の種類及び発現頻度を前半の 24 週間と後半の 24 週間とで比較した ( 表 ) なお, 発現した事象をそれぞれの期間で集計し, 同一被験者に同一事象がそれぞれの期間に複数回発現したとしても, それぞれの期間で 1 件として集計した いずれの投与群でも, 後半での有害事象の発現頻度は前半と同程度かそれ以下であり, 後半の発現率が前半よりも 20% 以上高かった事象は認められなかった また, いずれの投与群でも, 前半では発現しなかった問題となる新たな事象が後半に発現することはなかった 3) 投与期間中と経過観察期間中の有害事象の発現率の比較投与期間中又は経過観察期間中の各投与群での発現率が 20% 以上であった有害事象の率を, 投与期間中と経過観察期間中とで比較した ( 表 ) なお, 同一被験者に同一事象がそれぞれの期間に複数回発現したとしても, それぞれの期間で 1 件として集計した ほとんどの事象は経過観察期間中よりも投与期間中の方が発現率が高かったが, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加の発現率は, いずれの投与群でも両期間で同程度 ( 発現率の差が 20% 以下 ) であった

59 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 59 (2) HBe 抗原陰性患者 1) 投与期間中における有害事象の初回発現時期の検討有害事象が初回発現した時期を, 投与開始後の 24 週間の時期別に集計した ( 表 ) いずれの投与群でも,IFN 製剤の投与初期に認められるインフルエンザ様症状である発熱, 倦怠感, 頭痛及び関節痛は, 本治験でも week0(day 1~7) で多く認められた また, 治験薬の減量, 休薬及び投与中止の基準に規定されていた臨床検査項目の内, 好中球数減少, 血小板数減少及びアラニン アミノトランスフェラーゼ増加の有害事象の 1 週間当たりの発現件数は, いずれの投与群でも投与初期の 4 週間が 5 週目以降よりも多かった なお, これらの臨床検査値の推移については, 臨床検査値の変動 に記載した 2) 投与期間中における 48 週間投与群での有害事象の発現時期の検討 PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群での有害事象の種類及び発現頻度を前半の 24 週間と後半の 24 週間とで比較した ( 表 ) なお, 同一被験者に同一事象がそれぞれの期間に複数回発現したとしても, それぞれの期間で 1 件として集計した いずれの投与群でも, 後半での有害事象の発現頻度は前半と同程度かそれ以下であり, 後半の発現率が前半よりも 20% 以上高かった事象は認められなかった また, いずれの投与群でも, 前半では発現しなかった問題となる新たな事象が後半に発現することはなかった 3) 投与期間中と経過観察期間中の有害事象の発現頻度の比較投与期間中又は経過観察期間中の各投与群での発現率が 20% 以上であった有害事象の発現頻度を, 投与期間中と経過観察期間中とで比較した ( 表 ) なお, 同一被験者に同一事象がそれぞれの期間に複数回発現したとしても, それぞれの期間で 1 件として集計した ほとんどの事象は経過観察期間中よりも投与期間中の方が発現率が高かったが, 鼻咽頭炎の発現率は, いずれの投与群でも両期間で同程度 ( 発現率の差が 20% 以下 ) であった 死亡及び重篤な有害事象 死亡 本治験では, 死亡例は認められなかった その他の重篤な有害事象 (1) HBe 抗原陽性患者重篤な有害事象の集計を表 に示す また, 一覧を表 に示した 重篤な有害事象は,PEG180/48W 群では 41 例中 3 例 (7.3%) に 3 件,PEG90/48W 群では 41 例中 3 例 (7.3%) に 6 件,PEG180/24W 群では 41 例中 3 例 (7.3%) に 6 件,PEG90/24W 群は 41 例中 3 例 (7.3%) に 5 件,HLBI 群では 43 例中 5 例 (11.6%) に 5 件発現した 発現した事象は,PEG180/48W 群では B 型肝炎 ( 症例報告書の記載は B 型慢性肝炎急性増悪 ), 急性扁桃炎及びうつ病が各 1 件,PEG90/48W 群ではアラニン アミノトランスフェラーゼ増加が 3 件, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加, 肝機能異常及び倦怠感が各 1 件,PEG180/24W 群ではアラニン アミノトランスフェラーゼ増加とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が各 2 件, 血中ビリルビン増加及び子宮ポリープが各 1 件, PEG90/24W 群では胃腸炎が 2 件, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, 下痢, 嘔吐が各 1 件,HLBI 群ではアラニン アミノトランスフェラーゼ増加が 2 件, 痔核, 頭位性回転性めまい, 卵巣新生物が各 1 件であった 因果関係が否定できない重篤な有害事象の発現件数は,PEG180/48W 群では 3 件 (B 型肝炎, 急性扁桃炎及びうつ病が各 1 件 ),PEG90/48W 群では 5 件 ( アラニン アミノトランスフェラーゼ増加が 2 件, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加, 肝機能異常及び倦怠感が

60 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 60 各 1 件 ),PEG180/24W 群では 5 件 ( アラニン アミノトランスフェラーゼ増加とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加が各 2 件, 血中ビリルビン増加が 1 件 ),PEG90/24W 群では 1 件 ( アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 ),HLBI 群では 3 件 ( アラニン アミノトランスフェラーゼ増加が 2 件, 頭位性回転性めまいが 1 件 ) であった これらの事象はいずれも, 治験期間中又は追跡調査中に回復又は軽快した HBe 抗原陽性患者で認められた 25 件の重篤な有害事象の内, 肝機能値の上昇に関連する事象 (B 型肝炎, 肝機能異常, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加, 血中ビリルビン増加 ) は 14 件であった 各投与群の発現件数は, PEG180/48W 群 1 件,PEG90/48W 群 5 件,PEG180/24W 群 5 件,PEG90/24W 群 1 件,HLBI 群 2 件であった これらの事象の詳細については, その他特記すべき有害事象 に記載した 重篤な有害事象の発現件数, 因果関係が否定できない重篤な有害事象の発現件数, 及び肝機能関連の重篤な有害事象の発現件数には,PEG90/48W 群及び PEG90/24W 群よりも PEG180/48W 群及び PEG180/24W 群の方が多い傾向は認められず,PEG180/24W 群及び PEG90/24W 群よりも PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群の方が多い傾向は認められなかった また, 特定の投与群に高率に発現した事象もなかった (2) HBe 抗原陰性患者重篤な有害事象の集計を表 に示す また, 一覧を表 に示した 重篤な有害事象は,PEG180/48W 群では認められず,PEG90/48W 群では 32 例中 2 例に腎盂腎炎と虫垂炎が各 1 件発現した いずれの事象も, 治験薬との因果関係は否定され, 治験薬の投与を中止, 休薬及び減量することなく回復した (3) HBe 抗原陽性患者と HBe 抗原陰性患者の比較重篤な有害事象は,HBe 抗原陽性患者では PEG180/48W 群と PEG90/48W 群を併せた 82 例中 6 例 (7.3%) に 9 件,HBe 抗原陰患者では PEG180/48W 群と PEG90/48W 群を併せた 61 例中 2 例 (3.3%) に 2 件認められた HBe 抗原陽性患者に認められた 9 件の重篤な有害事象の内,6 件は HBe 抗原陽性患者に特徴的な肝機能値の上昇に関連する事象であった それらの事象を除くと, 認められた事象は急性扁桃炎, うつ病及び倦怠感の 3 件であり,HBe 抗原陽性患者と HBe 抗原陰患者の発現率には, 大きな違いは認められなかった

61 表 重篤な有害事象の集計 (HBe 抗原陽性患者 ) ae11sae_saaaa Summary of Serious Adverse Events by Body System, Trial Treatment Serious Adverse Events Protocol(s): JV20015 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS SAFETY POPULATION Body System/ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ Adverse Event PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI /48W /48W /24W /24W /24W N = 41 N = 41 N = 41 N = 41 N = 43 No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) ALL BODY SYSTEMS Total Pts with at Least one AE 3 ( 7.3) 3 ( 7.3) 3 ( 7.3) 3 ( 7.3) 5 ( 11.6) Total Number of AEs 臨床検査 Total Pts With at Least one AE - 3 ( 7.3) 2 ( 4.9) 1 ( 2.4) 2 ( 4.7) アラニン アミノトランスフェラ - 3 ( 7.3) 2 ( 4.9) 1 ( 2.4) 2 ( 4.7) ーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフ - 1 ( 2.4) 2 ( 4.9) - - ェラーゼ増加血中ビリルビン増加 ( 2.4) - - Total Number of AEs 感染症および寄生虫症 Total Pts With at Least one AE 2 ( 4.9) ( 4.9) - 胃腸炎 ( 4.9) - B 型肝炎 1 ( 2.4) 急性扁桃炎 1 ( 2.4) 腎盂腎炎 虫垂炎 Total Number of AEs 胃腸障害 Total Pts With at Least one AE ( 2.4) 1 ( 2.3) 下痢 ( 2.4) - 痔核 ( 2.3) 嘔吐 ( 2.4) - Total Number of AEs Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE11 15JUL2010:13:13:02 (1 of 4) ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 61

62 表 重篤な有害事象の集計 (HBe 抗原陽性患者 ) ( 続 ) ae11sae_saaaa Summary of Serious Adverse Events by Body System, Trial Treatment Serious Adverse Events Protocol(s): JV20015 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS SAFETY POPULATION Body System/ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ Adverse Event PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI /48W /48W /24W /24W /24W N = 41 N = 41 N = 41 N = 41 N = 43 No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) 肝胆道系障害 Total Pts With at Least one AE - 1 ( 2.4) 肝機能異常 - 1 ( 2.4) Total Number of AEs 耳および迷路障害 Total Pts With at Least one AE ( 2.3) 頭位性回転性めまい ( 2.3) Total Number of AEs 生殖系および乳房障害 Total Pts With at Least one AE ( 2.4) - - 子宮ポリープ ( 2.4) - - Total Number of AEs 精神障害 Total Pts With at Least one AE 1 ( 2.4) うつ病 1 ( 2.4) Total Number of AEs 全身障害および投与局所様態 Total Pts With at Least one AE - 1 ( 2.4) 倦怠感 - 1 ( 2.4) Total Number of AEs 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) Total Pts With at Least one AE ( 2.3) 卵巣新生物 ( 2.3) Total Number of AEs Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE11 15JUL2010:13:13:02 (2 of 4) ( 表 を再掲 ) ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 62

63 ae11sae_saaaa Summary of Serious Adverse Events by Body System, Trial Treatment Serious Adverse Events Protocol(s): JV20015 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS SAFETY POPULATION Body System/ HBe- HBe- Adverse Event PEG180 PEG90 /48W /48W N = 29 N = 32 No. (%) No. (%) ALL BODY SYSTEMS Total Pts with at Least one AE - 2 ( 6.3) Total Number of AEs - 2 臨床検査 Total Pts With at Least one AE - - アラニン アミノトランスフェラ - - ーゼ増加アスパラギン酸アミノトランスフ - - ェラーゼ増加血中ビリルビン増加 - - Total Number of AEs - - 感染症および寄生虫症 Total Pts With at Least one AE - 2 ( 6.3) 胃腸炎 - - B 型肝炎 - - 急性扁桃炎 - - 腎盂腎炎 - 1 ( 3.1) 虫垂炎 - 1 ( 3.1) Total Number of AEs - 2 胃腸障害 Total Pts With at Least one AE - - 下痢 - - 痔核 - - 嘔吐 - - Total Number of AEs - - Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE11 15JUL2010:13:13:02 (3 of 4) 表 重篤な有害事象の集計 (HBe 抗原陰性患者 ) ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 63

64 ae11sae_saaaa Summary of Serious Adverse Events by Body System, Trial Treatment Serious Adverse Events Protocol(s): JV20015 Analysis: AS SELECTED Center: ALL CENTERS SAFETY POPULATION Body System/ HBe- HBe- Adverse Event PEG180 PEG90 /48W /48W N = 29 N = 32 No. (%) No. (%) 肝胆道系障害 Total Pts With at Least one AE - - 肝機能異常 - - Total Number of AEs - - 耳および迷路障害 Total Pts With at Least one AE - - 頭位性回転性めまい - - Total Number of AEs - - 生殖系および乳房障害 Total Pts With at Least one AE - - 子宮ポリープ - - Total Number of AEs - - 精神障害 Total Pts With at Least one AE - - うつ病 - - Total Number of AEs - - 全身障害および投与局所様態 Total Pts With at Least one AE - - 倦怠感 - - Total Number of AEs - - 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) Total Pts With at Least one AE - - 卵巣新生物 - - Total Number of AEs - - Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE11 15JUL2010:13:13:02 (4 of 4) ( 表 を再掲 ) 表 重篤な有害事象の集計 (HBe 抗原陰性患者 ) ( 続 ) ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 64

65 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page その他の重要な有害事象 治験薬の投与中止, 休薬及び減量に至った有害事象本治験では, 減量, 休薬及び中止基準 の基準に従って用量を調整した 治験薬の投与中止, 休薬及び減量に至った有害事象の集計を表 ~ 表 に示した (1) HBe 抗原陽性患者投与中止に至った有害事象は,PEG180/48W 群の 1 例に 1 件 ( うつ病 ), 及び PEG90/48W 群の 1 例に 1 件 ( アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 ) 発現した 休薬に至った有害事象の内, いずれかの投与群で発現率が 10% 以上であった事象及び各投与群での発現率は, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 [PEG180/48W 群 2.4%(1/41 例 ), PEG90/48W 群 9.8%(4/41 例 ),PEG180/24W 群 4.9%(2/41 例 ),PEG90/24W 群 12.2%(5/41 例 ),HLBI 群 7.0%(3/43 例 ), 以下同様 ] であった 減量を必要とした有害事象の内, いずれかの投与群で発現率が 10% を超えていた事象及び各投与群での発現率は, 好中球数減少 [26.8%(11/41 例 ),22.0%(9/41 例 ),39.0%(16/41 例 ), 17.1%(7/41 例 ),0.0%(0/43 例 )] であった (2) HBe 抗原陰性患者投与中止に至った有害事象は,PEG180/48W 群の 2 例に 4 件 ( 頭痛, ヘモグロビン減少, 倦怠感, 発熱 ) 及び PEG90/48W 群の 1 例に 1 件 ( 顔面神経麻痺 ) 発現した 休薬に至った有害事象の内, いずれかの投与群で発現率が 10% を超えていた事象及び各投与群での発現率は, 好中球数減少 [PEG180/48W 群 20.7%(6/29 例 ),PEG90/48W 群 6.3%(2/32 例 ), 以下同様 ] であった 減量を必要とした有害事象の内, いずれかの投与群で発現率が 10% を超えていた事象及び各投与群での発現率は, 好中球数減少 [27.6%(8/29 例 ),28.1%(9/32 例 )] 及び血小板数減少 [10.3%(3/29 例 ),0.0%(0/32 例 )] であった (3) HBe 抗原陽性患者と HBe 抗原陰性患者の比較投与中止に至った有害事象は,HBe 抗原陽性患者では PEG180/48W 群と PEG90/48W 群を併せた 82 例中 2 例 (2.4%) に 2 件,HBe 抗原陰患者では PEG180/48W 群と PEG90/48W 群を併せた 61 例中 3 例 (4.9%) に 5 件認められた 両者の発現率には, 大きな違いは認められなかった その他特記すべき有害事象 HBe 抗原陽性患者の 17 例に認められた 25 件の重篤な有害事象の内,9 例に認められた 14 件が肝機能値の上昇に関連する事象 [B 型肝炎 ( 症例報告書の記載は B 型慢性肝炎急性増悪 ), 肝機能異常, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加及び血中ビリルビン増加 ] であった ( 表 及び表 参照 ) また, 肝機能値の上昇に関連する事象の発現時期をみると, 他の有害事象とは異なり, 経過観察期間中においても投与期間中と同程度の発現が確認された 更に,ALT 値が PEG-IFNα-2a 及び HLBI の休薬基準である 500 U/L 以上に上昇した被験者が, 投与期間中及び経過観察期間中に散見され,180 μg の PEG-IFNα-2a を 48 週間投与した場合のアラニン アミノトランスフェラーゼ増加の発現率は C 型慢性肝炎患者よりも B 型慢性肝炎患者の方が 30% 以上発現率が高かった ( (2)) ことから, 以下に肝機能値の上昇に関連する重篤な有害事象と ALT 値が 500 U/L 以上に上昇した被験者について考察する

66 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 66 (1) 肝機能値の上昇に関連する重篤な有害事象での ALT 値の変動肝機能値の上昇に関連する重篤な有害事象の各投与群での発現例数は,PEG180/48W 群では 1 例,PEG90/48W 群では 3 例,PEG180/24W 群では 2 例,PEG90/24W 群では 1 例,HLBI 群では 2 例であった この内 PEG90/48W 群の 1 例は, 治験薬投与開始日の投与前の ALT 値がすでに高値 (979 U/L) であり, 原疾患によるものと考えられたため, 治験薬との因果関係は否定され, 治験薬の投与は継続された これ以外の 8 例では, いずれも治験薬との因果関係は否定されなかった PEG90/24W 群と HLBI 群の各 1 例では, 投与 7 日目及び 16 日目に ALT 値が上昇したが, 治験薬の投与は継続された これら以外の 6 例では治験薬の投与終了後に ALT 値が上昇した 9 例の肝機能値の上昇に関連する重篤な有害事象は, いずれも発現 2 週後から 6 カ月後に回復又は軽快した また,6 例では肝庇護剤が投与され, その内 2 例では倦怠感, 悪心, 上腹部痛及び食欲不振等の症状を伴っていた 9 例中 2 例では, 総ビリルビンの 2 mg/dl 以上の上昇を伴っていたが, 黄疸を併発した被験者や肝不全に至った被験者は認められなかった (2) ALT 値が 500 U/L 以上に上昇した被験者投与期間中及び経過観察期間中に ALT 値が 500 U/L 以上に上昇した被験者の割合の集計を表 に示す HBe 抗原陽性患者の内, 治験薬の投与期間中に ALT 値が 500 U/L 以上に上昇した被験者の割合は,PEG180/48W 群 2.4%(1/41 例 ),PEG90/48W 群 7.3%(3/41 例 ),PEG180/24W 群 4.9% (2/41 例 ),PEG90/24W 群 7.3%(3/41 例 ),HLBI 群 7.0%(3/43 例 ) であった 一方, 経過観察期間中に ALT 値が 500 U/L 以上に上昇した被験者の割合は,PEG180/48W 群 9.8%(4/41 例 ), PEG90/48W 群 4.9%(2/41 例 ),PEG180/24W 群 19.5%(8/41 例 ),PEG90/24W 群 12.2%(5/41 例 ),HLBI 群 20.9%(9/43 例 ) であった 投与期間中と経過観察期間中とを比較すると,ALT 値が 500 U/L 以上に上昇した被験者の割合は,PEG90/48W 群を除き投与期間中よりも経過観察期間中の方が高かった なお, 治験薬の投与期間中に ALT 値が 500 U/L 以上に上昇した 12 例の内,11 例は投与開始時の ALT 値が 100 U/L を超えており, その内 5 例は 200 U/L を超えていた HBe 抗原陰性患者では,ALT が 500 U/L 以上に上昇した被験者は治験薬の投与期間中には認められず, 経過観察期間中に PEG180/48W 群で 1 例認められたのみであった

67 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 67 表 投与期間中及び経過観察期間中に ALT 値が 500 U/L 以上に上昇した被験者の割合 HBe 抗原陽性患者 投与群投与期間中経過観察期間中 PEG180/48W 2.4%(1 例 /41 例 ) 9.8%(4 例 /41 例 ) PEG90/48W 7.3%(3 例 /41 例 ) 4.9%(2 例 /41 例 ) PEG180/24W 4.9%(2 例 /41 例 ) 19.5%(8 例 /41 例 ) PEG90/24W 7.3%(3 例 /41 例 ) 12.2%(5 例 /41 例 ) HLBI 7.0%(3 例 /43 例 ) 20.9%(9 例 /43 例 ) HBe 抗原陰性患者投与群 投与期間中 経過観察期間中 PEG180/48W 0.0%(0 例 /29 例 ) 3.4%(1 例 /29 例 ) PEG90/48W 0.0%(0 例 /32 例 ) 0.0%(0 例 /32 例 ) ( 表 を再掲 ) 臨床検査値 臨床検査値の異常変動の発現率 F. Hoffmann-La Roche 社臨床検査値異常判定基準 (COG3007) に基づいて判定した, 臨床検査値の異常変動発現例数の集計を表 に示す (1) HBe 抗原陽性患者いずれかの投与群で,30% 以上の被験者に認められた臨床検査値異常変動及びその発現率は, 白血球数減少 (PEG180/48W 群 85.4%, PEG90/48W 群 65.9%, PEG180/24W 群 73.2%, PEG90/24W 群 43.9%,HLBI 群 30.2%, 以下同様 ), 好中球数減少 (90.2%,95.1%,95.1%, 70.7%,88.4%), 血小板数減少 (48.8%,36.6%,51.2%,19.5%,20.9%),AST 上昇 (51.2%, 46.3%,48.8%,61.0%,60.5%),ALT 上昇 (61.0%,53.7%,58.5%,65.9%,62.8%),γ-GTP 上昇 (41.5%,26.8%,36.6%,34.1%,32.6%), トリグリセライド上昇 (31.7%,14.6%, 24.4%,12.2%,23.3%) であった これらの異常変動は, いずれも PEG-IFNα-2a の投与により発現することが知られている事象であった (2) HBe 抗原陰性患者いずれかの投与群で,30% 以上の被験者に認められた臨床検査値異常変動及びその発現率は, 白血球数減少 (PEG180/48W 群 82.8%,PEG90/48W 群 71.9%, 以下同様 ), 好中球数減少 (93.1%,81.3%), リンパ球数減少 (34.5%,3.1%), 血小板数減少 (62.1%,53.1%),AST 上昇 (31.0%,25.0%),ALT 上昇 (41.4%,31.3%) であった これらの異常変動は, いずれも PEG-IFNα-2a 投与により発現することが知られている事象であった

68 HBe 抗原陽性患者 Summary of Marked Abnormalities by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION 表 臨床検査値の異常変動発現例数の集計 HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI Parameter Abnormality /48W /48W /24W /24W /24W N=41 N=41 N=41 N=41 N=43 RBC - LOW n ( 17.1%) 1( 2.4%) 4( 9.8%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Hemoglobin - LOW n ( 22.0%) 7( 17.1%) 3( 7.3%) 3( 7.3%) 1( 2.3%) Hematocrit - LOW n ( 19.5%) 6( 14.6%) 3( 7.3%) 1( 2.4%) 0( 0.0%) WBC - LOW n ( 85.4%) 27( 65.9%) 30( 73.2%) 18( 43.9%) 13( 30.2%) Neutrophils - HIGH n ( 0.0%) 2( 4.9%) 0( 0.0%) 1( 2.4%) 1( 2.3%) Neutrophils - LOW n ( 90.2%) 39( 95.1%) 39( 95.1%) 29( 70.7%) 38( 88.4%) Eosinophils - HIGH n ( 0.0%) 2( 4.9%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 2( 4.7%) Lymphocytes - LOW n ( 29.3%) 3( 7.3%) 7( 17.1%) 2( 4.9%) 1( 2.3%) Platelets - LOW n ( 48.8%) 15( 36.6%) 21( 51.2%) 8( 19.5%) 9( 20.9%) PT - HIGH n ( 0.0%) 1( 4.2%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) APTT - HIGH n ( 0.0%) 0( 0.0%) 1( 2.5%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) AST (SGOT) - HIGH n ( 51.2%) 19( 46.3%) 20( 48.8%) 25( 61.0%) 26( 60.5%) ALT (SGPT) - HIGH n ( 61.0%) 22( 53.7%) 24( 58.5%) 27( 65.9%) 27( 62.8%) Gamma-GTP - HIGH n ( 41.5%) 11( 26.8%) 15( 36.6%) 14( 34.1%) 14( 32.6%) Direct Bilirubin - HIGH n ( 2.4%) 3( 7.3%) 1( 2.4%) 1( 2.4%) 3( 7.0%) Indirect Bilirubin - HIGH n ( 9.8%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 1( 2.3%) Total Bilirubin - HIGH n ( 2.4%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtsumab.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtsumab_saaaa.out 15JUL :25 Page 1 of 4 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 68

69 HBe 抗原陽性患者 Summary of Marked Abnormalities by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION 表 臨床検査値の異常変動発現例数の集計 ( 続 ) HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ HBe+ PEG180 PEG90 PEG180 PEG90 HLBI Parameter Abnormality /48W /48W /24W /24W /24W N=41 N=41 N=41 N=41 N=43 ALP - HIGH n ( 2.4%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Total protein - HIGH n ( 2.4%) 4( 9.8%) 3( 7.3%) 0( 0.0%) 4( 9.3%) Calcium - LOW n ( 2.4%) 1( 2.4%) 1( 2.4%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Phosphorus - HIGH n ( 4.9%) 0( 0.0%) 1( 2.4%) 1( 2.4%) 2( 4.7%) Phosphorus - LOW n ( 22.0%) 12( 29.3%) 5( 12.2%) 4( 9.8%) 10( 23.3%) Triglyceride - HIGH n ( 31.7%) 6( 14.6%) 10( 24.4%) 5( 12.2%) 10( 23.3%) Glucose - HIGH n ( 2.4%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 1( 2.4%) 2( 4.7%) TSH - HIGH n ( 2.4%) 0( 0.0%) 1( 2.4%) 1( 2.4%) 1( 2.3%) Free T3 - HIGH n ( 2.4%) 1( 2.4%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 1( 2.3%) Free T3 - LOW n ( 4.9%) 3( 7.3%) 0( 0.0%) 1( 2.4%) 0( 0.0%) Free T4 - HIGH n ( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Free T4 - LOW n ( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) 0( 0.0%) Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtsumab.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtsumab_saaaa.out 15JUL :25 Page 2 of 4 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 69

70 HBe 抗原陰性患者 Summary of Marked Abnormalities by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION 表 臨床検査値の異常変動発現例数の集計 ( 続 ) HBe- HBe- PEG180 PEG90 Parameter Abnormality /48W /48W N=29 N=32 RBC - LOW n ( 17.2%) 0( 0.0%) Hemoglobin - LOW n ( 20.7%) 1( 3.1%) Hematocrit - LOW n ( 20.7%) 2( 6.3%) WBC - LOW n ( 82.8%) 23( 71.9%) Neutrophils - HIGH n ( 3.4%) 1( 3.1%) Neutrophils - LOW n ( 93.1%) 26( 81.3%) Eosinophils - HIGH n ( 6.9%) 2( 6.3%) Lymphocytes - LOW n ( 34.5%) 1( 3.1%) Platelets - LOW n ( 62.1%) 17( 53.1%) PT - HIGH n ( 0.0%) 0( 0.0%) APTT - HIGH n ( 0.0%) 0( 0.0%) AST (SGOT) - HIGH n ( 31.0%) 8( 25.0%) ALT (SGPT) - HIGH n ( 41.4%) 10( 31.3%) Gamma-GTP - HIGH n ( 20.7%) 5( 15.6%) Direct Bilirubin - HIGH n ( 0.0%) 0( 0.0%) Indirect Bilirubin - HIGH n ( 6.9%) 0( 0.0%) Total Bilirubin - HIGH n ( 0.0%) 0( 0.0%) Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtsumab.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtsumab_saaaa.out 15JUL :25 Page 3 of 4 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 70

71 HBe 抗原陰性患者 Summary of Marked Abnormalities by Trial Treatment Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION 表 臨床検査値の異常変動発現例数の集計 ( 続 ) HBe- HBe- PEG180 PEG90 Parameter Abnormality /48W /48W N=29 N=32 ALP - HIGH n ( 3.4%) 0( 0.0%) Total protein - HIGH n ( 6.9%) 2( 6.3%) Calcium - LOW n ( 6.9%) 0( 0.0%) Phosphorus - HIGH n ( 6.9%) 0( 0.0%) Phosphorus - LOW n ( 27.6%) 7( 21.9%) Triglyceride - HIGH n ( 24.1%) 8( 25.0%) Glucose - HIGH n ( 0.0%) 0( 0.0%) TSH - HIGH n ( 0.0%) 0( 0.0%) Free T3 - HIGH n ( 13.8%) 2( 6.3%) Free T3 - LOW n ( 3.4%) 0( 0.0%) Free T4 - HIGH n ( 10.3%) 0( 0.0%) Free T4 - LOW n ( 3.4%) 0( 0.0%) Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtsumab.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtsumab_saaaa.out 15JUL :25 Page 4 of 4 ( 表 を再掲 ) ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 71

72 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 臨床検査値の変動 JV20015 試験で PEG-IFNα-2a 又は HLBI の減量, 休薬及び投与中止の基準に規定されていた白血球数, 好中球数, 血小板数, ヘモグロビン濃度,ALT 値及び総ビリルビン値の推移, 並びに投与後最小値集計又は投与後最大値集計を以下に記載する (1) 白血球数減少白血球数の中央値の推移を図 に, 白血球数の投与後最小値集計を表 に示す 1) HBe 抗原陽性患者白血球数の中央値は,PEG 群では投与 1 週後に急激に減少し,8 週後前後まで緩徐に減少した後, ほぼ一定の値で推移した HLBI 群では投与 1 週後に急激に減少し,8 週後前後まで緩徐に減少した後,24 週後まで緩徐に増加した 投与終了後は, いずれの投与群でも速やかに投与開始前値程度まで回復した 白血球数の減少の程度は, 投与 8 週後までは PEG180 群が最も大きく, 次いで HLBI 群, PEG90/48W 群,PEG90/24W 群の順であった 投与 8 週後以降も PEG180 群の減少の程度が最も大きかったが,HLBI 群は緩徐に増加し,PEG90/48W 群及び PEG90/24W 群とほぼ同程度の値で推移した 白血球数が HLBI の休薬基準である 2000/μL 未満まで減少した被験者の割合は,PEG180/48W 群 26.8%(11/41 例 ),PEG90/48W 群 4.9%(2/41 例 ),PEG180/24W 群 19.5%(8/41 例 ), PEG90/24W 群 9.8%(4/41 例 ),HLBI 群 0.0%(0/43 例 ) であり,PEG180 群での割合が高かった 白血球数が 1000/μL 未満まで減少した被験者は, いずれの投与群にも認められなかった SOC が 感染症および寄生虫症 に分類される有害事象の発現率は,PEG180/48W 群 82.9%, PEG90/48W 群 80.5%,PEG180/24W 群 58.5%,PEG90/24W 群 68.3% 及び HLBI 群 58.1% であり, PEG48W 群は HLBI 群よりも 感染症および寄生虫症 の発現率が高かったが,HLBI 群と投与期間が同じ PEG24W 群では発現率が高い傾向は認められなかった また,PEG180 群と PEG90 群の発現率には, 大きな違いは認められなかった 2) HBe 抗原陰性患者白血球数の中央値は, いずれの投与群でも投与 1 週後に急激に減少し,8 週後前後まで緩徐に減少した後, ほぼ一定の値で推移した 投与終了後は, いずれの投与群でも速やかに投与開始前値程度まで回復した 減少の程度は,PEG180/48W 群が PEG90/48W 群よりも大きかった 白血球数の中央値は,PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が低値で推移し, 白血球数が 2000/μL 未満まで減少した被験者の割合は,PEG180/48W 群 48.3%(14/29 例 ),PEG90/48W 群 12.5%(4/32 例 ) であり,PEG180/48W 群での割合が高かった 白血球数が 1000/μL 未満まで減少した被験者は, いずれの投与群にも認められなかった 感染症および寄生虫症 の有害事象の発現率は,PEG180/48W 群 62.1%,PEG90/48W 群 59.4% であり,PEG180/48W 群と PEG90/48W 群の発現率には, 大きな違いは認められなかった

73 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 73 HBe 抗原陽性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION 図 白血球数の推移 ( 中央値 ) WBC (/ul) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W Visit HBe+ PEG180/48W HBe+ PEG180/24W HBe+ HLBI/24W HBe+ PEG90/48W HBe+ PEG90/24W BL : Baseline Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 HBe 抗原陰性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION WBC (/ul) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W BL : Baseline HBe- PEG180/48W Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 Visit HBe- PEG90/48W ( 図 を再掲 )

74 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 74 表 白血球数の投与後最小値集計 HBe 抗原陽性患者 Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (White Blood Cell count) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION WBC(/uL) <2000 <1000 HBe+ PEG180/48W 30( 73.2%) 11( 26.8%) - N=41 HBe+ PEG90/48W 39( 95.1%) 2( 4.9%) - N=41 HBe+ PEG180/24W 33( 80.5%) 8( 19.5%) - N=41 HBe+ PEG90/24W 37( 90.2%) 4( 9.8%) - N=41 HBe+ HLBI/24W 43(100.0%) - - N=43 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtminwbc.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtminwbc_saaaa.out 09NOV :29 Page 1 of 2 HBe 抗原陰性患者 Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (White Blood Cell count) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION WBC(/uL) <2000 <1000 HBe- PEG180/48W 15( 51.7%) 14( 48.3%) - N=29 HBe- PEG90/48W 28( 87.5%) 4( 12.5%) - N=32 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtminwbc.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtminwbc_saaaa.out 09NOV :29 Page 2 of 2 ( 表 を再掲 )

75 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 75 (2) 好中球数減少好中球数の中央値の推移を図 に, 好中球数の投与後最小値集計を表 に示す 1) HBe 抗原陽性患者好中球数の中央値は,PEG 群では投与 1 週後に急激に減少した後, ほぼ一定の値で推移した HLBI 群では投与 1 週後に急激に減少した後,24 週後まで緩徐に増加した 投与終了後は, いずれの投与群でも速やかに投与開始前値程度まで回復した 好中球数の減少の程度は, 投与 8 週後までは PEG180 群が最も大きく, 次いで HLBI 群, PEG90/48W 群,PEG90/24W 群の順であった 投与 8 週後以降も PEG180 群の減少の程度が最も大きかったが,HLBI 群は緩徐に増加し,PEG90/48W 群及び PEG90/24W 群とほぼ同程度の値で推移した 好中球数が PEG-IFNα-2a の休薬基準である 500/μL 未満まで減少した被験者の割合は, PEG180/48W 群 4.9%(2/41 例 ),PEG90/48W 群 9.8%(4/41 例 ),PEG180/24W 群 4.9%(2/41 例 ),PEG90/24W 群 0.0%(0/41 例 ),HLBI 群 2.3%(1/43 例 ) であった 好中球数が PEG- IFNα-2a 及び HLBI の中止基準である 250/μL 未満まで減少した被験者はいなかった 2) HBe 抗原陰性患者好中球数の中央値はいずれの投与群でも投与 1 週後に急激に減少した後, ほぼ一定の値で推移した 投与終了後は, いずれの投与群でも速やかに投与開始前値程度まで回復した 好中球数の中央値は,PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が低値で推移し, 好中球数が PEG-IFNα-2a の休薬基準である 500/μL 未満まで減少した被験者の割合は,PEG180/48W 群 20.7%(6/29 例 ),PEG90/48W 群 6.3%(2/32 例 ) で,PEG180/48W 群での割合が高かった 好中球数が PEG-IFNα-2a の中止基準である 250/μL 未満まで減少した被験者はいなかった

76 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 76 図 好中球数の推移 ( 中央値 ) HBe 抗原陽性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Neutrophils (/ul) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W Visit HBe+ PEG180/48W HBe+ PEG180/24W HBe+ HLBI/24W HBe+ PEG90/48W HBe+ PEG90/24W BL : Baseline Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 HBe 抗原陰性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Neutrophils (/ul) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W BL : Baseline HBe- PEG180/48W Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 Visit HBe- PEG90/48W ( 図 を再掲 )

77 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 77 表 好中球数の投与後最小値集計 HBe 抗原陽性患者 Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (Neutrophil count) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Neutrophils (/ul) < < <500 <250 HBe+ PEG180/48W 4( 9.8%) 23( 56.1%) 12( 29.3%) 2( 4.9%) - N=41 HBe+ PEG90/48W 2( 4.9%) 28( 68.3%) 7( 17.1%) 4( 9.8%) - N=41 HBe+ PEG180/24W 2( 4.9%) 21( 51.2%) 16( 39.0%) 2( 4.9%) - N=41 HBe+ PEG90/24W 12( 29.3%) 21( 51.2%) 8( 19.5%) - - N=41 HBe+ HLBI/24W 5( 11.6%) 33( 76.7%) 4( 9.3%) 1( 2.3%) - N=43 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtminneut.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtminneut_saaaa.out 09NOV :28 Page 1 of 2 HBe 抗原陰性患者 Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (Neutrophil count) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Neutrophils (/ul) < < <500 <250 HBe- PEG180/48W 2( 6.9%) 13( 44.8%) 8( 27.6%) 6( 20.7%) - N=29 HBe- PEG90/48W 6( 18.8%) 15( 46.9%) 9( 28.1%) 2( 6.3%) - N=32 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtminneut.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtminneut_saaaa.out 09NOV :28 Page 2 of 2 ( 表 を再掲 )

78 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 78 (3) 血小板数減少血小板数の中央値の推移を図 に, 血小板数の投与後最小値集計を表 に示す 1) HBe 抗原陽性患者血小板数の中央値は, いずれの投与群でも投与 1 週後に急激に減少し,4 週後前後まで緩徐に減少した後, ほぼ一定の値で推移した 投与終了後は, いずれの投与群でも速やかに投与開始前値程度まで回復した 血小板数の減少の程度は, 投与 8 週後までは PEG180 群が最も大きく, 次いで HLBI 群, PEG90/48W 群,PEG90/24W 群の順であった 投与 8 週後以降,24 週後までは PEG180 群の減少の程度が最も大きく, 次いで PEG90/48W 群と HLBI 群が同程度に大きかった 血小板数が PEG-IFNα-2a の減量基準及び HLBI の休薬基準である 50,000/μL 未満まで減少した被験者は,PEG180/48W 群 ( 症例番号 71051) と PEG90/48W 群 ( 症例番号 71078) に各 1 例認められた 前者では, 血小板数減少は治験期間中に回復 / 軽快したが, 後者では未回復であった 両被験者とも, 血小板減少に伴う出血は認められなかった 血小板数が PEG-IFNα-2a 及び HLBI の中止基準である 25,000/μL 未満まで減少した被験者は認められなかった 2) HBe 抗原陰性患者血小板数の中央値は, いずれの投与群でも投与 1 週後に急激に減少し,4 週後前後まで緩徐に減少した後, ほぼ一定の値で推移した 投与終了後は, いずれの投与群でも速やかに投与開始前値程度まで回復した 血小板数の減少の程度は,PEG180/48W 群と PEG90/48W 群で同程度であった 血小板数が PEG-IFNα-2a の減量基準である 50,000/μL 未満まで減少した被験者は, PEG180/48W 群に 4 例 ( 症例番号 80001,80009,80037,80076) 認められた いずれの被験者の血小板数減少も, 治験期間中に回復 / 軽快した 血小板数減少に伴う出血に関連する有害事象として, 症例番号 に吐血, 鼻出血及び歯肉出血が, 症例番号 と に網膜出血が認められたが, いずれの事象も治験期間中に回復 / 軽快した 血小板数が PEG-IFNα-2a の中止基準である 25,000/μL 未満まで減少した被験者は認められなかった

79 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 79 図 血小板数の推移 ( 中央値 ) HBe 抗原陽性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Platelets (x10^4/ul) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W Visit HBe+ PEG180/48W HBe+ PEG180/24W HBe+ HLBI/24W HBe+ PEG90/48W HBe+ PEG90/24W BL : Baseline Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 HBe 抗原陰性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Platelets (x10^4/ul) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W BL : Baseline HBe- PEG180/48W Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 Visit HBe- PEG90/48W ( 図 を再掲 )

80 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 80 表 血小板数の投与後最小値集計 HBe 抗原陽性患者 Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (Platelet count) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Platelets (x10^4/ul) 9-5-<9 2.5-<5 <2.5 HBe+ PEG180/48W 27( 65.9%) 13( 31.7%) 1( 2.4%) - N=41 HBe+ PEG90/48W 27( 65.9%) 13( 31.7%) 1( 2.4%) - N=41 HBe+ PEG180/24W 25( 61.0%) 16( 39.0%) - - N=41 HBe+ PEG90/24W 37( 90.2%) 4( 9.8%) - - N=41 HBe+ HLBI/24W 36( 83.7%) 7( 16.3%) - - N=43 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtminplt.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtminplt_saaaa.out 09NOV :29 Page 1 of 2 HBe 抗原陰性患者 Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (Platelet count) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Platelets (x10^4/ul) 9-5-<9 2.5-<5 <2.5 HBe- PEG180/48W 16( 55.2%) 9( 31.0%) 4( 13.8%) - N=29 HBe- PEG90/48W 19( 59.4%) 13( 40.6%) - - N=32 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtminplt.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtminplt_saaaa.out 09NOV :29 Page 2 of 2 ( 表 を再掲 )

81 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 81 (4) ヘモグロビン濃度低下ヘモグロビン濃度の中央値の推移を図 に, ヘモグロビン濃度の投与後最小値集計を表 に示す 1) HBe 抗原陽性患者ヘモグロビン濃度の中央値はいずれの投与群でも投与 16 週後前後まで緩徐に低下した後, ほぼ一定の値で推移した 投与終了後は, いずれの投与群でも速やかに投与開始前値程度まで回復した ヘモグロビン濃度の低下の程度は,PEG180 群が最も大きく, 次いで PEG90/48W 群が大きかった PEG90/24W 群と HLBI 群の低下の程度は, 同程度であった ヘモグロビン濃度が PEG-IFNα-2a 及び HLBI の中止基準である 8.5 g/dl 未満まで低下した被験者は認められなかった 2) HBe 抗原陰性患者ヘモグロビン濃度の中央値はいずれの投与群でも投与 16 週後前後まで緩徐に低下した後, ほぼ一定の値で推移した 投与終了後は, いずれの投与群でも速やかに投与開始前値程度まで回復した ヘモグロビン濃度の中央値は,PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が低値で推移した ヘモグロビン濃度が PEG-IFNα-2a の中止基準である 8.5 g/dl 未満まで低下した被験者が, PEG180/48W 群に 1 例認められた この被験者 ( 症例番号 80001) は,0 週時のヘモグロビン濃度は 14.4 g/dl であったが,16 週時 (Day 114) に 10.7 g/dl に低下した時点でヘモグロビン減少の有害事象と判定され,30 週時 (Day 211) には 7.8 g/dl まで低下したため, 投与を中止した その後, 治療を必要とすることなくヘモグロビン濃度は投与終了後 24 週時には 10.4 g/dl まで上昇し, 治験期間外での追跡調査で 12.9 g/dl まで回復したことを確認した この被験者では, 赤血球系の有害事象として赤血球数減少が 7 週時 (Day 51) に, ヘマトクリット減少が 23 週時 (Day 163) に認められた この被験者では, 赤血球数減少の有害事象が発現した後に γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加, 悪心, 血圧上昇, 吐血, 発熱, 鼻出血, 末梢性浮腫, 血中アルカリホスファターゼ増加, 蓄膿, リンパ球数減少, 血中カルシウム減少, 味覚異常, 体重減少, 脱毛症, 心拍数増加, 歯肉出血, 肝硬変及び鼻咽頭炎が有害事象として認められた 歯肉出血, 肝硬変及び発熱の重症度は中等度であったが, それ以外の事象は軽度であった

82 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 82 図 ヘモグロビン濃度の推移 ( 中央値 ) HBe 抗原陽性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Hemoglobin (g/dl) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W Visit HBe+ PEG180/48W HBe+ PEG180/24W HBe+ HLBI/24W HBe+ PEG90/48W HBe+ PEG90/24W BL : Baseline Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 HBe 抗原陰性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Hemoglobin (g/dl) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W HBe- PEG180/48W Visit HBe- PEG90/48W BL : Baseline Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 ( 図 を再掲 )

83 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 83 表 ヘモグロビン濃度の投与後最小値集計 HBe 抗原陽性患者 Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (Hemoglobin) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Hemoglobin (g/dl) <10 <8.5 HBe+ PEG180/48W 37( 90.2%) 4( 9.8%) - N=41 HBe+ PEG90/48W 36( 87.8%) 5( 12.2%) - N=41 HBe+ PEG180/24W 38( 92.7%) 3( 7.3%) - N=41 HBe+ PEG90/24W 38( 92.7%) 3( 7.3%) - N=41 HBe+ HLBI/24W 43(100.0%) - - N=43 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtminhgb.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtminhgb_saaaa.out 09NOV :27 Page 1 of 2 HBe 抗原陰性患者 Summary of the Lowest Value by Trial Treatment (Hemoglobin) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Hemoglobin (g/dl) <10 <8.5 HBe- PEG180/48W 25( 86.2%) 3( 10.3%) 1( 3.4%) N=29 HBe- PEG90/48W 31( 96.9%) 1( 3.1%) - N=32 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtminhgb.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtminhgb_saaaa.out 09NOV :27 Page 2 of 2 ( 表 を再掲 )

84 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 84 (5) ALT 値上昇 ALT 値の中央値の推移を図 に,ALT 値の投与後最大値集計を表 に示す 1) HBe 抗原陽性患者 ALT 値の中央値は, いずれの投与群でも投与 12 週後前後まで低下した後, 投与終了 24 週後までほぼ一定の値で推移した HLBI 群では, 投与終了直後に ALT 値の一過性の上昇が認められた ALT 値の低下の程度には, 群間に大きな違いはなかった ALT 値が PEG-IFNα-2a 及び HLBI の休薬基準である 500 U/L 以上に上昇した被験者の割合は, PEG180/48W 群 12.2%(5/41 例 ),PEG90/48W 群 12.2%(5/41 例 ),PEG180/24W 群 22.0% (9/41 例 ),PEG90/24W 群 19.5%(8/41 例 ),HLBI 群 25.6%(11/43 例 ) であり,PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群よりも,PEG180/24W 群,PEG90/24W 群及び HLBI 群の割合が高かった 2) HBe 抗原陰性患者 ALT 値の中央値は, いずれの投与群でも投与終了 24 週後まで緩徐に低下した ALT 値の低下の程度は,PEG180/48W 群よりも PEG90/48W 群の方が大きかった ALT 値が PEG-IFNα-2a の休薬基準である 500 U/L 以上に上昇した被験者は,PEG90/48W 群では認められず,PEG180/48W 群では 3.4%(1/29 例 ) に認められた

85 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 85 HBe 抗原陽性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION 図 ALT 値の推移 ( 中央値 ) ALT (SGPT) (U/L) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W Visit HBe+ PEG180/48W HBe+ PEG180/24W HBe+ HLBI/24W HBe+ PEG90/48W HBe+ PEG90/24W BL : Baseline Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 HBe 抗原陰性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION ALT (SGPT) (U/L) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W BL : Baseline HBe- PEG180/48W Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 Visit HBe- PEG90/48W ( 図 を再掲 )

86 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 86 表 ALT 値の投与後最大値集計 HBe 抗原陽性患者 Summary of the Highest Value by Trial Treatment (ALT) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION ALT (SGPT) (U/L) < HBe+ PEG180/48W 36( 87.8%) 5( 12.2%) N=41 HBe+ PEG90/48W 36( 87.8%) 5( 12.2%) N=41 HBe+ PEG180/24W 32( 78.0%) 9( 22.0%) N=41 HBe+ PEG90/24W 33( 80.5%) 8( 19.5%) N=41 HBe+ HLBI/24W 32( 74.4%) 11( 25.6%) N=43 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtmaxalt.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtmaxalt_saaaa.out 09NOV :26 Page 1 of 2 HBe 抗原陰性患者 Summary of the Highest Value by Trial Treatment (ALT) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION ALT (SGPT) (U/L) < HBe- PEG180/48W 28( 96.6%) 1( 3.4%) N=29 HBe- PEG90/48W 32(100.0%) - N=32 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtmaxalt.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtmaxalt_saaaa.out 09NOV :26 Page 2 of 2 ( 表 を再掲 ) (6) 総ビリルビン値上昇総ビリルビン値の中央値の推移を図 に, 総ビリルビン値の投与後最大値集計を表 に示す 1) HBe 抗原陽性患者総ビリルビン値の中央値はいずれの投与群でも投与期間中に若干低下したが, 治験期間中を通じて大きな変動は認められなかった また, 投与終了後は速やかに投与開始前値程度まで上昇した 総ビリルビン値が PEG-IFNα-2a 及び HLBI の休薬基準である 2.5 mg/dl まで上昇した被験者は,PEG180/48W 群に 1 例認められた 2) HBe 抗原陰性患者総ビリルビン値の中央値はいずれの投与群でも投与期間中に若干低下したが, 治験期間中を通じて大きな変動は認められなかった また, 投与終了後は速やかに投与開始前値程度まで上昇した 総ビリルビン値が PEG-IFNα-2a の休薬基準である 2.5 mg/dl まで上昇した被験者は, 認められなかった

87 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 87 図 総ビリルビン値の推移 ( 中央値 ) HBe 抗原陽性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Total Bilirubin (mg/dl) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W Visit HBe+ PEG180/48W HBe+ PEG180/24W HBe+ HLBI/24W HBe+ PEG90/48W HBe+ PEG90/24W BL : Baseline Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 HBe 抗原陰性患者 Median Plot of Laboratory Data Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Total Bilirubin (mg/dl) Median B L 1 W 2 W 3 W 4 W 5 W 6 W 7 W 8 W 9 W 1 0 W 1 1W 1 2W 1 3W 1 4W 1 5W 1 6W 1 7W 1 8W 1 9W 2 0W 2 1W 2 2W 2 3W 2 4W 2 5W 2 6W 2 7W 2 8W 2 9W 3 0W 3 1W 3 2W 3 3W 3 4W 3 5W 3 6W 3 7W 3 8W 3 9W 4 0W 4 1W 4 2W 4 3W 4 4W 4 5W 4 6W 4 7W 4 8W + 0W + 4W + 8W + 12W + 16W + 20W + 24W BL : Baseline HBe- PEG180/48W Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbgmednplot.sas Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbgmednplot_saaaa.cgm 22JUL :41 Visit HBe- PEG90/48W ( 図 を再掲 )

88 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 88 表 総ビリルビン値の投与後最大値集計 HBe 抗原陽性患者 Summary of the Highest Value by Trial Treatment (Total Bilirubin) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Total Bilirubin (mg/dl) < HBe+ PEG180/48W 40( 97.6%) 1( 2.4%) N=41 HBe+ PEG90/48W 41(100.0%) - N=41 HBe+ PEG180/24W 41(100.0%) - N=41 HBe+ PEG90/24W 41(100.0%) - N=41 HBe+ HLBI/24W 43(100.0%) - N=43 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtmaxtbil.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtmaxtbil_saaaa.out 09NOV :27 Page 1 of 2 HBe 抗原陰性患者 Summary of the Highest Value by Trial Treatment (Total Bilirubin) Protocol(s):JV20015 Analysis:SAFETY POPULATION Total Bilirubin (mg/dl) < HBe- PEG180/48W 29(100.0%) - N=29 HBe- PEG90/48W 32(100.0%) - N=32 Program : $PROD/cdp10586/jv20015/slbtmaxtbil.sas / Output : $PROD/cdp10586/jv20015/reports/slbtmaxtbil_saaaa.out 09NOV :27 Page 2 of 2 ( 表 を再掲 ) バイタルサイン, 心電図バイタルサインに関する有害事象として, 発熱がいずれの投与群でも高頻度に認められた ( 比較的よくみられる有害事象 参照 ) この他, 血圧上昇, 体重増加, 体重減少等の有害事象が散見されたが, バイタルサインの平均値の推移には, すべての投与群におけるいずれの項目にも臨床的に問題となる変動は認められなかった HBe 抗原陽性患者で, 投与開始後の心電図に新たな異常が認められたが, その件数には HLBI 群よりも PEG 群の方が多い傾向, 及び PEG90 群よりも PEG180 群の方が多い傾向は認められなかった HBe 抗原陰性患者では, 心電図に新たな異常は認められなかった 特別な患者集団及び状況下における安全性以下の特別な患者集団での PEG-IFNα-2a の安全性について, 本治験の結果に基づいて検討した (1) 腎障害患者被験者の安全性の確保の立場から治験薬の投与に問題があると考えられたことから, 本治験ではクレアチニンクリアランスが 50 ml/ 分未満の患者を治験対象から除外したため, 腎障害患者に対する PEG-IFNα-2a の安全性は確認されていない

89 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 89 なお,PEG-IFNα-2a 及び他のインターフェロン製剤において腎機能障害の報告があることから, 重度の腎機能障害を合併している患者では,PEG-IFNα-2a の投与により, より重篤な障害に至る可能性があるため, 定期的な生化学的検査を行い, 患者の状態を観察しながら慎重に投与することが必要である また, 社の企業中核データシート (Core Data Sheet:CDS, 1.6 外国における使用状況等に関する資料 参照 ) には, と記載されており,PEG-IFNα-2a の初回用量を変更する必要はないが, 有害事象の発現により減量することとしている (2) 肝障害患者本治験では,B 型慢性肝炎以外の肝炎, 肝障害及び肝硬変の患者を治験対象から除外したため,PEG-IFNα-2a の B 型慢性患者以外の肝障害患者での安全性は確認されていない なお,PEG-IFNα-2a 及び他のインターフェロン製剤において肝機能障害の報告があることから, 重度の肝機能障害を合併している患者では,PEG-IFNα-2a の投与により, より重篤な障害に至る可能性があるため, 定期的な生化学的検査を行い, 患者の状態を観察しながら慎重に投与することが必要である (3) 心疾患のある患者又は既往歴のある患者被験者の安全性の確保の立場から治験薬の投与に問題があると考えられたことから, 本治験では臨床上問題となる心疾患のある患者又はこれらの既往歴のある患者を治験対象から除外したため, これらの患者での安全性は確認されていない なお,PEG-IFNα-2a 及び他のインターフェロン製剤において上室性頻脈, うっ血性心不全等の心血管系の副作用が報告されていることから, 心疾患のある患者又は既往歴のある患者では, 患者の状態を観察しながら慎重に投与することが必要である (4) 高齢患者 (65 歳以上 ) 本治験では被験者の年齢の上限を設定してはいなかったが, 結果的に年齢が 65 歳以上の被験者は本治験には組み入れられなかったことから, 高齢患者での安全性は確認されていない なお, 高齢者では腎機能等の生理機能が低下していることが多いため, 高い血中濃度が持続する恐れがある 加齢に伴い重篤な副作用の発現頻度が高くなる傾向が認められていることから, 患者の状態を観察しながら慎重に投与することが必要である (5) 小児等本治験では, 年齢が 20 歳以上の患者を対象としたことから, 小児を含む 20 歳未満の患者での安全性は確認されていない PEG-IFNα-2a 製剤には 1 バイアル中に 10 mg のベンジルアルコールを添加物として含有している ベンジルアルコールを過剰に投与された場合に, 重度の代謝性アシドーシス, 痙攣発作, 脳症, 血小板減少症, 血清ビリルビン上昇, 腎不全, 進行性の徐脈, 心血管虚脱等の事象が発現したとの報告がある 25)-28) これらの症状は, 体重が 2,500 g 以下の新生児でベンジルアルコールの 1 日投与量が 99~234 mg/kg で発現しており, 特に,1,500 g 未満の早産児で致死的な副作用が発現した したがって, 現行の添付文書どおり, 低出生体重児, 新生児, 乳児,3 歳未満の幼児を投与禁忌と考える (6) 性別有害事象の発現頻度を男女で比較した ( 表 , 表 参照 ) HBe 抗原陽性患者での脱毛症の発現率は,PEG180/48W 群,PEG90/48W 群,PEG180/24W 群, PEG90/24W 群,HLBI 群の順に, 男性では 29.2%,14.8%,23.8%,0.0%,17.2%, 女性では

90 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page %,35.7%,35.0%,12.5%,71.4% であり, 女性の方が発現率が高かった HBe 抗原陰性患者では, この傾向は認められなかった これ以外には, 男女いずれかに偏って発現した事象は認められなかった (7) 低体重の患者本治験の被験者を, 体重が 50 kg 未満, 50 kg 以上,80 kg 未満 及び 80 kg 以上 に層別して有害事象の発現頻度を比較した ( 表 ~ 表 参照 ) 特定の層に高頻度に発現した事象は認められなかった 日本人の B 型慢性肝炎患者と C 型慢性肝炎患者の有害事象の比較 JV20015 試験の HBe 抗原陽性患者と HBe 抗原陰性患者の PEG180/48W 群を併せた 70 例での有害事象を,C 型慢性肝炎患者を対象とした JV15724 試験と JV15725 試験の PEG180/48W 群を併せた 222 例での有害事象と比較した JV15724 試験では PEG-IFNα-2a の 90 μg 又は 180 μg を,JV15725 試験では PEG-IFNα-2a の 180 μg をそれぞれ 48 週間投与した JV15724 試験,JV15725 試験及び JV20015 試験の有害事象の定義は同じであった ただし,C 型慢性肝炎患者を対象とした試験では, 重症度は 軽度, 中等度, 高度 及び 死亡につながるおそれがある の 4 段階で判定されたのに対し,JV20015 試験では 軽度, 中等度 及び 高度 の 3 段階で判定された (1) 被験者背景の比較日本人の B 型慢性肝炎患者及び C 型慢性肝炎患者における被験者背景を表 に示す B 型慢性肝炎患者及び C 型慢性肝炎患者の年齢はそれぞれ 35.1 ± 8.48 歳 ( 平均値 ± 標準偏差, 以下同様 ) 及び 49.5 ± 歳, 男性の割合はそれぞれ 62.9% 及び 61.3%, 体重はそれぞれ ± kg 及び ± kg, 身長はそれぞれ ± cm 及び ± cm であった 年齢が B 型慢性肝炎患者よりも C 型慢性肝炎患者の方が高かった以外は,2 群間に大きな違いはなかった (2) 有害事象の比較 JV15724 試験と JV15725 試験の PEG180/48W 群を併せた群での有害事象, 及び JV20015 試験の HBe 抗原陽性患者と HBe 抗原陰性患者の PEG180/48W 群を併せた群での有害事象の集計を表 に示した また,B 型慢性肝炎患者を対象とした試験と C 型慢性肝炎患者を対象とした試験での有害事象の内, 発現率の群間差が 10% 以上であったものを表 に示す B 型慢性肝炎患者での発現率が C 型慢性肝炎患者での発現率よりも 10% 以上高かった有害事象は, 発熱, 鼻咽頭炎, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加, 咽喉頭疼痛,γ- グルタミルトランスフェラーゼ増加, 注射部位そう痒感であった これらの事象の内, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加の発現率は,B 型慢性肝炎患者が 54.3%,C 型慢性肝炎患者が 23.4% であり,C 型慢性肝炎患者よりも B 型慢性肝炎患者の方が 30% 以上発現率が高かった 一方,B 型慢性肝炎患者の方が C 型慢性肝炎患者よりも 10% 以上低かった有害事象は, 血小板数減少, リンパ球数減少, ヘマトクリット減少, 赤血球数減少, 不眠症, 食欲減退, 便秘であった これらの事象の内, 血小板数減少とリンパ球数減少は,B 型慢性肝炎患者の方が C 型慢性肝炎患者よりも 20% 以上発現率が低かった B 型慢性肝炎患者で発現率が 10% 以上であった事象は, すべて C 型慢性肝炎患者でも認められた事象であった B 型慢性肝炎患者と C 型慢性肝炎患者の有害事象の重症度別の集計を 表 に示し

91 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 91 た B 型慢性肝炎患者での重症度は,70 例中 2 例 (2.9%) に発現した 3 件の有害事象が高度と判定された以外は, すべて中等度及び軽度であった 高度と判定された事象は, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加, 発熱及び気管支肺炎が各 1 件であった 一方,C 型慢性肝炎患者では,222 例中 3 例 (1.4%) に発現した 6 件の有害事象が 死亡につながるおそれがある と判定され,12 例 (5.4%) に発現した 16 件の有害事象が高度と判定された 死亡につながるおそれがある と判定された事象は, 血小板数減少, 腸閉塞, 脳出血, 骨髄機能不全, 特発性血小板減少性紫斑病及び大腸癌が各 1 件, 高度と判定された事象は, 腸閉塞及び発熱が各 2 件, 顆粒球数減少, 疲労, 胃炎, 閉塞性鼡径ヘルニア, 頭痛, 背部痛, 鼻出血, 間質性肺疾患, ウイルス性胃腸炎, 心房細動, 胆管結石及び胆嚢炎が各 1 件であった 以上の結果から,B 型慢性肝炎患者を対象とした試験と C 型慢性肝炎患者を対象とした試験の有害事象を比較した結果, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加の発現率が前者で高かったことを除き, 新たな知見は認められなかった 表 B 型慢性肝炎患者と C 型慢性肝炎患者とで発現率の差が 10% 以上あった有害事象 ae13bc18 Summary of Adverse Events (CHB, CHC 180 mcg) Protocol(s): JV20015, JV15724, JV15725 Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS Adverse Event PEG 180 mcg PEG 180 mcg CHB CHC Japan Japan N = 70 N = 222 No. (%) No. (%) 血小板数減少 37 ( 52.9) 177 ( 79.7) 発熱 58 ( 82.9) 154 ( 69.4) リンパ球数減少 13 ( 18.6) 110 ( 49.5) 鼻咽頭炎 36 ( 51.4) 73 ( 32.9) ヘマトクリット減少 14 ( 20.0) 77 ( 34.7) アラニン アミノトラン 38 ( 54.3) 52 ( 23.4) スフェラーゼ増加アスパラギン酸アミノト 31 ( 44.3) 57 ( 25.7) ランスフェラーゼ増加赤血球数減少 12 ( 17.1) 75 ( 33.8) 咽喉頭疼痛 29 ( 41.4) 54 ( 24.3) 不眠症 11 ( 15.7) 69 ( 31.1) γ-グルタミルトランス 22 ( 31.4) 42 ( 18.9) フェラーゼ増加食欲減退 2 ( 2.9) 48 ( 21.6) 注射部位そう痒感 18 ( 25.7) 29 ( 13.1) 便秘 5 ( 7.1) 40 ( 18.0) Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. CHB: JV20015 HBeAg Pos. PEG-IFN 180 mcg/ 48W, HBeAg Neg. PEG-IFN 180 mcg/ 48W CHC: JV15724 PEG-IFN 180 mcg, JV15725 PEG-IFN 180mcg AE13 14SEP2010:12:19:54 ( 表 3.3-1を改変 )

92 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page B 型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性 B 型慢性肝炎患者を対象として海外で実施された WV19432 試験,WV16240 試験及び WV16241 試験の安全性の情報を以下に示す なお, これらの試験では, 被験者に肝硬変患者が含まれている これらの試験では, 有害事象の集積方法が JV20015 試験の有害事象の集積方法と異なる これらの試験での有害事象の集積方法の詳細を, に記載した また,JV20015 試験では重症度が 軽度, 中等度 及び 高度 の 3 段階で判定されていたのに対し, これらの試験では 軽度, 中等度, 高度 及び 生命を脅かす の 4 段階で判定されていた WV19432 試験では,PEG 群として JV20015 試験と同じ PEG180/48W 群,PEG90/48W 群, PEG180/24W 群及び PEG90/24W 群が設定された また,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者を対象とした WV16240 試験と HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者を対象とした WV16241 試験では, ともに PEG-IFNα-2a 180 μg 投与群,PEG-IFNα-2a 180 μg とラミブジン併用投与群及びラミブジン単剤投与群が設定され, それぞれ 48 週間投与された WV19432 試験での安全性 WV19432 試験では,HBe 抗原陽性患者に PEG-IFNα-2a の 90 μg 又は 180 μg を 24 週間又は 48 週間投与した WV19432 試験の成績の詳細は, に記載した (1) 被験者背景 WV19432 試験の被験者背景を, (3) に記載した (2) 有害事象臨床検査値異常の集計を表 に示した 有害事象は,PEG180/48W 群では 130 例中 118 例 (90.8%) に 548 件,PEG90/48W 群では 132 例中 106 例 (80.3%) に 405 件,PEG180/24W 群は 141 例中 122 例 (86.5%) に 457 件,PEG90/24W 群は 144 例中 114 例 (79.2%) に 388 件発現した ( 表 ) 有害事象の発現率は PEG180/48W 群が最も高かったが, 重篤な有害事象, 高度な有害事象, 中止に至る有害事象, 用量変更に至る有害事象の発現率は他の投与群と同程度であった 死亡例は認められなかった 有害事象による投与中止例は各投与群で 0~3 例であった いずれかの群での発現率が 5% 以上であった有害事象を表 に示す 高頻度に認められた有害事象は, 発熱, 筋肉痛, 脱毛症, 疲労, 頭痛, 不眠症, 食欲減退であった これらの事象は,PEG-IFNα-2a の海外の B 型慢性肝炎患者でのこれまでの使用経験と一致しており, いずれの事象も JV20015 試験でも認められたものであった

93 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 93 表 いずれかの群での発現率が 5% 以上であった有害事象 ae1332 Summary of Adverse Events With an Incidence Rate of at Least 5 % by Trial Treatment (WV19432) Protocol(s): WV19432 Analysis: SAP Center: ALL CENTERS Adverse Event PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN 90mcg 180mcg 90mcg 180mcg 24 weeks 24 weeks 48 weeks 48 weeks N = 144 N = 141 N = 132 N = 130 No. (%) No. (%) No. (%) No. (%) 発熱 40 ( 27.8) 51 ( 36.2) 43 ( 32.6) 46 ( 35.4) 筋肉痛 29 ( 20.1) 35 ( 24.8) 19 ( 14.4) 37 ( 28.5) 疲労 29 ( 20.1) 23 ( 16.3) 29 ( 22.0) 33 ( 25.4) 頭痛 26 ( 18.1) 36 ( 25.5) 23 ( 17.4) 26 ( 20.0) 脱毛症 17 ( 11.8) 24 ( 17.0) 26 ( 19.7) 41 ( 31.5) 不眠症 9 ( 6.3) 12 ( 8.5) 11 ( 8.3) 17 ( 13.1) 食欲減退 9 ( 6.3) 10 ( 7.1) 10 ( 7.6) 14 ( 10.8) 鼻咽頭炎 10 ( 6.9) 8 ( 5.7) 13 ( 9.8) 8 ( 6.2) 発疹 8 ( 5.6) 8 ( 5.7) 5 ( 3.8) 11 ( 8.5) 上気道感染 11 ( 7.6) 7 ( 5.0) 4 ( 3.0) 9 ( 6.9) 下痢 5 ( 3.5) 4 ( 2.8) 7 ( 5.3) 14 ( 10.8) 関節痛 8 ( 5.6) 7 ( 5.0) 7 ( 5.3) 8 ( 6.2) 浮動性めまい 7 ( 4.9) 8 ( 5.7) 5 ( 3.8) 10 ( 7.7) 咳嗽 10 ( 6.9) 10 ( 7.1) 3 ( 2.3) 4 ( 3.1) 倦怠感 2 ( 1.4) 10 ( 7.1) 8 ( 6.1) 6 ( 4.6) そう痒症 5 ( 3.5) 5 ( 3.5) 4 ( 3.0) 11 ( 8.5) 悪心 5 ( 3.5) 5 ( 3.5) 3 ( 2.3) 11 ( 8.5) 消化不良 6 ( 4.2) 1 ( 0.7) 6 ( 4.5) 11 ( 8.5) 口腔咽頭痛 5 ( 3.5) 4 ( 2.8) 5 ( 3.8) 7 ( 5.4) Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE13 29NOV2010:18:40:09 (1 of 1) ( 表 を再掲 ) (3) 臨床検査値の異常高頻度に認められた臨床検査値異常は,PEG-IFNα-2a の既知のプロファイルと一致して, 好中球数, 白血球数及び血小板数の減少並びに AST, サイロキシン (T4), 尿潜血及びトリグリセライドの増加であり, 大部分は有害事象と判断されなかった 好中球数及び血小板数の減少の頻度は,PEG180/48W 群で最も高かった しかし, 好中球数の最低値が /L 未満又は血小板数の最低値が /L 未満に低下した被験者数は少なくかつ投与群間に偏りはなく, 感染症の発現率の増加を伴うものではなかった また, これらの減少の程度は投与量の変更で臨床的に管理可能な範囲であった 投与量変更の大部分は,1 段階の調整のみであった (4) WV19432 試験での安全性のまとめ HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a の全般的な安全性プロファイルは, 現在承認されている適応でのプロファイルと一致しており, 新しい知見は認められなかった PEG180/48W 群では臨床検査値異常や有害事象の発現率が高かったが, 忍容性への影響や深刻な臨床的事象の増加につながるような影響はなかった 重症度が高度な有害事象, 重篤な有害事象及び中止に至る有害事象の発現率は全体的に低く, 各投与群間で同程度であり, PEG180/48W 群において発現率が高くなることはなかった また, 臨床検査値異常は, 投与量変更により臨床的に管理可能であった

94 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page WV16240 試験での安全性 WV16240 試験では,HBe 抗原陽性患者に PEG-IFNα-2a 180 μg + プラセボ ( 以下,PEG/PLA 群 ),PEG-IFNα-2a 180 μg + ラミブジン 100 mg( 以下,PEG/LAM 群 ), 又はラミブジン 100 mg( 以下,LAM 群 ) を 48 週間投与した (1) 被験者背景 WV16241 試験の被験者背景を (2) に記載した (2) 有害事象有害事象は,PEG/PLA 群では 271 例中 244(90.0%) に 1283 件,PEG/LAM 群では 271 例中 240 例 (88.6%) に 1337 件,LAM 群では 272 例中 161 例 (59.2%) に 519 件発現した ( 表 ) PEG 群 (PEG/PLA 群及び PEG/LAM 群 ) において最も多く発現した有害事象は, 既知のインフルエンザ様症状であった PEG 群において,24 例にうつ病,6 例に抑うつ気分及び 1 例に自殺念慮が認められた 感染症の発現頻度に 3 群間の差はなく (20~22%), 重篤な感染症を発現したのは全被験者中 15 例であった PEG 群において, 投与終了後 8 週時までに認められた重篤な有害事象の発現はわずかであった (4~6%) LAM 群において, ラミブジン投与終了後に 2 例が肝代償不全を発現し, その内 1 例は肝移植による治療を要し, 他の 1 例は死亡した 投与中又は経過観察中に,PEG/LAM 群において 3 例,LAM 群において 1 例の死亡が報告された PEG/LAM 群の 3 例の死亡はいずれも治験薬との因果関係はないと判断された LAM 群における肝代償不全による死亡は, ラミブジンの投与を中断 ( 終了又は中止 ) したことも一因であると判断された PEG 群において, 安全性上の理由により PEG-IFNα-2a 及びプラセボ又はラミブジンの両方を, 若しくは PEG-IFNα-2a のみの中止に至った被験者は 20 例 (~4%) であった PEG 群において安全性の理由により PEG-IFNα-2a の用量変更を行った被験者の割合は 40~42% であった その主な理由は, 好中球数減少, 血小板数減少及び ALT 値上昇といった臨床検査値の異常変動によるものであった これらの用量変更にもかかわらず,PEG-IFNα-2a の平均総投与量は予定投与量の 91% 以上であった いずれかの群での発現率が 5% 以上であった有害事象を表 に示す PEG/PLA 群で認められた事象は, いずれも JV20015 試験でも認められたものであった

95 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 95 表 いずれかの群での発現率が 5% 以上であった有害事象 ae1340 Summary of Adverse Events With an Incidence Rate of at Least 5 % by Trial Treatment (WV16240) Protocol(s): WV16240 Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS Adverse Event PEG-IFN + PEG-IFN + Lamivudine Placebo Lamivudine N = 271 N = 271 N = 272 No. (%) No. (%) No. (%) 発熱 134 ( 49.4) 148 ( 54.6) 12 ( 4.4) 疲労 76 ( 28.0) 90 ( 33.2) 31 ( 11.4) 頭痛 77 ( 28.4) 81 ( 29.9) 27 ( 9.9) 筋痛 70 ( 25.8) 77 ( 28.4) 8 ( 2.9) 脱毛症 57 ( 21.0) 81 ( 29.9) 6 ( 2.2) 浮動性めまい 25 ( 9.2) 32 ( 11.8) 11 ( 4.0) 上気道感染 21 ( 7.7) 16 ( 5.9) 29 ( 10.7) 下痢 27 ( 10.0) 27 ( 10.0) 11 ( 4.0) 悪心 25 ( 9.2) 31 ( 11.4) 6 ( 2.2) 上腹部痛 20 ( 7.4) 18 ( 6.6) 24 ( 8.8) そう痒症 26 ( 9.6) 25 ( 9.2) 5 ( 1.8) 咽喉頭疼痛 16 ( 5.9) 21 ( 7.7) 19 ( 7.0) 不眠症 20 ( 7.4) 22 ( 8.1) 10 ( 3.7) 発疹 25 ( 9.2) 18 ( 6.6) 8 ( 2.9) 関節痛 22 ( 8.1) 23 ( 8.5) 4 ( 1.5) 悪寒 19 ( 7.0) 27 ( 10.0) - 食欲不振 24 ( 8.9) 19 ( 7.0) 3 ( 1.1) 咳嗽 15 ( 5.5) 19 ( 7.0) 10 ( 3.7) 無力症 22 ( 8.1) 12 ( 4.4) 8 ( 2.9) 食欲減退 17 ( 6.3) 17 ( 6.3) 4 ( 1.5) 歯肉出血 15 ( 5.5) 15 ( 5.5) 1 ( 0.4) 消化不良 14 ( 5.2) 6 ( 2.2) 10 ( 3.7) 鼻咽頭炎 4 ( 1.5) 15 ( 5.5) 11 ( 4.0) Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE13 29NOV2010:18:19:01 (1 of 1) ( 表 を再掲 ) (3) 臨床検査値の異常臨床検査値異常の集計を表 に示す PEG 群において, 好中球数が500/mm 3 未満になった被験者は26 例, 血小板数が50,000/ mm 3 未満になった被験者は49 例であった 好中球数減少及び血小板数減少は, 試験終了時にはベースラインの数値程度まで回復しており, ほとんどの場合は, 薬剤の減量処置により臨床的に管理可能であった 投与中止例はわずかであった 高度な好中球数減少と感染症, 及び高度な血小板数減少と出血性障害に密接な関連性は認められなかった 投与期間中に ALT 値が150 U/L を超えた被験者は PEG 群において45% 認められ,LAM 群の 35% に比べて多かった 一方, 経過観察中の ALT 値が150 U/L を超えた被験者の割合は, PEG/PLA 群 (27.7%) で LAM 群 (33.5%) に比べてわずかに低かった また,ALT フレアにより投与を中止した被験者はわずかであった (4) WV16240 試験での安全性のまとめ全体的に,PEG/PLA 群と PEG/LAM 群の安全性プロファイルは類似していた 臨床検査値異常の発現頻度は,LAM 群に比べて PEG 群で高かった HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a の安全性プロファイルは,C 型慢性肝炎患者で知られているものと同様であり, 新たな安全性に関する問題点は確認されなかった

96 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page WV16241 試験での安全性 WV16241 試験では,HBe 抗原陰性患者に PEG-IFNα-2a 180 μg + プラセボ ( 以下,PEG/PLA 群 ),PEG-IFNα-2a 180 μg + ラミブジン 100 mg( 以下,PEG/LAM 群 ), 又はラミブジン 100 mg( 以下,LAM 群 ) を 48 週間投与した (1) WV16241 試験の被験者背景を (2) に記載した (2) 有害事象有害事象は,PEG/PLA 群では 177 例中 156(88.1%) に 767 件,PEG/LAM 群では 179 例中 157 例 (87.7%) に 727 件,LAM 群では 181 例中 92 例 (50.8%) に 306 件発現した ( 表 ) 重篤な有害事象として, 感染症が各投与群に 1~2%, 甲状腺異常が PEG/PLA 群に 2 例及びその他事象が 1 例ずつ報告され, 投与群間で明確な傾向は認められなかった PEG/PLA 群において, 血栓性血小板数減少性紫斑病による死亡が 1 例報告されたが, 本事象と治験薬との因果関係はないと判断された 安全性上の理由 ( 主として好中球数減少及び血小板数減少 ) により, 一時的又は持続的に投与量の変更を要した被験者が PEG 群に多く認められたが, これらの理由で投与中止に至った被験者はわずかであった いずれかの群での発現率が 5% 以上であった有害事象を表 に示す PEG/PLA 群で認められた事象は, いずれも JV20015 試験でも認められたものであった 表 いずれかの群での発現率が 5% 以上であった有害事象 ae1341 Summary of Adverse Events With an Incidence Rate of at Least 5 % by Trial Treatment (WV16241) Protocol(s): WV16241 Analysis: SAFETY Center: ALL CENTERS Adverse Event PEG-IFN + PEG-IFN + Lamivudine Placebo Lamivudine N = 177 N = 179 N = 181 No. (%) No. (%) No. (%) 発熱 105 ( 59.3) 100 ( 55.9) 9 ( 5.0) 筋痛 47 ( 26.6) 49 ( 27.4) 11 ( 6.1) 頭痛 43 ( 24.3) 36 ( 20.1) 16 ( 8.8) 疲労 37 ( 20.9) 34 ( 19.0) 22 ( 12.2) 無力症 30 ( 16.9) 27 ( 15.1) 17 ( 9.4) 関節痛 27 ( 15.3) 27 ( 15.1) 5 ( 2.8) 脱毛症 24 ( 13.6) 20 ( 11.2) 1 ( 0.6) 食欲不振 20 ( 11.3) 16 ( 8.9) 6 ( 3.3) 上腹部痛 11 ( 6.2) 13 ( 7.3) 16 ( 8.8) 悪心 14 ( 7.9) 13 ( 7.3) 11 ( 6.1) 浮動性めまい 15 ( 8.5) 13 ( 7.3) 8 ( 4.4) 下痢 19 ( 10.7) 10 ( 5.6) 5 ( 2.8) 不眠症 15 ( 8.5) 14 ( 7.8) 2 ( 1.1) 咽喉頭疼痛 12 ( 6.8) 7 ( 3.9) 8 ( 4.4) そう痒症 10 ( 5.6) 11 ( 6.1) 4 ( 2.2) 倦怠感 10 ( 5.6) 15 ( 8.4) - 易刺激性 12 ( 6.8) 8 ( 4.5) 3 ( 1.7) 食欲減退 11 ( 6.2) 10 ( 5.6) 2 ( 1.1) 背部痛 4 ( 2.3) 11 ( 6.1) 8 ( 4.4) 腹痛 11 ( 6.2) 5 ( 2.8) 7 ( 3.9) 上気道感染 9 ( 5.1) 5 ( 2.8) 8 ( 4.4) 咳嗽 11 ( 6.2) 5 ( 2.8) 3 ( 1.7) 悪寒 10 ( 5.6) 5 ( 2.8) - Investigator text for Adverse Events encoded using MedDRA version Percentages are based on N. Multiple occurrences of the same adverse event in one individual counted only once. AE13 29NOV2010:18:29:53 (1 of 1) ( 表 を再掲 )

97 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 97 (3) 臨床検査値の異常臨床検査値異常の集計を表 に示す 好中球数が 500 /mm 3 未満 (grade 4) に至った被験者は,PEG 群の約 3% に認められたが, 時間的に関連する重篤又は高度な感染症はみられず, また治療を中止した被験者はいなかった grade 3 又は grade 4 の血小板数減少 (PEG 群 ~18%,LAM 群 2%) に対しては, 主に持続的に減量処置を行った 投与期間中,grade 3 又はそれ以上 ( 基準値上限の 5 倍を超える ) の ALT フレアは,PEG/PLA 群で 34%,PEG/LAM 群で 37% 及び LAM 群で 18% に認められた これらの上昇は, 肝代償性不全に関連したものではなく, また投与の中止を要した被験者はいなかった 大部分の被験者において経過観察により用量の変更なく管理されたが, 約 1/5 の被験者において減量又は一時的に休薬処置が行われた 投与終了後の ALT フレア ( 基準値上限の 5 倍及び 10 倍を超える上昇 ) は, それぞれ, PEG/PLA 群で 20% 及び 7%,PEG/LAM 群で 31% 及び 15%,LAM 群で 33% 及び 14% であり, 他の群に比べて PEG/PLA 群でより少なかった (4) WV16241 試験での安全性のまとめ PEG/PLA 群及び PEG/LAM 群の忍容性及び安全性プロファイルは同様であった 有害事象プロファイルはこれまでに PEG-IFNα-2a で得られたプロファイルから予測されるものであり, 未知あるいは予測不能な事象は確認されなかった B 型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性のまとめ海外で実施された 3 試験の結果から,HBe 抗原陽性及び HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者における PEG-IFNα-2a の全般的な安全性プロファイルは, 現在承認されている適応でのプロファイルと一致しており, 新しい知見は認められなかった また,WV19432 試験の結果から,PEG180/48W 群では臨床検査値異常や有害事象の発現率が高かったが, 忍容性への影響や深刻な臨床的事象の増加につながるような影響は認められなかった 重症度が高度な有害事象, 重篤な有害事象及び中止に至る有害事象の発現率は全体的に低く, 各投与群間で同程度であり,PEG180/48W 群において発現率が高くなることはなかった また, 臨床検査値異常は, 投与量変更により臨床的に管理可能であった 以上の結果から,HBe 抗原陽性及び HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a の 180 μg を 48 週間投与した際の忍容性が確認された なお, 海外で実施された 3 試験の発現率が 5% 以上であった有害事象は, いずれも JV20015 試験でも認められたものであった 安全性評価のまとめと考察 安全性のまとめ (1) HBe 抗原陽性患者 1) 休薬又は減量した被験者の割合休薬及び減量をしていなかった被験者の割合は, いずれの投与群もいずれの時期でも 80% 以上であり, 大部分の被験者は休薬及び減量後に割付投与量に復帰できていた 2) 有害事象の概要有害事象はすべての投与群の全例に発現し, 発現件数は PEG180/48W 群では 41 例に 768 件, PEG90/48W 群では 41 例に 657 件,PEG180/24W 群では 41 例に 603 件,PEG90/24W 群では 41 例に 503 件,HLBI 群では 43 例に 570 件であった 有害事象の発現件数は PEG24W 群よりも PEG48W 群の方が多く,PEG90 群よりも PEG180 群の方が多かった PEG180/48W 群の有害事象の発現件数は,HLBI 群よりも多かった

98 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 98 3) 投与の中止に至った有害事象投与の中止に至った有害事象は,PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群では各 1 例に発現し, PEG180/24W 群,PEG90/24W 群及び HLBI 群では認められなかった 4) 重症度別の有害事象重症度が高度及び中等度と判定された有害事象の発現頻度には, 群間に明らかな違いは認められなかった 5) 発現時期別の有害事象いずれの投与群でも, インフルエンザ様症状である発熱, 倦怠感, 頭痛及び関節痛が day 1 ~7 で多く認められた また, 治験薬の減量, 休薬及び投与中止の基準に規定されていた臨床検査項目の内, 白血球数減少, 好中球数減少, 血小板数減少及びアラニン アミノトランスフェラーゼ増加の有害事象の 1 週間当たりの発現件数は, いずれの投与群でも投与初期の 4 週間が 5 週目以降よりも多かった 48 週間投与群での有害事象の種類及び発現頻度を前半の 24 週間と後半の 24 週間とで比較した いずれの投与群でも, 後半での有害事象の発現頻度は前半と同程度かそれ以下であり, 後半の発現率が前半よりも 20% 以上高かった事象は認められなかった また, いずれの投与群でも, 前半では発現しなかった問題となる新たな事象が後半に発現することはなかった 有害事象の発現頻度を投与期間中と経過観察期間中とで比較したところ, いずれの投与群でも, ほとんどの事象は投与期間中に多く発現したが, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加は, 経過観察期間中にも投与期間中と同程度に発現した 6) 重篤な有害事象死亡例は認められなかった その他の重篤な有害事象は,PEG180/48W 群では 41 例中 3 例に 3 件,PEG90/48W 群及び PEG180/24W 群はそれぞれ 41 例中 3 例に 6 件,PEG90/24W 群は 41 例中 3 例に 5 件,HLBI 群では 43 例中 5 例に 5 件発現した PEG180 群で発現件数が高い傾向は認められず, 特定の群に高率に発現した事象もなかった HBe 抗原陽性患者の 17 例に認められた 25 件の重篤な有害事象の内,9 例に認められた 14 件が肝機能値の上昇に関連する事象であった 7) 臨床検査値の異常変動 PEG-IFNα-2a 又は HLBI の減量, 休薬及び投与中止の基準に規定されていた白血球数, 好中球数, 血小板数, ヘモグロビン濃度,ALT 値及び総ビリルビン値の異常変動の内, 白血球数, 好中球数, 血小板数及びヘモグロビン濃度の減少の程度は,HLBI 群と PEG90 群は同程度であったが,PEG180 群は HLBI 群及び PEG90 群よりも大きかった しかし, これらの異常変動は, 投与量を変更することにより臨床的に管理可能であった 8) バイタルサイン及び心電図バイタルサインの平均値には, 臨床的に問題となる変動は認められなかった 心電図については, 投与開始後に新たな異常が認められたが, その件数には HLBI 群よりも PEG 群の方が多い傾向, 及び PEG90 群よりも PEG180 群の方が多い傾向は認められなかった 9) B 型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性 HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a の 180 μg を 48 週間投与した際の忍容性が確認された

99 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 99 (2) HBe 抗原陰性患者 1) 休薬又は減量した被験者の割合休薬例及び減量例の割合は PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が高かった 休薬及び減量をしていなかった被験者の割合は PEG180/48W 群はいずれの時期でも 60% 以上, PEG90/48W 群はいずれの時期でも 80% 以上であり, 多くの被験者は休薬及び減量後に割付投与量に復帰できていた 2) 有害事象の概要有害事象は,PEG180/48W 群では 29 例全例に 538 件,PEG90/48W 群では 32 例全例に 497 件発現した 有害事象の発現件数は,PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が多かった 3) 投与の中止に至った有害事象投与の中止に至った有害事象は,PEG180/48W 群では 29 例中 2 例に,PEG90/48W 群では 32 例中 1 例に発現した 4) 重症度別の有害事象重症度が高度と判定された有害事象の発現頻度には,PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が多い傾向は認められなかった 5) 発現時期別の有害事象いずれの投与群でも, インフルエンザ様症状である発熱, 倦怠感, 頭痛及び関節痛が day 1 ~7 で多く認められた また, 治験薬の減量, 休薬及び投与中止の基準に規定されていた臨床検査項目の内, 好中球数減少, 血小板数減少及びアラニン アミノトランスフェラーゼ増加の有害事象の 1 週間当たりの発現件数は, いずれの投与群でも投与初期の 4 週間が 5 週目以降よりも多かった 有害事象の種類及び発現頻度を,48 週間の前半の 24 週間と後半の 24 週間とで比較した結果, 後半での有害事象の発現頻度は前半と同程度かそれ以下であり, 後半の発現率が前半よりも 20% 以上高かった事象は認められなかった また, いずれの投与群でも, 前半では発現しなかった問題となる新たな事象が後半に発現することはなかった 6) 重篤な有害事象死亡例は認められなかった その他の重篤な有害事象は,PEG180/48W 群では認められず, PEG90/48W 群では 32 例中 2 例に発現した 7) 臨床検査値の異常変動 PEG-IFNα-2a の減量, 休薬及び投与中止の基準に規定されていた好中球数, 血小板数, ヘモグロビン濃度,ALT 値及び総ビリルビン値の異常変動の内, 好中球数及びヘモグロビン濃度の減少の程度は,PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が大きかった しかし, これらの異常変動は, 投与量を変更することにより臨床的に管理可能であった 8) バイタルサイン及び心電図バイタルサインの平均値及び心電図には, 臨床的に問題となる変動及び異常は認められなかった 9) B 型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性 HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a の 180 μg を 48 週間投与した際の忍容性が確認された

100 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 100 (3) HBe 抗原陽性患者と HBe 抗原陰性患者の比較 HBe 抗原陰性患者よりも HBe 抗原陽性患者の方が, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加の有害事象の発現率が 20% 以上高かったことを除いて, 有害事象, 重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象の発現率には,HBe 抗原陽性患者と HBe 抗原陰性患者とで大きな違いは認められなかった (4) C 型慢性肝炎患者を対象とした試験との有害事象の比較 B 型慢性肝炎患者を対象とした本治験と C 型慢性肝炎患者を対象とした試験の有害事象を比較した結果, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加の発現率が本治験で高かったことを除き, 新たな知見は認められなかった 安全性の結論と考察 (1) HBe 抗原陽性患者での安全性の結論有害事象はすべての投与群の全例に発現し, 発現件数は PEG180/48W 群では 41 例に 768 件, PEG90/48W 群では 41 例に 657 件,PEG180/24W 群では 41 例に 603 件,PEG90/24W 群では 41 例に 503 件,HLBI 群では 43 例に 570 件であった 有害事象の発現件数は PEG24W 併合群よりも PEG48W 併合群の方が多く,PEG90 併合群よりも PEG180 併合群の方が多かったが, 発現した事象は双方の群で認められた また,PEG180/48W 群の有害事象の発現件数は,HLBI 群よりも多かった 更に,HLBI 群よりも PEG180/48W 群の方が発現率が 20% 以上高かった事象があったが, 下痢以外の事象は,PEG-IFNα-2a 又は HLBI の投与中止, 休薬及び減量の基準である臨床検査値の異常変動であった 各投与群での重篤な有害事象, 高度及び中等度と判定された有害事象, 並びに投与中止に至った有害事象の発現頻度には, 群間に明らかな違いは認められなかった 臨床検査値の変化量については,HLBI 群及び PEG90 群よりも PEG180 群の方が大きい項目があったが, 投与量を変更することにより臨床的に管理可能であった 以上の本治験の結果から,PEG180/48W 群の忍容性は HLBI 群と同様に良好であることが確認された C 型慢性肝炎患者を対象とした試験との有害事象の比較から, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加の頻度が本治験で高かったことを除き,B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a を投与した際の新たな知見は認められなかった 以上の結果を総合的に勘案すると,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a の 90 μg 及び 180 μg を 48 週間投与した場合の忍容性は,HLBI の 6 MIU を 24 週間投与した場合と同様に良好であることが確認された ただし,C 型慢性肝炎患者を対象とした試験と比較してアラニン アミノトランスフェラーゼ増加の頻度が高かったこと, 肝機能値上昇に関連する重篤な有害事象が多かったこと, 投与期間中及び経過観察期間中に ALT 値が 500 U/L 以上に上昇した被験者が散見されたことから,PEG-IFNα-2a の投与期間中及び経過観察期間中には ALT 値の上昇に注意することが必要であると考えられた その具体的な方策については,(4) に記す (2) HBe 抗原陰性患者での安全性の結論有害事象は,PEG180/48W 群では 29 例全例に 538 件,PEG90/48W 群では 32 例全例に 497 件発現した 有害事象の発現件数は PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が多かったが, 重篤な有害事象, 高度と判定された有害事象及び投与中止に至った有害事象の発現頻度には群間に明らかな違いは認められなかった また, 臨床検査値の変化量については,PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が大きい項目があったが, 投与量を変更することにより臨床的に管理可能であった 更に,HBe 抗原陰性患者よりも HBe 抗原陽性患者の方が, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加とアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加の有害事象の発現率が 20% 以上高かったことを除いて,HBe 抗原陰性患者の有害事象, 重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象の発現率には,HBe 抗原陽性患者のそれらと大きな違いは認められなかっ

101 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 101 た C 型慢性肝炎患者を対象とした試験との有害事象の比較から, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加の頻度が本治験で高かったことを除き,B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a を投与した際の新たな知見は認められなかった 以上の結果を総合的に勘案すると,HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a の 90 μg 及び 180 μg を 48 週間投与した場合の忍容性は良好であることが確認された (3) B 型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性 HBe 抗原陽性及び HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者に,PEG-IFNα-2a の 180 μg を 48 週間投与した際の忍容性が海外試験からも確認された (4) ALT 値の上昇に関する考察 日本人の B 型慢性肝炎患者と C 型慢性肝炎患者の有害事象の比較 に記載したように,C 型慢性肝炎患者を対象とした試験との有害事象の比較から, 本治験ではアラニン アミノトランスフェラーゼ増加の頻度が高かった また, その他の重篤な有害事象 に記載したように,HBe 抗原陽性患者の 17 例に認められた 25 件の重篤な有害事象の内,9 例に認められた 14 件が肝機能値の上昇に関連する事象であった 更に, その他特記すべき有害事象 に記載したように,ALT 値が PEG-IFNα-2a 及び HLBI の休薬基準である 500 U/L 以上に上昇した被験者が投与期間中及び経過観察期間中に散見された これらの結果から, 患者の安全性を担保するため, 添付文書の 重要な基本的注意 の項目に, B 型慢性肝炎においては, 投与終了後に著しいトランスアミナーゼ上昇 [ALT(GPT) 500 IU/L] があらわれるおそれがあるので, 投与終了後も定期的に肝機能検査を行い, 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと と新たに注意喚起をすることとした 市販後のデータ (1) 海外における市販後の副作用集積状況海外において,PEG-IFNα-2a( ペガシス ) は, 単独療法又はリバビリンとの併用療法による, 代償性肝硬変患者を含む C 型慢性肝炎の治療やウイルスの複製及び肝臓の炎症を認める代償性肝硬変患者を含む HBe 抗原陽性及び HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎の治療に用いられている スイスにおける2001 年 7 月 5 日の最初の販売承認から2010 年 7 月 4 日までに, 約 130カ国において使用が承認されており, 市販薬及び臨床試験を通じて PEG-IFNα-2a に暴露した推定患者数は1,470,000 名である PEG-IFNα-2a の安全性データについて,2010 年 3 月 31 日までに社に報告された PEG- IFNα-2a の投与例における重篤な有害事象について, 社の安全性データベース ( ) から抽出した なお, には, 日本の情報を含む社製品販売国の臨床試験及び製造販売後臨床試験, 自発報告 ( 文献症例報告を含む ) 等の情報が集積されている また, 本データには, B 型慢性肝炎以外に使用された症例 (PEG-IFNα-2a 単独療法やリバビリンとの併用療法において代償性肝硬変患者を含む C 型慢性肝炎に使用された症例など ) も含まれる 当該期間に集積された PEG-IFNα-2a の重篤な有害事象は29,875 件であり, その内, 因果関係が否定できない有害事象が23,261 件であった 主な器官別大分類 ( 発現率が10% 以上 ) は, 臨床検査(15.9%), 血液およびリンパ系障害(13.5%), 精神障害(11.1%) であった また, 死亡に関連した事象は1,266 件であり, その内, 因果関係が否定できない事象が776 件であった 主な副作用 ( 発現件数が20 件以上 ) は, 死亡 ( 原因不明 )137 件, 自殺既遂 47 件, 敗血症 30 件, 肺炎 24 件, 脳出血, 肝不全の各 23 件, 心筋梗塞, 間質性肺疾患の各 21 件であった なお, 因果関係が否定できない死亡事象については表 に示した

102 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 102 (2) 国内における市販後の副作用集積状況国内においては,PEG-IFNα-2a( ペガシス ) は,2003 年 10 月 16 日に C 型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善 の効能 効果が承認され,2007 年 1 月 26 日には一部変更承認によりリバビリンとの併用に関する効能 効果が承認された 国内における PEG-IFNα-2a 単独療法に関する安全性データについて,2011 年 1 月 4 日までに医薬品医療機器総合機構へ報告を行った副作用は 1,069 例 1,384 件であり, 主な器官別大分類 ( 発現率が 10% 以上 ) は, 臨床検査 (30.1%), 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 (12.0%), 血液およびリンパ系障害 (10.5%) であった また, 死亡に関連した副作用は,43 例 61 件であり, 器官別大分類別の内訳は, 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 17 件, 神経系障害 13 件, 一般 全身障害および投与部位の状態 8 件, 感染症および寄生虫症 7 件, 血液およびリンパ系障害 6 件, 心臓障害 3 件, 肝胆道系障害, 臨床検査 の各 2 件, 腎および尿路障害, 精神障害, 良性, 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) の各 1 件であった なお, 個々の副作用については, 表 に示した (3) 国内における血球変動に関する検討結果 ( , , ) ペガシス皮下注 90 μg, 同 180 μg, コペガス錠 200 mg の添付文書に規定されていた血液学的検査実施の妥当性について総括的に検討を行い,20 年月日に ペガシス皮下注 90 μg, 同 180 μg, コペガス錠 200 mg: 製造販売後調査における血液変動に関する検討結果 として当局に報告した 添付文書で規定されていたペガシスの各投与直前の血液学的検査の実施については,PEG- IFNα-2a の承認審査時点で国内での投与経験が少なく, 安全性情報が限られていることから, 市販直後の安全性を確保するために規定されたものである 本件については,PEG-IFNα-2a の血球変動の分析を中心とした市販後の安全性データが収集された段階で, 当該規定の見直しについて再検討されることとなったことから, 製造販売後調査より 3,046 例の安全性情報が集積された時点で, 血球変動に関する検討を総括的に行い, 当局に報告した 本検討の結果,PEG-IFNα-2a の投与初期には, 好中球数及び血小板数が投与開始から 4 週後までに低下した後ほぼ一定の値で推移し, ヘモグロビン濃度が投与開始後低下するもののその推移は緩除であったことから, 血液学的検査を投与開始初期は毎週, その後は定期的に行い, 自他覚症状を注意深く観察することで安全性が確保できると考え, 本検討結果とともに添付文書の改訂 ( 案 ) を 20 年月日に提示し,2011 年 4 月日付の厚生労働省医薬食品局安全対策課事務連絡に基づき, 添付文書の改訂を行った 本承認申請添付文書 ( 案 ) における血液学的検査の実施に関する記載については,C 型慢性肝炎で得られたデータをもとに設定した

103 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page ベネフィットとリスクに関する結論 用法 用量 (1) HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者 HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者において, 主要評価項目である投与終了後 24 週時の複合評価の有効率で,HLBI 群に対し PEG48W 併合群で非劣性が検証された 投与期間については,PEG48 週併合群では HLBI 群に対し投与終了後 24 週時の複合評価の有効率において非劣性が証明され,PEG24 週併合群では証明されなかったこと及び PEG48 週併合群及び PEG24 週併合群の複合評価の有効率はそれぞれ18.3% 及び7.3% であり,PEG48 週投与で高いことが示された PEG-IFNα-2a の投与量は,PEG180/48W 群で19.5% 及び PEG90/48W 群で 17.1% であり, 本剤 90 μg と180 μg で有効率は大きく異ならなかったことから, 通常の投与量として90 μg が適切であると考えられた ただし,35 歳以上の患者における有効例及び HBs セロコンバージョンは,180 μg 投与群で認められ,90 μg 投与群では認められなかったことから, 本剤 180 μg の必要性が示された 海外で実施された HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者を対象とした WV19432 試験の有効性の結果から,PEG-IFNα-2a は90 μg より180 μg で, 及び24 週間投与より48 週間投与で有効率が高く, また, 承認用法 用量である180 μg 48 週間投与で最も高い効果が得られることが証明された ジェノタイプ C のみの集団及び肝硬変患者を除いた集団でも180 μg 48 週間投与で最も高い効果が示され,PEG-IFNα-2a の薬物動態に人種の影響はないと考えられたことから, 国内においても PEG-IFNα-2a の用法 用量として180 μg 48 週間投与の必要性が支持されたものと考える 安全性の結果において, 有害事象の発現件数は PEG24W 併合群よりも PEG48W 併合群の方が多く,PEG90 併合群よりも PEG180 併合群の方が多かったが, 発現した事象は双方の群で認められた また,PEG180/48W 群の有害事象の発現件数は,HLBI 群よりも多かった 更に, HLBI 群よりも PEG180/48W 群の方が発現率が20% 以上高かった事象があったが, 下痢以外の事象は,PEG-IFNα-2a 又は HLBI の投与中止, 休薬及び減量の基準である臨床検査値の異常変動であった 各投与群での重篤な有害事象, 高度及び中等度と判定された有害事象, 並びに投与中止に至った有害事象の発現頻度には, 群間に明らかな違いは認められなかった 臨床検査値の変化量については,HLBI 群及び PEG90 群よりも PEG180 群の方が大きい項目があったが, 投与量を変更することにより臨床的に管理可能であった 以上の本治験の結果から, PEG90/48W 群及び PEG180/48W 群の忍容性は HLBI 群と同様に良好であることが確認された C 型慢性肝炎患者を対象とした試験との有害事象の比較から, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加の頻度が本治験で高かったことを除き,B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a を投与した際の新たな知見は認められなかった B 型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性の結果から,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a の180 μg を48 週間投与した際の忍容性が確認された 以上の結果を総合的に勘案すると,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者において, 有効性及び安全性の面から本剤の通常の用法 用量として90 μg 48 週間投与が推奨される しかしながら, 有効性において180 μg の必要性が否定できず, 安全性においても忍容性が認められたことから, 患者ごとにリスクとベネフィットを勘案し180 μg の投与も考慮すべきであると判断する (2) HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者 HBe 抗原陰性患者における主要評価項目である投与終了後 24 週時の HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率は,PEG180/48W 群では 37.9% 及び PEG90/48W 群では 37.5% で, 投与終了後 24 週時の ALT 40 U/L 以下の達成率は,PEG180/48W 群では 65.5% 及び PEG90/48W 群では 68.8% といずれも高い有効率を示したが,PEG180/48W 群及び PEG90/48W 群は同程度であった このことから, 通常の投与量として 90 μg が適切であると考えられた 一方,HBV-DNA 定量

104 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 104 値は, 投与 12 週後までは両群とも同様に低下したものの, その後の投与期間中から経過観察期終了時に同程度になるまで PEG180/48W 群は PEG90/48W 群よりも低値で推移し,180 μg の投与中のウイルス抑制効果は 90 μg のそれよりも高いことが確認された B 型慢性肝炎の治療においては,HBV-DNA 量を低値に保つことで, その後の肝硬変及び肝がんへの進展を抑制することが報告されている 20) 更に, 投与終了後の観察期間にウイルス量が検出限界以下に低下し, その状態が最終観察時まで持続した患者が PEG180/48W 群において認められ,PEG180/48W 群では認められなかったことから,180 μg の必要性が示唆された 安全性の結果において, 有害事象の発現件数は PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が多かったが, 重篤な有害事象, 高度と判定された有害事象及び投与中止に至った有害事象の発現頻度には群間に明らかな違いは認められなかった また, 臨床検査値の変化量については, PEG90/48W 群よりも PEG180/48W 群の方が大きい項目があったが, 投与量を変更することにより臨床的に管理可能であった 更に,HBe 抗原陰性患者の有害事象, 重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象の発現率には,HBe 抗原陽性患者のそれらと大きな違いは認められなかった C 型慢性肝炎患者を対象とした試験との有害事象の比較から, アラニン アミノトランスフェラーゼ増加の頻度が本治験で高かったことを除き,B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a を投与した際の新たな知見は認められなかった B 型慢性肝炎患者を対象とした海外試験での安全性の結果から,HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者に PEG-IFNα-2a の 180 μg を 48 週間投与した際の忍容性が確認された 以上の結果から,HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者において, 有効性及び安全性の面から通常の本剤の用法 用量として 90 μg 48 週間投与が推奨される しかしながら, 有効性において 180 μg の必要性が否定できず, 安全性においても忍容性が認められたことから, 患者ごとにリスクとベネフィットを勘案し 180 μg の投与も考慮すべきであると判断する B 型慢性肝炎の薬物療法における IFN 製剤の位置づけ現在,B 型慢性肝炎の抗ウイルス療法は, ヌクレオシドアナログ製剤と IFN 製剤が認可されているが, ヌクレオシドアナログ製剤は, 逆転写酵素阻害作用により強力なウイルス増殖抑制作用を有し, また, 経口剤であることから利便性が高く,IFN 製剤と比較して問題となる副作用も少ないため,HBe 抗原陽性及び陰性の B 型慢性肝炎患者において最も多く使用されている薬剤である ただし, ヌクレオシドアナログ製剤は, 催奇形性の問題があるため, 挙児希望のある若年層を対象とした治療には推奨されていない 一般的に, ヌクレオシドアナログ製剤の治療において, ウイルスを陰性化し続けるためには, 期限を決めずに長期間にわたり服用する必要がある この長期投与に伴い耐性ウイルスが出現し投与を継続できなくなる問題がある また, 服用中止による重篤な肝障害を起こす場合があることも, 投与を終了する基準を明確化できない原因のひとつである 一方,IFN 製剤は, ウイルス増殖抑制効果はヌクレオシドアナログ製剤より弱いが, 作用機序として免疫賦活作用を有しており,HBe 抗原陽性患者では投与終了後におけるセロコンバージョンの持続率がヌクレオシドアナログ製剤より高く 11), 投与終了後も持続的な効果, いわゆるドラッグフリーの実現が期待できる また,IFN 製剤には, 投与終了後もヌクレオシドアナログ製剤にみられるような重篤な肝障害を起こすことがなく, 耐性ウイルスの発現は認められていない点で HBe 抗原陽性患者のみならず陰性患者でも治療の機会を拡大することに貢献できるものと考える 更に,IFN 製剤は催奇形性の報告がなく,HBe 抗原陽性 陰性にかかわらず挙児希望のある若年層にも投与可能である 実際, 国内のガイドラインでは HBe 抗原陽性の若年の B 型慢性肝炎患者に対し, 既承認の IFN 製剤が催奇形性の問題があるヌクレオシドアナログ製剤に代わって治療の第一選択薬とされている

105 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page ベネフィット (1) PEG-IFNα-2a は,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者に対し, 従来型 IFN 製剤と同程度又はそれ以上の有効性が期待できる PEG48W 併合群,PEG24W 併合群及び HLBI 群の投与終了後 24 週時の複合評価の有効率 (95% 信頼区間 ) は, それぞれ 18.3%(10.6~28.4%),7.3%(2.7~15.2%) 及び 7.0%( 3.1~ 18.5%) であった PEG48W 併合群と HLBI 群との複合評価における有効率の差 (95% 信頼区間 ) は 11.3%(0.0~22.6%) であり,95% 信頼区間の下限値が非劣性の許容マージン ( 7%) を下回らなかったことから,HLBI 群に対する PEG48W 併合群の非劣性が検証された 有効率の点推定値は,PEG24W 併合群で HLBI 群と同程度であり,PEG48W 併合群では上回っていたことから,PEG-IFNα-2a は従来型 IFN 製剤である HLBI と同程度か又はそれ以上の有効性が期待できる (2) PEG-IFNα-2a は,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者に対し, 従来型 IFN 製剤に比べ患者の利便性の向上が期待できる 通常, 従来型 IFN 製剤の用法用量は,HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者に対し,3~6 MIU を週 3 回以上,24 週間を目処に投与が行われており, この場合投与回数は合計で 72 回以上となる PEG-IFNα-2a は, 週 1 回で有効性が認められ,48 週間の投与でも, 総投与回数は従来型 IFN 製剤より少ない すなわち,PEG-IFNα-2a は従来型 IFN 製剤に比べ, 患者の注射による身体的負担及び通院負担を軽減する このことにより, 投与のコンプライアンスが向上するものと考えられ, より効率の良い治療法が提供できると考える (3) PEG-IFNα-2a は, 従来型 IFN 製剤で効果が得られにくい年齢が 35 歳以上の HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者に対しても有効性が期待できる 一般的に, 年齢が 35 歳以上の患者には従来型 IFN 製剤の効果が低いとされるため,B 型慢性肝炎の治療ガイドラインではエンテカビルが第一選択とされている 本治験では,35 歳以上の HBe 抗原陽性患者に対しても, 有効性は PEG-IFNα-2a の 90 μg では認められなかったものの, 180 μg 投与で示された また, 海外試験 (WV19432 試験 ) においても,PEG-IFNα-2a の 180 μg 48 週間投与の 35 歳以上の被験者で 35 歳未満の被験者と同程度の有効性が認められた これらのことから,PEG-IFNα-2a 180 μg 48 週間投与により,35 歳以上の患者での有効性が期待できると考えられた (4) PEG-IFNα-2a は, 従来型 IFN 製剤の適応が承認されていない HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者に対しても有効性が確認された JV20015 試験の HBe 抗原陰性患者において,PEG-IFNα-2a 180 μg の投与終了後 24 週時の ALT 40 U/L 以下の達成率及び HBV-DNA 4.3 Log コピー /ml 未満の達成率は, それぞれ 65.5% 及び 37.9% であった 無治療群の有効率が 0~27% との報告 21)-23) があること及び海外臨床試験 (WV16241 試験 ) で患者背景を考慮した有効率が JV20015 試験の結果と類似していることから, 国内の HBe 抗原陰性患者においても PEG-IFNα-2a の有効性が示されたと判断された 以上より, 国内で現在, 従来型 IFN 製剤が適応を有しない HBe 抗原陰性患者に対しても, 治療が可能になると考えられる リスク HBe 抗原陽性の B 型慢性肝炎患者において, 有害事象は, すべての投与群の全例に発現したが,PEG180/48W 群の有害事象の発現件数は,HLBI 群よりも多かった しかしながら, 重症度が高度と判定された有害事象, 重篤な有害事象及び投与中止に至った有害事象の発現頻度は, 群間に明らかな違いは認められなかった 臨床検査値の異常変動については, 白血球数減少, 血小板数減少及びヘモグロビン減少の発現率は,HLBI 群よりも PEG 群の方が高かった また,

106 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 106 白血球数, 好中球数, 血小板数及びヘモグロビン濃度の減少の程度は,HLBI 群と PEG90 群は同程度であったが,PEG180 群は HLBI 群及び PEG90 群よりも大きかった しかしながら, これらの臨床検査値の異常変動は, 投与量を変更することにより臨床的に管理可能であると考えられた HBe 抗原陰性の B 型慢性肝炎患者において, 有害事象, 重症度が重度の有害事象, 重篤な有害事象及び治験薬の投与中止に至った有害事象の発現率は,HBe 抗原陽性患者と大きく異ならなかった HBe 抗原陽性患者と同様の臨床検査値の異常変動が認められたが, 投与量を変更することにより臨床的に管理可能であると考えられた 一方,C 型慢性肝炎患者を対象とした試験との有害事象の比較から, 本治験ではアラニン アミノトランスフェラーゼ増加の頻度が高かった また,HBe 抗原陽性患者の 17 例に認められた 25 件の重篤な有害事象の内,9 例に認められた 14 件が肝機能値の上昇に関連する事象であった 更に,ALT 値が PEG-IFNα-2a 及び HLBI の休薬基準である 500 U/L 以上に上昇した被験者が経過観察期間中に散見された これらの異常は, 肝庇護剤の処置等により回復又は軽快した しかしながら, 患者の安全性を担保するため, 添付文書の 重要な基本的注意 の項目に, B 型慢性肝炎においては, 投与終了後に著しいトランスアミナーゼ上昇 [ALT(GPT) 500 IU/L] があらわれるおそれがあるので, 投与終了後も定期的に肝機能検査を行い, 異常が認められた場合には適切な処置を行うこと と新たに注意喚起をすることとした 結論国内第 Ⅱ/Ⅲ 相臨床試験 (JV20015 試験 ) において,HBe 抗原陽性患者で,PEG-IFNα-2a は従来型 IFN 製剤に対する非劣性が証明され, 国内で IFN 製剤による治療が認められていない HBe 抗原陰性患者に対しても有効性が確認された いずれの患者においても有効性及び安全性の面から, 通常の本剤の用法用量として,90 μg 週 1 回,48 週間投与が推奨された しかしながら,180 μg で IFN 製剤が効きにくいとされる HBe 抗原陽性の 35 歳以上の患者に対しても有効性が認められるなど,HBe 抗原陽性及び陰性患者共に 180 μg を投与することにより得られるベネフィットが示された 有害事象の発現頻度, 並びに臨床検査値の異常変動の発現頻度及びその程度は,HLBI 群よりも PEG180/48W 群の方が高かったが, 重篤な有害事象の頻度に違いはなく, 中止に至るような有害事象及び臨床検査値の異常変動は投与量を調節することにより管理可能であった したがって, 本剤は通常の 90 μg に加え, 患者ごとにリスクを勘案して 180 μg を選択することにより高いベネフィットが得られる場合が考えられる IFN 製剤は, ヌクレオシドアナログ製剤に比べて, 副作用の面で懸念が多く, 注射剤であることによる通院負担などがあるが, ヌクレオシドアナログ製剤のように長期的に投与する必要はなく, 一定治療期間での効果の持続が期待でき, 耐性ウイルスが出現する可能性も低いという利点を持っている PEG-IFNα-2a は, 週 1 回投与での有効性が確認され, 週 3 回の投与が必要な従来型 IFN 製剤に比べ, 患者の注射による身体的負担及び通院負担を軽減し, 投与におけるコンプライアンスの向上が期待できる また,HBe 抗原陰性患者は, 一般的に肝硬変や肝細胞癌へと進行するリスクが高いとされており, 現在, ヌクレオシドアナログ製剤が多く使用されているが, 特に年齢が比較的若い患者に対しては, ヌクレオシドアナログ製剤の長期使用に関する問題からも,IFN 製剤の使用が望まれている 本試験により, 国内では従来型 IFN 製剤の適応を有さない HBe 抗原陰性患者にも有効性が検証されたことから,HBe 抗原陰性患者に対する新たな治療の選択枝を提供することが可能になると考える 以上の結果から,PEG-IFNα-2a は, 国内の B 型慢性肝炎患者にとって有益な治療法になると考える

107 ペガシス 2.5 臨床に関する概括評価 Page 参考文献 1) 山田典栄, 四柳宏, 小板橋優, 長瀬良彦, 奥瀬千晃, 安田清美, 他. 首都圏における B 型急性肝炎の実態と変遷 :Genotype A に焦点をあてて. 肝臓.2008;49(12): ) Carman WF, Jacyna MR, Hadziyannis S, Karayiannis P, McGarvey MJ, Makris A, et al. Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection. Lancet Sep 9;2(8663): ) Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med Dec 11;337(24): ) 厚生労働省第 1 回肝炎対策推進協議会資料 4-1 肝炎総合対策の推進について 5) 中尾昌弘, 門奈丈之. 我が国における B 型肝炎の疫学動向. 日本臨牀.1995;53( 増刊号 ): ) Orito E, Ichida T, Sakugawa H, Sata M, Horiike N, Hino K, et al. Geographic distribution of hepatitis B virus (HBV) genotype in patients with chronic HBV infection in Japan. Hepatology Sep;34(3): ) Nakayoshi T, Maeshiro T, Nakasone H, Sakugawa H, Kinjo F, Orito E, et al. Difference in prognosis between patients infected with hepatitis B virus with genotype B and those with genotype C in the Okinawa Islands: a prospective study. J Med Virol Jul;70(3): ) Chu CJ, Hussain M, Lok AS. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C. Gastroenterology Jun;122(7): ) Kao JH. Hepatitis B viral genotypes: clinical relevance and molecular characteristics. J Gastroenterol Hepatol Jun;17(6): ) Kao JH, Wu NH, Chen PJ, Lai MY, Chen DS. Hepatitis B genotypes and the response to interferon therapy. J Hepatol Dec;33(6): ) Lok AS, McMahon BJ. AASLD PRACTICE GUIDELINE UPDATE Chronic hepatitis B: update Hepatology Sep;50(3): ) European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol Feb;50(2): Epub 2008 Oct ) Consensus statements on the prevention and management of hepatitis B and hepatitis C in the Asia- Pacific region. Core Working Party for Asia-Pacific Consensus on Hepatitis B and C. J Gastroenterol Hepatol Aug;15(8): ) 厚生労働科学研究補助金肝炎等克服緊急対策研究事業 ( 肝炎分野 ). 肝硬変を含めたウイルス性肝疾患の治療の標準化に関する研究. 熊田博光監修.B 型慢性肝炎治療のガイドライン (2010 年 3 月改訂 ). 15) 谷川久一.B 型慢性肝炎に対する GG714(Lamivudine) の長期使用経験. 肝胆膵 ;41(1): ) 熊田博光.B 型慢性肝炎に対するラミブジン投与例の YMDD mutant の出現と消失について. 犬山シンポジウム記録刊行会編.B 型肝炎の新しい展開第 22 回犬山シンポジウム. 東京. アークメディア ; p ) 大里外誉郎編集. 医科ウイルス学. 東京. 南江堂 ; p ) 辻孝夫編集. ウイルス肝炎 - 病態 治療の最新の考え方. 東京. 南江堂 ;1993. p ) 飯野四郎, 辻孝夫, 小俣政男, 奥野忠雄, 各務伸一, 清沢研道, 他.B 型慢性肝炎に対するインターフェロンアルファー 2a( 遺伝子組換え ) の非盲検 3 投与期間別群間比較試験. 肝胆膵.1999;38(5): ) Iloeje UH, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Chen CJ. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology Mar;130(3):

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