神奈川県立がんセンター 病理診断科 横瀬智之 癌の多く 乳腺症 1 小葉 二相性あり 細乳管からなる 細乳管筋上皮マーカー CD10 細乳管 細胞質 α-sma 細乳管 細胞質 P63 細乳管 核 CK14 細乳管 細胞質 小葉外終末乳管 CK7とCK20 正常腺上皮と乳管癌の発現 は基本的に同じ 肺腺癌 女性性器腺癌と同 様CK７ /CK20 の パターンを示す 細乳管の集合 と終末乳管か ら小葉は形成 2 3 定義 乳管上皮由来の癌で間質浸潤がみられ ないもの TDLUに発生しこれを置換 拡張しながら上 位の乳管や隣接するTDLUに波及する 画像診断精度の向上の結果 乳癌と紛ら わしい良性病変 良性病変と紛らわしい 乳癌に遭遇する機会が増えた それらは偽浸潤像を示すこともあるが 乳頭状構造を取ったり 非乳頭状形態を 示す乳管内の病変 広義 である WHO分類2003では特に後者のものを intraductal proliferative lesion 狭義 と表 現している 展を示す 既存のTDLUのみならず 種々の良性乳腺病 変に波及する場合がある 健診の普及 診断能向上と共に近年増加傾向 DCIS in sclerosing adenosis など 1998年６ 2007年１２ など CK5陽性 筋上皮マーカー陰 性細胞 幹細胞と考えられている4 通常はひとつの専用乳管樹の連続的 非連続的進 5 6
小葉新生物 異型小葉過形成 非浸潤性小葉癌 乳管内増殖性病変 通常型上皮過形成 平坦型上皮異型 異型乳管過形成 非浸潤性乳管癌 乳管内乳頭状腫瘍 乳管内乳頭腫 異型乳頭腫 乳管内 ( 嚢胞内 ) 乳頭癌 微小浸潤癌 Lobular neoplasia (LN) Atypical lobular hyperplasia (ALH) Lobular carcinoma in situ (LCIS) Intraductal proliferative lesions Usual ductal hyperplasia (UDH) Flat epithelial atypia Atypical ductal hyperplasia (ADH) Ductal carcinoma in situ (DCIS) Intraductal papillary neoplasm Intraductal papilloma Atypical papilloma Intraductal (Intracystic) papillary ca Microinvasive carcinoma I. 上皮性腫瘍 II. 結合織性および上皮性混合性腫瘍 III. 非上皮性腫瘍 IV. 分類不能腫瘍 V. 乳腺症 VI. 腫瘍様病変 7 8 I. 上皮性腫瘍 A) 良性腫瘍 1. 乳管内乳頭腫 嚢胞内乳頭腫. 単発中枢 多発は末梢 2. 乳管腺腫 = 硬化性乳管内乳頭腫 比較的細い乳管 3. 乳頭部腺腫 = 乳輪下乳管乳頭腫症 4. 腺腫 管状腺腫 授乳性腺腫 5. 腺筋上皮腫 B) 悪性腫瘍 ( 癌腫 ) 1. 非浸潤癌 非浸潤性乳管癌 (DCIS) 非浸潤性小葉癌 2. 浸潤癌 浸潤性乳管癌 特殊型 3. Paget 病 9 v. 乳腺症 Mastopathy, A) 同義語 1. fibrocystic disease 2. mammary dysplasia B) 定義 1. 乳腺の増殖性変化と退行性変化が共存 2. 上皮ならびに間質の両者成分に生じる C) 組織像 1. 乳管過形成 ductal hyperlpasia, duct papillomatosis, epitheliosis 異型を伴う乳管過形成 ductal hyperplasia with atypia 2. 小葉過形成 lobular hyperplasia 3. 腺症 adenosis 閉塞性腺症 blunt duct adenosis 開花期腺症 florid adenosis 硬化性腺症 sclerosing adenosis 4. その他 小葉間 小葉内結合織の線維症 fibrosis 大小の嚢胞 cyst アポクリン化生 apocrine metaplasia 線維腺腫性過形成 fibroadenomatous hyperplasia 10 非腫瘍性良性乳腺病変の 70% 原因 : 成熟女性のホルモン平衡異常や加齢 発症年齢 :30-40 代 一側あるいは両側の大小硬結 不明瞭な腫瘤 性周期の関連性 : 周期に随伴する自然痛 圧痛 乳頭異常分泌 臨床診断名 病理所見 乳管乳頭腫症 ( 乳管過形成 ) duct papillomatosis (usual ductal hyperplasia) 小葉過形成 lobular hyperplasia 腺症 adenosis 嚢胞 cyst アポクリン化生 apocrine metasplasia 線維腺腫様過形成 fibroadenomatous hyperplasia 線維症 fibrosis 11 ( 米国のデータである点に注意 ) 12
生検診断 リスク 浸潤癌発生までの平均期 間 ( 月 ) 乳管内上皮増殖なし ~ 軽度 高度乳管過形成 ( 異型なし ) なし 129 軽度 92 異型を伴う乳管内病変中等度 78 非浸潤性乳管癌 ( 低異型度 ) 高度 66 (-) 生検後 1 年以上経過観察し その部位から乳房四半内に浸潤癌が発生した症例の蓄積 (-) 13 14 取扱い規約頻度の高い順 篩状型 :cribriform type 充実型 :solid-type 低乳頭型 :low papillary type 面疱型 :comed type 乳頭型 :papillary type 乳管進展型 (50%): 乳管内病巣が乳管の走行に沿ってみられる石灰化をターゲットとし マンモトームで見つかる 非触知が多い微小局在型 (13%): 微小な乳管に局在した病巣 10mm 以下 ( 坂元 ) 他病変に偶然見つかる腫瘤形成型 (37%): 乳管内病巣が集簇して結節状腫瘤を形成する触知可 特殊型 他 平坦型 :flat type 匍匐型 :clinging type アポクリン :apocrine DCIS 内分泌型 :endocrine DCIS 15 16 Low Grade Minimal Criteria Cytological features 1. Monotonous, uniform rounded cell population 2. Subtle increase in nuclear-cytoplasmic ratio 3. Equidistant or highly organized nuclear distribution 4. Rounded nuclei 5. Hyperchromasia may or may not be present Architectural features Arcade, cribriform, solid and/or micropapillary pattern Flat typeは入っていない! Intermediate Grade 1) Low grade DCIS + Luminal necrosis 2) Intermediate atypia including occasional nucleoli and coarse chromatin. Necrosis may or may not be present High Grade Larger than 5mm, usually Highly atypical cells, high grade nuclei, usually common mitotic figure Comedo necrosis Amorphous microcalcification 構築は考慮せず核異型と壊死の有無 17 18
核 細胞質 良性 クロマチン 核形 核形不整 大小不同 境界不明瞭明瞭 悪性 丸く 均一 配列重積敷石状 Coffee bean 様の核は良性 数個の核分裂像は必ずしも良悪の判定には使えない 19 DCIS の病理組織学的所見 1) 基底膜に囲まれた管腔全体に均質な細胞が増殖 2) ほぼ円形の打ち抜き状空間 または先太り状の境界明瞭な乳頭状病巣 3) 核は円形 過染性で均質 4) 例外として面皰型にみる強い核異型を持つ細胞が存在すれば 1)-3) や壊死がなくても癌としうる ADHの病理組織学的基準 A) DCISの1)-3) の一部を有するが これらを完全に満足していない B) DCISの1)-3) を全て満足する病変が存在するが 2つを越える乳管内をくまなく満たしていないもの 20 細胞所見の特徴 均質で円形な細胞の増殖 ( またはそれに近い傾向 ) 核 / 細胞質比の微妙な増大 等距離またはロゼット様の核配列 円形核 組織構築の特徴 良性の乳管過形成のパターンのいずれかを示すこと 篩状あるいは微小乳頭状パターンを示す上皮が 1 つの乳管の一部から多数の乳管 細乳管に至るまでの範囲を満たすが 侵された乳管の径を合計しても 2mm をこえないこと 良性の乳管過形成のパターン 不規則でスリット状の空隙 乳管の基底膜付近に空隙が多いこと 上皮による橋渡し構造が引き延ばされていること 細胞が流れるように配列したり紡錘形であること 核の分布が不均質であること Columnar cell lesion of the breast TDLU の拡張からなる病変で 円柱状上皮で覆われる 1,2 層の異型のない上皮から異型を持つ重層化した上皮までその上皮には幅がみられる 病変自体の存在は昔から知られていたが 近年マンモグラフィーの石灰化の存在から針生検が行われた組織に検出される頻度が増加している DCIS と過剰診断しないように気をつける必要性がある一方で 浸潤癌との関連性が低いながらあることを知っておくことが重要である 21 22 Columnar metaplasia (Bonser, Dossett and Jull, 1961) Clinging carcinoma, monomorphous type (Azzopardi, 1970) Atypical cystic lobules (Wellings SR, Jensen HM, Marcum RG, 1975) Columnar alteration of lobules (Page DL, Anderson TJ, 1987) Metaplasia cylindrique (Trojani M., 1988) CAPSS: columnar alteration with prominent apical snouts and secretions (Fraser et al. 1998) FEA: flat epithelial atypia (WHO 2003) ELUCA: enlarged lobular units with columnar alteration (Kasami, et al., 2004) Hyperplastic terminal groupings Atypical lobules type A Atypical columnar change DIN1A: ductal intraepithelial neoplasia 1A Schnitt SJ, Vincent-Salomon A. Columnar cell lesions of the breast. Adv. Anat. Pathol. 2003; 10; 113 124. に基づく分類 23 CCL with atypia = Flat epithelial atypia (FEA) 24
従来の用語 Ductal intraepithelial neoplasia (DIN) WHO2003 日本乳癌学会研究班 ( 大内班 ) (2000 年 ) UDH UDH PDL without atypia 0 FEA (CCL with atypia) DIN 1A 1.5-2 PDL with atypia ADH DIN 1B 4-5 DCIS, low (DCIS grade 1) DCIS, intermediate (DCIS grade 2) DCIS, high (DCIS grade 3) PDL, proliferative ductal lesion DIN 1c DCIS, HG 1 (low grade) DIN 2 DCIS, HG 2 (intermed grade) DIN 3 DCIS, HG 3 (High grade) 参考浸潤性乳癌発生リスク ( 米国データ ) 8-10 25 26 血性乳頭分泌 72% 高齢者に多い 特徴 DCIS の約 7% 良性と誤認されてしまいやすい しまりのない充実性から乳頭状の乳管内増殖像 核異型が弱い 細胞形態は多彩 ( 紡錘形 形質細胞様 印環細胞様 ) 血管が目立つ 面疱像 石灰化少ない 胞体所見が特徴的 微細顆粒状 粘液を有することがある 神経内分泌マーカー (chromogranin synaptophysin) 50% 以上の腫瘍細胞陽性が必須 ER+ PR+ HER2 陽性頻度は低い マーカー名意義コメント Androgen receptor アポクリン癌 ( 核 ) Bcl -2 Flat epithelial atypia Beta -catenin Lobular neoplasia ( 陰性 ) DCIS の細胞膜は陽性 Calponin 筋上皮細胞 ( 細胞質 ) 血管平滑筋は陽性 筋線維芽細胞は弱陽性 CD10 筋上皮細胞 ( 細胞質 ) 血管平滑筋は陰性 線維芽細胞は弱陽性 CD34 PASH( 偽性血管腫様間質過形成 ) Chromogranin A Endocrine DCIS 通常型上皮過形成は陰性 CK5/6 CK7 CK20 通常型上皮過形成はモザイク状陽性であるが Non-high grade の80% 以上が陰性 DCIS 乳癌の多くはCK7 CK20 -) Paget ( 細胞はほぼ100% CK7 筋上皮や正常上皮細胞の一部が陽性 円柱上皮化とFlat epithelial atypia はともに陰性 Basal -like は陽性 DCIS 女性生殖器癌 肺癌の大部分もCK7 CK20 (-) のパターン 27 28 マーカー名意義コメント E-cadherin Estrogen receptor GCDFP -15 Lobular neoplasia ( 陰性 ) 正常上皮 DCIS などの細胞膜は陽性 Non-high DCIS grade Flat epithelial atypia は核 ER は乳癌 女性生殖器癌を示唆するが の大部分が均一に陽性胃癌を除外はできない 乳癌の62~78% が陽性で 唾液腺癌 皮膚付属器癌を除外できれば乳腺原発と推定できる 前立腺 卵巣 胃 胚 腎臓 膀胱がんでは陽性例は1 割以下 HER2 HER2 Paget 細胞の大部分 (80~91% 以上 ) HER2 陽性 Paget 細胞はPAS 陰性のことが多い Paget 細胞はCK7 である MUC-1 浸潤性微小乳頭癌の腫瘍胞巣表面が陽性 ( 極 EMA も浸潤性微小乳頭癌で同様の染色態度を性逆転 ) 示す p63 筋上皮細胞 ( 核 ) Low grade 腺扁平上皮癌などの化生癌が陽性 S100 34βE12(CK1 5 10 14 を認識 ) Microglandular adenosis Granular cell tumor 正常筋上皮 上皮の一部が陽性 上皮過形成 Melanoma はモザイク状に陽性 通常型上皮過形成はモザイク状陽性であるが Non-high grade の80% 以上が陰性 DCIS 筋上皮や正常上皮細胞の一部が陽性 円柱上皮化とFlat epithelial atypia はともに陰性 Basal -like とLCIS DCIS が陽性 29