慈恵 ICU 勉強会 2015.09.29 レジデント上田稔允
Background 日常診療において 手術や手技のために 経口抗凝固療法を一時中断し ヘパリンによるブリッジ療法が用いられることが多々ある しかし ブリッジ療法による血栓塞栓症の予防に対するエビデンスは限定的で 一部の患者群を除き推奨の根拠は乏しいのが現状である
ACCP 2012 guideline ~ 周術期の抗凝固療法 ~ CHEST 2012; 141(2) 抜歯や白内障手術等の出血リスクの少ない手術では ワーファリン継続 Af 機械弁 血栓リスクの高い症例では へパリンブリッジを推奨 いずれも Grade 2C
Circula1on 2012 Sep 25;126(13) デザイン : メタ解析 対象 : 観察研究 33 件 RCT1 件 (214 例 ) 計 12278 例 患者 : ビタミンK 拮抗薬を長期内服しており 待機的手技を受けるために内服を中断した患者 目的 : ヘパリンブリッジ施行群と非施行群において 血栓塞栓症 出血のリスクを比較する
Result ブリッジ施行群 vs 非施行群 < 血栓塞栓症 >8 個の研究ブリッジ施行群の血栓塞栓症発症のオッズ比 :0.8 (0.42-1.54) p=0.50 < 出血 >13 個の研究ブリッジ施行群の出血性合併症のオッズ比 :5.4 (3.00-9.74) P<0.00001 ブリッジにより 血栓塞栓症は減らない 出血は増える
Circula1on 2015 Feb 3;131(5) デザイン : 前向き観察研究 施設 : 米国 176 施設 対象 : 心房細動で経口抗凝固療法を受けている 18 歳以上の患者 7372 例 目的 : 手技のための抗凝固療法中断の施行割合 中断理由 ブリッジングの有無による転帰を検討
経口抗凝固療法を中断 :2200/7372 例 (30% 程度 ) ( ワーファリン 93%/ ダビガトラン 6.5%) そのうちブリッジは 592/2200 例 (24%) のみ ( 低分子量ヘパリン 73%/ 未分画ヘパリン 15%) ブリッジを施行例は以下の既往のある患者で有意に多かった脳血管疾患 (22% vs. 15%, p=0.0003) 機械弁 :(9.6% vs. 2.4%, p<0.0001)
Result ブリッジ例における 30 日以内のアウトカム 心血管イベント 出血イベント (30 日以内の大出血 ) 全イベント 脳卒中 心筋梗塞 大出血 入院 死亡 結論 ブリッジ施行群で出血リスクの上昇と予後悪化を認め ブリッジのルーチン的使用は支持されない
Major bleeding の定義 1 致死的出血 J Thromb Haemost. 2005 Apr;3(4):692-4 2 頭蓋内出血 脊髄内出血 眼内出血 後腹膜出血 関節内出血 心嚢内出血 コンパートメント症候群を含む筋肉内出血 3 ヘモグロビン :2g/dL 以上の低下 または 2 単位以上の赤血球輸血を要した時
Background まとめ 日常診療において ワーファリンを中断した際にヘパリンブリッジが行われることが多い ヘパリンブリッジの研究は ほとんどが観察研究であり RCT は抜歯関連の 1 つ (N=214) だけ ヘパリンブリッジにより出血のリスクが上昇する可能性が示唆されている ブリッジの有効性 有害性についての質の高い根拠は少なく 安全な周術期抗凝固療法を行うために 複数の RCT が計画
BRIDGE study 目的 心房細動患者の周術期において ヘパリンブリッジ非施行群 vsブリッジ群の 動脈血栓塞栓症予防における非劣性 出血リスクにおける優越性を検証する
Methods 研究デザイン 多施設共同研究 ( 北米の 108 施設 ) 期間 :2009 年 7 月 ~2014 年 12 月 二重盲検無作為化非劣性試験 ( 非劣性マージン :1%) 詳細な割付方法と隠匿化記載なし
Methods 年齢 18 歳以上 慢性心房細動 発作性心房細動 心房粗動に対して 3ヵ月以上のワーファリン投与 (INR:2.0~3.0) を受けている CHADS2スコアが1 点以上 対象 手術や侵襲的処置が予定され ワーファリンを中断した患者 ヘパリンブリッジ非施行群 vs ブリッジ群で比較
Methods Exclusion criteria 機械弁置換の既往 12 週以内の脳梗塞 全身性塞栓症 TIA の既往 6 週以内の大出血 クレアチニンクリアランス 30ml/min 未満 血小板 10 万 /mm3 未満 心臓手術 頭蓋内手術 脊椎手術 妊婦
Methods Primary outcome 動脈血栓塞栓症 ( 脳卒中 TIA 全身性塞栓症 ) 大出血の有無 Secondary outcome 急性心筋梗塞 深部静脈血栓症 肺塞栓症 死亡 小出血の有無
プロトコール 術前 手術 5 日前にワーファリンの内服を中止 3 日前 ~1 日前低分子ヘパリンもしくはプラセボを投与する 低分子ヘパリン ダルテパリン 100IU/kg 1 日 2 回 皮下投与
術後 出血リスク ( 後述 ) が低い場合 12~24 時間以内に 出血リスクは高い場合 48~72 時間以内に低分子ヘパリンもしくはプラセボを再開する いずれも術後 5 日目まで投与 ワーファリンは手術日の夕方または翌日に再開 術後 30 日まで観察
出血リスクの分類 内視鏡検査心臓カテーテル検査歯科口腔外科皮膚科白内障 眼科手術 1 時間未満の手術 手技 腹部手術胸腔手術整形外科手術末梢動脈手術泌尿器科手術ペースメーカー 除細動器埋込術大腸ポリペクトミー 腎生検 前立腺生検 1 時間以上の手術 手技
Methods サンプルサイズ ブリッジ非施行群での血栓塞栓症の発生率 :1% 出血の発生率 :1% ブリッジ施行群での血栓塞栓症の発生率 :1% 出血の発生率 :3%( 先行研究より ) と仮定 α level: 0.05 Power: 80% サンプルサイズ :1641 例 10% 程度の脱落例を想定すると 1813 例 1720 例の登録後に 血栓塞栓症の発生が想定より少なく 再計算 1882 例 ( これでも Power 90% 程度 ) 実際の解析対象 :1884 例をランダム化 フォロー完遂例 :1804 例 ( 死亡 9 例除く ) 解析 Inten1on- to- - treat 解析ソフト :StatXact so`ware,version9
Results プラセボ群 950 人 ブリッジ群 934 人 プラセボ群 913 人完遂 ブリッジ群 891 人完遂
Results 年齢は平均 71 歳 体重は平均 95 kg 7 割が男性 9 割が白人 抗血小板薬は約 35% で使用されている
Results 抗血小板薬は約 60% で中断されていない
Results 約 90% は出血リスクが低い処置 半分が内視鏡で 2 割が PCI 大手術の症例数は約 90 例ずつ ペースメーカは出血リスクの高い手術に分類
Results (Primary outcome) 動脈血栓塞栓症非ブリッジング群が 4/918(0.4%) ブリッジング群は 3/895(0.3%) 非劣性検定 :p=0.01 非劣性が示された 大出血非ブリッジング群が 12/918(1.3%) ブリッジング群は 29/895(3.2%) 優越性検定 :p=0.005 優越性が示された
Results (Secondary outcome) 死亡 (0.5 vs.0.4% p=0.88) 心筋梗塞 (0.8 vs.1.6% p=0.10) 深部静脈血栓症 (0 vs.0.1% p=0.25) 肺塞栓症 (0 vs.0.1% p=0.25) では優越性で有意差はなし 小出血はブリッジング群で有意に多かった (12.0 vs.20.9% p<0.001)
Discussion / 筆者の見解 ヘパリンブリッジが周術期の血栓塞栓症に無関係な理由として 手術内容や術中管理の要素のほうが大きいかもしれない ワーファリンの中断が 逆に過凝固を導き ヘパリンがそれを抑制すると考えられていたが 本研究により否定された
Discussion / limitaron 塞栓症リスクが大きい CHADS2 スコアの高い患者がほとんどいない 塞栓症リスクが高い手術 ( 頸動脈内膜剥離術 腫瘍手術 心臓手術 脳脊髄手術 ) が含まれていない 機械弁置換の既往のある患者が含まれていない 塞栓症の発症率が想定より低く ヘパリンブリッジによって塞栓症を予防できるという優越性が証明しづらい状況となった 大出血が 3.2% であるのは他の研究に比べて低い 出血リスクを最小限にしたプロトコールであったためか 最近は 新しい抗凝固薬が開発されているが その評価には追加研究が必要
Conclusion 待機的手術のためにワーファリンを中止した心房細動患者において ヘパリンブリッジ非施行群はブリッジ群比べて 血栓塞栓症において非劣性が証明され 出血は減少した
批判的吟味 患者 治療介入者 アウトカムの評価者は盲検化されているが 盲検化の具体的な方法や解析者の盲検化については記載がない 出血リスクの高い手術は約 10% 程度しか含まれておらず CHADS2 スコアも半数以上が 2 点以下であり 対象が血栓塞栓症のリスクがあまり高くない患者に限定されていると考えられる 20% の患者で周術期にアスピリンを継続しており 抗凝固薬と抗血小板薬の併用による 出血に対する安全性が不明である わが国においては より出血リスクの高い未分画ヘパリンを使用していることや 体格や人種差等を考慮してこの研究結果を臨床に生かすべきである デザインが非劣性試験である
J Am Coll Cardiol. 2015 Sep 22;66(12) BRIDGE study 発表後のシステマティックレビュー 抗凝固療法の中断とヘパリンブリッジについてのアプローチの提案も示されている 観察研究 :68 件 RCT(BRIDGE を含む ):2 件 (N=2027) 計 23510 例
ブリッジ非施行群の塞栓症発症率は 0.52% ブリッジ群の大出血は 3.52% < 大出血 > ブリッジ施行群の出血発症のオッズ比 :3.62 (1.52-8.50) P=0.004 < 血栓塞栓症 > ブリッジ施行群の血栓塞栓症発症のオッズ比 :0.8 (0.42-1.54) p=0.50
周術期抗凝固療法のアプローチ 出血リスクの低い手術 OAC は継続 左心耳血栓や進行癌等の塞栓症のリスクが高い患者は除く
出血リスクの低い手術以外 出血リスクの高い患者要因 OAC 中断を検討 出血 or 塞栓症のリスクを総合的に判断する 血栓症と出血のリスク BleedMAP score Prior bleeding Mechanical mitral valve Ac1ve cancer Low platelets 4 点満点で評価 スコアが高いほど 出血リスクが高く 塞栓症のリスクが低い J Thromb Haemost. 2012 Feb;10(2)
OAC は必要か? 出血リスクの高い緊急手術か? OAC を中断するか OAC 継続による出血のリスクは? Low Intermediate High 塞栓症のリスクは低いか? 外科医は OAC 継続して手術を希望しているか OAC を無期限に中断 OAC を中断しない OAC を中断 OAC を中断し リバースを考慮 日常での塞栓症のリスクは? Low Intermediate High AF による OAC 内服か ブリッジ療法を行うか 塞栓症のリスクが出血のリスクを明らかに上回るか ブリッジしない ブリッジしてもよい
私見 現状では 症例ごとに血栓症のリスクを評価し それにあった周術期抗凝固療法を行うべきだと思われる 大手術や血栓のハイリスク例を含めた比較試験の結果が期待される (ex. PERIOP2 study) NOAC における出血や塞栓症予防についてはまだ不明 追加研究に注目したい 早期にガイドラインが改訂されて 不要なヘパリンブリッジが無くなることを期待したい