ICUにおける酸素療法

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1 2016 年 12 月 27 日慈恵 ICU Journal Club 研修医 2 年目石割圭一 JAMA. 2016;316(15):

2 背景 1 ü 高酸素血症の直接的な肺毒性が 間質の線維化や無気肺 気管 気管支炎に至る可能性がある N Engl J Med.1983;309(15): Annu Rev Physiol.1986;48: ü 高酸素血症が全身の末梢血管を収縮する Chest.1991;99(3): ü 動物実験において 高酸素血症が活性酸素を増加させる Am J Respir Cell Mol Biol.2006;34(4):

3 背景 2 üthe PROXI trial において 周術期の FiO2 高値と術後 30 日死亡率の増加傾向を報告した JAMA. 2009; 302(14): üthe AVOID trial において 低酸素血症の合併しない ST 上昇の心筋梗塞への酸素投与が 早期の心筋障害を増加し 発症 6 か月時点での心筋梗塞のサイズと相関した Circulation.2015;131(24):

4 目的 :ICU 患者において 控えめな酸素投与 (SpO2:94 ~98%) は従来の酸素投与 (PaO2 150mmHg または SpO2:97%~100%) と比較して 予後を改善するのか

5 方法 1 ü 単施設 ( イタリアのModena 大学のsurgical ICU) üデザイン : 非盲検化 無作為化比較試験 ü 期間 :2010 年 3 月 1 日 ~2012 年 10 月 30 日 ü 対象 :18 歳以上で72 時間以上のICU 入室が見込まれる患者

6 Inclusion criteria ü 18 歳以上で 72 時間以上の ICU 入室が見込まれる患者 Exclusion criteria ü18 歳未満 妊娠者 ICU 再入室 治療制限 免疫抑制または好中球減少症の患者 ü 生命予後が 24 時間未満と見込まれる患者 ücopd の急性増悪患者や ARDS の患者で PaO2/FiO2 比が 150 未満の患者は 異なるプロトコールで酸素投与療法が行われるので除外された

7 方法 2 統計解析 ü サンプルサイズの決定 3 日以上の ICU 滞在患者の死亡率 :23% 両群間で 6% の死亡率の差を検出するため 検出力 80%, α エラー 0.05 と設定して計算 ü サンプルサイズ :2 年間で 660 人 32 カ月で 480 人 ( 中断のため )

8 方法 3 研究の中断 2012 年 5 月に大規模な地震が発生した その後 病床数の削減によって患者登録が予定より カ月間の延長が必要となった また看護スタッフによる酸素療法の標準化に偏りが起きる可能性があった 2012 年 10 月に研究を 32 カ月間 (480 人 ) で中断して 予定外であるが中間解析を行われた Primary outcome において両群間で有意差が得られ 統計専門家と倫理委員会と相談の上で研究は中断された

9 方法 4 統計解析 üoutcome の解析 :intention-to-treat 解析 übaseline と outcome の検定 :Mann-Whitney U と X² 検定 ü 死亡までの時間における控えめな酸素投与療法の効果は Kaplan-Meier 解析と logrank 検定で行われた ü 患者背景と ICU 滞在時間で primary outcome のサブグループで post hoc 解析が行われた

10 Study treatment Conservative 群 : 控えめな酸素療法 PaO2:70~100 mmhg または SpO2 94~98% 上記の目標を達成できる最小限の値 FiO2 は徐々に減量し PaO2 100mmHg または SpO2 98% 以上ならば 酸素投与は終了とする 目標 FiO2 設定変更 Conventional 群 : 標準的な酸素療法 PaO2 150 mmhg または SpO2:97%~100% 上記の目標を満たすまでは 最低 0.4 以上 SpO2 が 95~97% 以下に低下した場合は 目標の SpO2 に至るまで FiO2 を増加させる

11 Outcome üprimary outcome: ICU における死亡率 üsecondary outcome: ICU 入室後 48 時間以上が経過してからの新規発症の呼吸器 心血管 肝臓 腎の機能不全 (SOFA score 3 点 ) 再手術 血液 呼吸器系 創部の感染 院内死亡率 ICU 滞在期間での Ventilation-free hours

12 フローチャート 1045 人中 565 人が除外基準をみたした 480 人が無作為化割り付けをされた 236 人が Conservative 群 244 人が Conventional 群 Modified intention-totreat 解析から 46 人が除外された 2 人が同意を撤回 9 人がデータ不足 35 人が 72 時間以上の ICU 滞在時間がなかった

13 Characteristic of the patients 呼吸不全 人工呼吸器 患者背景としては ICU の入室形態は Surgical が約 60% と多く 呼吸不全と人工呼吸器管理患者の割合が多い また SAPSⅡ スコアの中央値は 38 前後 有意差はないが患者背景は Conventional 群で重症な傾向がある

14 Conservative 群で ICU 死亡率 院内死亡率 新規発症のショック 肝不全 菌血症は有意に少く また Ventilation-free hours が有意に長かった

15 Median follow-up: 22days IQR,13-37 Median follow-up: 24days IQR,15-35 Conservative 群で生存率が有意に改善する

16 Oxygen control Conventional 群 : median FiO2,0.39 IQR, median PaO2,102mmHg IQR, Conservative 群 : median FiO2,0.36 IQR, median PaO2,87mmHg IQR,79-97 時間的荷重平均で Conventional 群で有意に FiO2, PaO2 は高かった 102 標準酸素療法群 控えめな酸素療法群 0.36

17 ICU 死亡率と PaO2 の時間的加重平均は U 字の相関を示している また PaO2>107mmHg 以上が最も死亡率が高い

18 新規発症の臓器機能不全は PaO2 の時間的加重平均と相関して増加した

19 Ventilation-free hours は PaO2 の時間的加重平均と逆 U 字の相関があった

20 事後解析 ü 434 人に対して ICU 死亡率をサブグループで事後解析を行った ü Conservative 群は ICU 入室時に呼吸器不全であった患者の ICU 死亡率を 12.8% 下げた ü 人工呼吸器管理であった患者の ICU 死亡率を 10.9% 下げた ü ICU 滞在時間が 6 日以下の患者の ICU 死亡率も 9.4% も下げた 有意差はないが その他の ICU 入室時の患者背景でも Conservative 群は ICU 死亡率が少ない傾向があった ショック 肝不全 腎不全 感染症 呼吸不全 人工呼吸器 ICU 滞在期間 6 日

21 ITT 解析 ü478 人に ITT 解析も行われた ümodified ITT 解析と同様の結果であった üconservative 群は ICU 死亡率を 8.7% 院内死亡率を 8.2% 減少させた üconservative 群は新規発症のショック 肝不全 菌血症も有意に少く Ventilation free hours が有意に長かった ü 呼吸器や創部感染症の新規発症は 両群で有意差は認めなかった

22 Discussion1 ü 控えめな酸素療法 ( 目標 :SpO %) が従来の酸素療法と比較して ICU 死亡率を 8.6% 改善した ü 控えめな酸素療法は 菌血症とショック 肝不全の新規発症率低下と関連があった ü 本研究の結果は 自然免疫における高酸素血症の有害な効果が影響している可能性がある

23 Discussion2 ü 本研究では呼吸不全患者 (58%) が多く含まれていたため 新規発症の呼吸不全が両群で有意差が出なかった可能性がある ü 従来の酸素療法群で Ventilation-free hours が短かったのは 過剰な酸素投与が既存の肺障害を悪化させ 回復を妨げている可能性がある

24 高酸素血症の有害性 ü 短時間の常圧の高濃度酸素 (FiO2 0.8) が白血球のサイトカイン産生を減少させ 肺胞マクロファージの構造変化を引き起こす Anesthesiology.2010;113(2): Am J Respir Cell Mol Biol.2003;28(4): ü 甲状腺手術を行った患者において 術後の酸素投与を FiO2:0.8 で行った群では FiO2:0.3 の群より CRP と血清 IL- 6 IL-10 の値が少なかった Am J Respir Cell Mol Biol.2003;28(4): ü 高酸素血症の肺毒性は ARDS や人工呼吸器関連肺障害と同様の組織学的変化を引き起こす N Engl J Med.1967;276 (7): Crit CareMed.2004;32(12):

25 Limitation1 ü 単施設非盲検化試験 ü 本研究は 予定外に早期中断された ü 患者背景において 従来の酸素療法群で重症患者 ( 人工呼吸器管理 ショック 感染症 呼吸 肝 腎機能不全 ) が少し多い傾向にあったことが ICU 死亡率に影響を与えた可能性がある ü 細菌学的検体で同定されたときのみ感染症と判断するので 新規感染症の発症を過小評価している可能性がある

26 Limitation2 ü 本研究は 新規発症の臓器不全や感染症の不十分なデータを避けるために Outcome の解析方法として Modified ITT 解析が選択された ü ただし ITT 解析でも Modified ITT 解析と同様の結果が得られている ü 脳卒中や外傷性脳損傷 31 人 (6.9%) 急性心筋梗塞 19 人 (4.4%) に関して サンプルサイズが小さく 解析がなされていない

27 Conclusion üicu 滞在時間が 72 時間以上となる重症 患者において 控えめな酸素療法は従来の酸素療法と比較して ICU 死亡率を低下させる ü 早期に中断した研究に基づいた結果であり より大規模な多施設の研究で控えめな酸素療法の有効性を評価することが求められる

28 Editorial1 ü 両群の患者背景に偏りがある 控えめな酸素療法群で年齢や重症度 臓器不全に関して有利である ü 本研究は予定外の中間解析で良好な結果が得られた後に 研究が早期中断となった 中間解析は過大評価の可能性があると知られている ü500 人近い患者を集めたにも関わらず Outcome の数が極めて少ない 控えめな酸素療法群での ICU 死亡者数は 25 人のみである 有意差があっても偽陽性である可能性が高い

29 Editorial2 ümodified ITT 解析は 無作為化した後のイベントに基づいて患者を除外するので その介入が解析結果に影響を与える ü ただし本研究では Modified ITT 解析とほとんど同様の結果が ITT 解析でも得られた üitt 解析でも 控えめな酸素療法は ICU 死亡率を 8.7%(P=.009) 低下させた üthe ANZICS Clinical Trial Group からの Pilot study では 控えめな酸素療法に関して 本研究と異なる結果であった

30 Am J Respir Crit Care Med.2016;193(1): ü 研究デザイン : 多施設無作為化試験 ü 目的 : 人工呼吸器管理を必要とする患者で 制限のない酸素療法と比較して控えめな酸素療法の実現可能性を検討する ü 対象 :18 歳以上で 24 時間以上の人工呼吸管理を受けた ICU 患者 108 人 ü 方法 : 控えめな酸素療法 (SpO2:88~92%) 群 52 人と制限のない酸素療法 (SpO2:96% 以上 ) 群 51 人で比較した 控えめな酸素療法は 制限のない酸素療法と比較して 新規臓器不全発症 ICU 死亡率 90 日生存率に改善効果がなかった

31 制限のない酸素療法 生存分析曲線は両群で有意差はない 控えめな酸素療法 Am J Respir Crit Care Med.2016;193(1): 制限のない酸素療法群でも SpO2>98% の時間は 22% PaO2>120mmHg の時間は 13% であり 高酸素血症であった時間が短い

32 88~92% 96% 以上 Conservative 群 vs. Liberal 群 SpO2 (93.4% [ %] vs. 97% [ %]) SaO2 (93.5% [ %] vs. 96.8% [ %]) PaO2 (70 [68 73] mm Hg vs. 92 [89 96] mm Hg) FIO2 (0.26 [ ] vs [ ) (P, forall). Girardis らの研究では FiO2 PaO2 が高めに設定されている FiO2:0.36 vs PaO2:87 vs. 102 mmhg Am J Respir Crit Care Med.2016;193(1):43-51.

33 Editorial3 ü 本研究での目標と実際の PaO2 は 控えめな酸素療法群と従来の酸素療法ともに高めに設定されていた 本研究は PaO2 が控えめと従来群で (87 vs. 102 mmhg) に対して The ANZICS pilot study は (70 vs. 92 mmhg) であった ü 現時点では ICU における酸素療法は やや低めに設定し 生理学的に正常な範囲で PaO2 に管理して 高酸素血症の危険性をさける

34 私見 本研究の問題点 ü 単施設の研究である ü 早期に研究が中断し 結果を過大評価をしている可能性がある ü 控えめな酸素療法群と従来の酸素療法群で FiO2(0.36 vs. 0.39) と PaO2(87 vs. 107 mmhg) と有意差があるも 差が小さい ü 従来の酸素療法群に重症患者が多い傾向がある

35 私見 2 酸素療法について ü 控えめな酸素療法 (SpO2:94~98% を目標 ) は ICU 死亡率や院内死亡率を改善する可能性がある ü 特に呼吸不全や人工呼吸器管理の患者において より効果があるかもしれない üthe ANZICS pilot study の結果も考慮すると PaO2 が低すぎても 高すぎても 予後を改善しないかもしれない

36 私見 3 今後の研究の方向性 ü 大規模な多施設の研究が望まれる ü 目標とすべき SpO2 PaO2 の設定が肝心となる 本研究では PaO2:82~93mmHg が ICU 死亡率を最も改善した ü 疾患ごとに至適な PaO2 を検討する必要性がある