というように治療は非常に有効で 軒並み 8 割 9 割という形の治療成績が上がるようになったバックにどのようなものがあるかということを これから話したいと思います 28
これは St. Jude 小児病院という非常に有名な病院の全景です 29
その St. Jude 小児病院の治癒率の変遷です 1960 年代には 急性リンパ性白血病は 大体 20% 前後しか長期的な治癒が期待できなかったのですが 放射線照射をすることによって 中枢神経の浸潤を予防できるようになって ぐっと 4 割以上に伸びました それをまた大量療法とか 治療を強くすることによって年々 年々良くなり 今では最新の治療で全体で約 90% 世界的にここまでいい成績を上げているところは少ないのですが 日本においても標準危険群であれば 90% 以上は小児の ALL は治癒が期待できますし ハイリスクも 70 80% 前後は長期的な寛解が期待できるという状況まで良くなっています 30
ということで 小児白血病の大体の流れを話しますと まず寛解導入療法をします 大体 4 週間から 6 週間 これは急性リンパ性も骨髄性も同じです 治療したあと 大体小児においては 急性リンパ性白血病で 98% 急性骨髄性白血病でも 90% が寛解になります 寛解になっただけでは 細胞数が千分の一くらいに白血病細胞が減っているだけなので ここでやめずに強化療法を行い 維持療法をして 最終的に治癒まで持っていきます 急性リンパ性白血病では 2 年間の治療が必要です 急性骨髄性白血病では維持療法はあまりしませんので 強化療法を繰り返して 約 1 年弱で治療は終了するという形になります 中には強化療法の過程 あるいは最初の診断時に非常にハイリスクで これは移植が必要ということになりますと 強化療法のあとに移植をする あるいは再発した場合には移植をするという形になります 31
治療成績の向上の理由ですが 1 つはがん細胞 あるいは白血病細胞の性質がいろいろな面で解明されてきて 染色体とか遺伝子の解析ができて 例えば Ph 1 ( フィラデルフィア染色体 ) 陽性のものとか MLL 遺伝子再構成のある乳児白血病は 難治例であることはわかっていますので これとわかったら はじめから移植を含めた強力な治療をするということが大前提になります 白血病ではなくて 小児がんの世界では 進行度の正確な評価が画像診断でできるようになって 今まではわからなかったような微少な転移とか 治療がどのくらい効いているかという判断ができるようになりました もう一つは これから話す微少残存病変の評価です これは治療がどのくらい効いているかということを評価できるようになっているものです 32
簡単に説明しますと 白血病細胞がずっとふえて 大体白血病と診断される時期には 体の中には 1 兆個の白血病細胞があると言われています それが寛解導入療法によって完全寛解に入ると 千分の 1 とか 1 万分の 1 になりますので 大体 10 の 8~9 乗 大体 10 億個くらいに減っているというように言われます ただ 体の中にはまだ 10 億個くらいあるのですけれども いくら顕微鏡で見ても 外から見ただけでは白血病細胞が残っているかどうか判断がつかない状態になっています それで正常な骨髄機能が回復した状態 これが完全寛解です 外から見ると白血病細胞があるかどうかはわからないのですが 実は 10 億個くらいの白血病細胞が体の中にあって その後 強化療法とか聖域療法 維持療法をしてはじめて 治癒まで持っていけるというのが白血病の治癒ですが 結局 ここから下は今まではわからなかったのです 33
どのくらい減ってきて 治癒に向かっているかはわからないまま 経験的に 急性リンパ性白血病だと 2 年 骨髄性白血病だと大体半年から 1 年治療すれば ほぼこの辺にいっただろうということでやめていたのですが 最近では それを分子生物学的な方法 もしくは表面マーカーを何色も駆使することによって 要するに白血病細胞がかなり減ったあとも 骨髄の中でどのくらい減っているのかが推測できるような状態になっています この部分を検出するのが 微少残存病変という方法です 例えば この辺で寛解導入療法に入って 強化療法をしている過程で少しふえ始める 要するにうまく減っていないという状況があった場合 今まではわかりませんでした そうしますと その人は再発してはじめて ああ どうもちゃんと減っていなかったんだ ということがわかります ところが最近は どうも順調に減らないということがわかったところで 治療法を変える あるいは移植にいくなどすることによって これを治癒に持っていくことができます もしくは こういう もうほとんどなくなって 白血病細胞はほとんどゼロになっているのではないかと思われて 治療をそろそろやめようかというときに まだ少し残っているということがわかった場合には ここで治療をやめずに 治療を継続すればいけるのですが それを知らないまま治療をやめてしまうと そのまま半年か 1 年後に再発することがあります ところが まだ残っていることがわかったら この時点で 今までの薬とか治療を変えるか もしくはもう少し治療を長く続けるか もしくは移植などの治療をすることによって これを治癒に持っていきます これまでわからなかった部分で どのくらい順調に減っているかが 微少残存病変を測ることによって 最近では 全例ではないのですが ALL では約 9 割くらいの人でこれを見ることができるようになり 今 小児の白血病の世界では この微少残存病変を使って個別的な治療をするということが主流になっています 34
ということで 最近は 治療の層別化だけではなく 個別化が小児科で行われています 次に支持療法の進歩です これも非常に大きくて 感染症対策 輸血対策 移植対策とか 栄養とか これが多分十分強い治療ができるようになった一番大きな理由です あとは集学的治療の進歩です 35
特に支持療法としては 感染予防を十分することによって 白血球がゼロであっても感染にならないようにする あるいは 感染が起こった場合に ウイルスに関しても 細菌に関しても 真菌に対しても 非常にいい薬ができていますので 対応ができるようになってきたとか 悪心 嘔吐対策がうまくできるようになって栄養が維持できるので 全身状態が保てるようになってきたり あるいは痛みがなく採血できるように中心静脈カテーテルを入れるとか そういうことも普通になっています 36
もう 1 つ 小児血液がんの一番の特徴は グループ臨床研究 多施設共同研究の推進です 37
10 年以上前の状態で 血液がんは幾つか 1960 年代から東京の関東グループがグループ研究をしていたり 小児がん白血病研究グループは 80 年くらいから各地で合わせて治療をしていたりして 九州 山口もしていたのですが ほかに関西とか 東北とか 北海道とか ばらばらに行っていました 38
この状態から 1980 年代から 90 年代にかけて だんだんとグループが集約化されてきて 90 年代になって 日本小児白血病研究会が ほかのグループをほとんどまとめて 4 つの大きなグループに集約化されました それが 2003 年になって 日本全体が JPLSG (Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group) ということで その 4 つのグループが一緒になって治療をしようということで 血液がんに関して全国統一グループができました 今では 乳児白血病 悪性リンパ腫 あるいは急性骨髄性白血病 血球貧食症候群などは 日本全国どこへ行っても 小児であれば同じ治療です どこの大学病院に行こうと 北海道に行こうと 沖縄に行こうと 同じ治療ができます 来年から急性リンパ性白血病も 1 つのグループで行いますので 来年以降は ほぼ全ての血液がんが 1 つの治療になります 日本全国どこの施設に行こうと この JPLSG に所属している施設であれば ほぼ同じ治療が受けられます 日本全体の 90% 以上をカバーしていますので ほとんどそういう意味では標準化ができている状況になっています 39
そのような多施設共同研究で治療が進歩した 1 つの原因は A と B という治療を比較するのにランダム化比較試験 話すとこれが長くなりますので詳しくは説明できませんが A と B をランダムに振り分けて どちらの治療がより優れているかということを 何回も何回もこれまでグループ研究で ここ 20~30 年 世界的にも 日本中でこの研究を繰り返した結果です 40
今 小児 ALL の 90% とか 80% くらい治癒するような状況ができているというのが現状です という意味では グループ臨床研究というのは 小児血液がんの進歩に欠かすことができませんし 今後もこれで行っていくというのが 小児白血病あるいは小児リンパ腫の一番の特徴です 41
また 新規薬剤もありますし 42
移植に関してはもう皆さんよくご存じなので詳しくは話しませんけれど 43
小児の場合は こういう骨髄移植 末梢血幹細胞移植以外に さい帯血も非常によく使われます こういう治療を併用して行いますが 先ほども話したように 小児の血液がんに関しては 最近では移植をしなくてもどうにか化学療法だけで治せるような疾患が増えてきていますので 移植の頻度はだいぶ減ってきています 44
ただ その中で 1 つだけ注目されているのはミニ移植です 要するに骨髄を破壊しきらないで このように血液細胞 あるいは造血細胞をゼロにして ドナー骨髄と入れ替えるのではなく 途中まで免疫抑制剤を主体にしてある程度減らしたあと ドナー骨髄を一気に入れる あるいはドナーの末梢血幹細胞やさい帯血を一気に入れて幹細胞を置き換えるという方法で これは年を取った 60 代 70 代の方の移植で行うことも多いのですが 小児で行うとすれば 目的は 主にこれから話す晩期合併症の軽減です 要するに 移植はどうしても必要だという方で どうしても将来的な合併症を減らしたいと思うと 前処置を少なくして移植合併症や将来の問題を少なくしたいというので 子どもにおいては このミニ移植はこういう合併症対策として行われるようになってきつつあります 45
新しい治療に関しては 成人のところで多分詳しく話されると思いますので詳しくは話しませんけれど 急性前骨髄性白血病のレチノイン酸 あるいは CML とか フィラデルフィア染色体のイマチニブとか あるいは難治性の骨髄性白血病などで FLT3 というものとか あとは悪性リンパ腫にリツキ酸 CD33 陽性のものでマイロターグ こういうかなり新しい薬剤がいろいろ出てきています どうしても現状の化学療法でも難治というものに関しては こういう特効薬的なものが出つつあります ただ まだまだ評価は固まっていないものもありますので 今後新規薬剤に関しては どういう位置付けになるかというのはこれからの課題になります 46
ということで 多くの小児がんが治るようになってきました そういう状況にはなってきたのですが 問題があります 47
小児がんの治療を終了して 治癒したと見られる患者さんの中に 小児がんになったこと自体でも影響があると思いますが 小児がんの治療の直接的 あるいは間接的な影響によって合併症が見られる方があり これを晩期合併症 あるいは英語では Late effects といいます 晩期合併症の多くは 抗がん剤の種類とか総投与量 あるいは放射線の放射部位とか こういうものによって影響を受けます 最小限にしようという形で今行っていますけれど それでもやはり何らかの晩期合併症を持つ患者さんが出てきます 48
主な合併症を説明しますと 臓器機能への影響の部分は成人も同じです やはり成人の急性骨髄性白血病で アントラサイクリンという抗がん剤を大量に使うと心機能が落ちるとか あるいはブレオマイシンで呼吸機能が落ちるとか あるいは内分泌機能でホルモン分泌が落ちるとか 小児のほうがより影響を受けやすいとはいっても 成人と同じように臓器機能は影響を受けます ただ こちらの成長期だからこそ起こるような成長 発達への影響の問題 身長の伸びとか あるいは知能への影響とか こういう社会的 心理的 あるいは性的成熟 もしくは 60 歳 70 歳のがんの方だと関係ないような 生殖機能への影響で 将来子どもができるのかどうかということとか 非常に潜伏期の長い 30 年くらいの潜伏期を持つような二次がんもありますので そういうものに関しては やはり小児期であると うまく治癒した場合に 50 年 60 年の生涯の人生が待っていますので その間にはこういうものも非常に大きな問題になってくるということで 大人以上に 子どもの場合は多種多様な合併症が危惧されるということです 49
これは ニューイングランド ジャーナル という有名な雑誌に出たもので いわゆるどのくらい晩期合併症の人がいるかということですが 診断後 5 年の時点から始まっています これは全小児がんですが 全小児がんで見ると 大体 5 年後の時点で 40% くらい それが 10 年 20 年 30 年と観察していくと どうも 70% くらいの人が何らかの小さな合併症は持っていることになります この赤い線は 治療が必要なくらいの重い合併症ですので 4 割くらいの人は 30 年たつと治療が必要な合併症が出てくるということで これはだんだん だんだん階段状に増えていって 増え続けるというのが大きな問題です 白血病はより少なかったり 脳腫瘍ははじめから 6 割と多いという特徴はありますが やはり小児がんで階段状に増えていくということと 約半分くらいの人が合併症を持つということが一番大きな問題です 50
日本ではこれまであまりデータがなかったので 厚生労働省の研究班で調べたところ 15~20 年たってみると 女性も男性も やはり日本でも 半分から半分ちょっとの人は 1 つ以上の合併症を持っています その合併症の種類で多いのは ホルモンがうまく出ないとか 低身長であるとか 骨筋肉の成長が障害されるとか 皮膚脱毛の問題とか C 型肝炎を含む肝機能障害が多かったという特徴がありました 51
ということで 小児がんの治癒を目指して 成長 発育盛りの小児に やはり抗がん剤とか 放射線という毒性の可能性のある治療をしているために 長期フォローが必要です 実際には大人と違って 小児期に発病した経験者にとっては 人生にとって大きなイベントであるこういうものが未知の体験であるということもあり 長期フォローの過程では 単なる晩期合併症の早期発見 早期治療だけではなく 教育 就労に対する相談とか 妊娠 出産に関する相談とか 心理 社会的なサポートとか 健康の維持 教育 包括的なヘルスケア この辺が非常に重要になってきます がんセンターなどのがん専門病院の相談室には こういう相談を受けていただけるような部分が欲しいと思っているところです 52
そういうバックグラウンドがあって 小児がん経験者の多くが成人期を迎え 今は 3~5 万人くらいは小児がん経験者の方が大人になっています そういう人たちは元の医療機関や親元を離れて進学 就職するようになってきて その半数が合併症を抱えている あるいは社会心理的な問題を抱えている人も少なくないというようなバックグラウンドがあります もう 1 つは 病名告知が一般的になって 今は病名を本人が知っています おそらく大部分の人は知っています そういうところから いろいろな医療システムが必要になり JPLSG という 全日本的なグループの中に長期フォローアップ委員会というものができました 53
そこで問題になったのは どういう方がそういう合併症のリスクが高いかということなのですが いろいろな因子があります 患者さんの背景とか 既往歴とか 遺伝的な素因とか 病気の要因とか 治療の要因とか 合併症を治療中に起こしたかどうかとか 年齢など いろいろなものがあるのですが この中で一番合併症のリスクに直結するのは 小児がんにおいては どのような腫瘍がどこにできて どのような治療 特に抗がん剤をどのくらい使ったか 放射線をどのくらい当てたかという この要因が一番大きいということがわかってきました 今 JPLSG の長期フォローアップ委員会では 治療のまとめをつくりましょうということになっています 54
細かくて見えないと思いますので 大まかに言いますと 患者さんのどのような病気がいつ起こったのか 主治医は誰なのかという情報 ( 患者基本情報 ) どのようなプロトコールを使ったのか ( プロトコール概要 ) 抗がん剤は総量でどのくらい使ったのかという情報 ( 抗がん剤の送蓄積量 ) と 手術はどこで誰がしたのかということ ( 手術関連情報 ) 放射線治療はどこにどのくらい当てたのかという情報 ( 放射線療法情報 ) 移植はいつ どういう方法で行ったのか ( 造血幹細胞移植情報 ) 輸血に関して C 型肝炎や B 型肝炎がないのかどうか ( 輸血関連情報 ) 現在わかっている合併症があるのかどうか ( 既知の晩期合併症 ) 今後どのようにフォローしていくのかというような情報 ( 今後のフォローアッププラン ) を この A4 用紙 2 枚のものを 治療のまとめとしてつくることを推奨しております 55
最後に 移行という問題があります 診断治療をして 長期フォローアップの必要な寛解が持続する人が 8 割くらいになっていますので そういう寛解が持続した場合には どちらかというと再発のフォローではなくて 今後リスクに応じて合併症を少なくするようなフォローが必要になってきます この長期フォロー段階が 1 つの移行です その後 大人になったときには自分の健康を 二次がんも含めて 新たな病気を起こさないようにヘルスケアをしていくような移行というものと 両方になります こういう移行というものをうまくステップアップしていかないと せっかく小児がんという非常に大変な病気を克服したあと うまく健康な生活が送れないということになります 56
最後に 相談員の方々に期待する役割としては まず小児がんと成人がんの違いを理解していただきたいです 病気もだいぶ違うし 治療体制も違います 治療内容も違います もう 1 つ一番大きな違いは 治療後の問題がいろいろあるということです 患者 家族の療養に関しては 学校の問題 復学とかの問題がありますので この辺の情報をできたら提供していただけるようにしていただきたいし 家族会や経験者の会 いろいろな会がありますので がんの子供を守る会を含めて そういうピアサポートができるようなグループをうまく紹介していただけたらと思います また長期フォローの過程においては 治療のまとめとかリスクを知る重要性がありますので このことを知っておいてほしいです そして 治療終了後の晩期合併症のフォローの重要性を理解していただき ヘルスケアを意識して 自己管理できるような支援をしていただけたらと思います 最終的には 成人への移行の支援 そこには就労もあり 社会復帰もありますので この辺に関して 相談員の方々に意識的に役割を果たしてもらうと非常に幸いです 57
本日の講演の最初に述べた こういう今日話したかったキーワードに関して 少しでも理解が深まれば幸いです 58
ガイドラインがこのように出ていますので ぜひとも見ていただけたらと思いますし 59
ここに参考になるホームページや本についてまとめています 60
あと余談ですが 小児白血病研究会の中には無料で小児白血病に関するハンドブック あるいはリンパ腫に関するハンドブックを PDF でダウンロードできます 私が作成に関与しましたので宣伝しますけれど ぜひとも一度見ていただけたらと思います 以上です 61