子宮がん検診のススメ 新潟県立がんセンター新潟病院婦人科 笹川基
子宮の役割はなに? 胎児を育てる臓器です
子宮は種の保存のための大切な臓器です
子宮内膜腺 子宮体部 子宮頸管腺 子宮頸部 単層円柱上皮 予備細胞 重層扁平上皮 子宮組織と役割 25 20
子宮内膜腺細胞 腺癌 子宮体がん 子宮頸管腺細胞 腺癌 子宮頸がん 予備細胞 扁平上皮癌 子宮がんの発生 25 20
子宮頸癌と子宮体癌 子宮頸癌 子宮体癌 好発年齢 30~40 歳台 40 歳以上では減少傾向 20 歳 ~30 歳台では増加 50 歳 ~60 歳台 全ての年齢層で増加 年間罹患数 10900 人 上皮内癌を除く 13600 人 年間死亡数 2900 人 2200 人 原因ヒトパピローマウイルスホルモン異常が関与?
子宮頸がん検診
異形成上皮内癌浸潤癌予備細胞予備細胞 炎症など ヒトパピローマウイルス 予備細胞増殖 扁平上皮化生 組織修復 扁平上皮 発癌
予備細胞軽度異形成 60% 33% 10% 以下 高度異形成 30% 上皮内癌 90% 以上 1.6 年 2.2 年 4.5 年 自然消退 微小浸潤癌 100% 浸潤癌 子宮頸癌が発生するまでの自然史
子宮頸癌の臨床進行期分類 ( 日本産科婦人科学会 2011 年 FIGO2008 年 ) Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅱa1 Ⅱa2
子宮頸癌の臨床進行期分類 ( 日本産科婦人科学会 2011 年 FIGO2008 年 ) Ⅲ 期 Ⅳ 期
% 98% 74% 53% 31% 子宮頸癌における 5 年生存率
子宮頸癌でみられる症状 1. 性器出血 2. 帯下 3. 疼痛 4. 全身症状 性交後出血など 黄色帯下 褐色帯下など 下腹部痛 腰痛など 食欲低下 全身倦怠感など
7% 35% がん検診 93% 65% 症状あり受診 上皮内癌 (N = 58) Ⅰ 期 (N = 17) 33% 67% 100% 100% Ⅱ 期 (N = 4) Ⅲ 期 (N = 3) Ⅳ 期 (N = 4) 子宮頸癌患者さん受診のきっかけ ( 県立がんセンター新潟病院 平成 26 年 )
子宮頸癌患者さん受診のきっかけ がん検診 ( 症状なし ) 出血など症状あり 2% 10% 16% 16% 8% 89% 16% 44% 上皮内癌 Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期 Ⅳ 期
子宮頸部細胞診 陽性 陰性 コルポ診 異常所見なし 異常所見あり 生検 異常所見なし 異常所見あり 中等度異形成まで 高度異形成以上 1~2 年後検診 定期検診 ( 細胞診など ) 治療法選択 子宮頸がん検診
子宮頸部細胞診
傍基底細胞 表層細胞 中層細胞 中層細胞 傍基底細胞 基底細胞 表層細胞 子宮頸部重層扁平上皮 細胞診 : 陰性
軽度異形成 細胞診 : LSIL LSIL low-grade squamous intraepithelial lesion
高度異形成 細胞診 : HSIL HSIL high-grade squamous intraepithelial lesion
上皮内癌 細胞診 : HSIL HSIL high-grade squamous intraepithelial lesion
非角化型扁平上皮癌 細胞診 : 浸潤癌
角化型扁平上皮癌 細胞診 : 浸潤癌
コルポスコープ
コルポ診 目的 狙い組織診部位の設定 ( 最高病変の診断 ) 病巣の広がりの診断 手技 粘液などの除去 5% 酢酸による加工 (30 秒間 ) 8~20 倍倍率を用いた充分な観察写真撮影
扁平上皮 円柱上皮 扁平上皮 円柱上皮 子宮口 正常のコルポ診所見
正常上皮細胞 赤点斑モザイク 赤点斑モザイク 白色上皮 高度異形成 上皮内癌
高度異形成 コルポ所見 : 白色上皮 + 赤点斑 + モザイク
上皮内癌 コルポ所見 : 白色上皮 + 赤点斑 + モザイク
上皮内癌 コルポ所見 : 白色上皮 + 赤点斑 + モザイク
浸潤癌 ( 扁平上皮癌 ) コルポ所見 : 白色上皮 + 赤点斑 + モザイク + 異型血管
子宮頸部円錐切除術
単純子宮全摘出術準広汎子宮全摘出術広汎子宮全摘出術 子宮摘出術の術式
Ⅰ 期 Ⅱ 期 Ⅲ 期 Ⅳ 期 円錐切除術 単純子宮全摘出術 上皮内癌 手術 準広汎子宮全摘出術 ⅠA1 期 ⅠA2 期 広汎子宮全摘出術 子宮頸癌に対する標準的治療法 ( 子宮頸癌治療ガイドライン 2011 年版 ) 放射線療法 ⅠB1 期 同時化学放射線療法 ⅠB2 期 ⅡA1 期 ⅡA2 期 ⅡB 期 ⅢA 期 ⅢB 期 ⅣA 期 ⅣB 期
広汎子宮全摘出術の合併症 1. 妊孕性喪失赤ちゃんが産めなくなります 2. 卵巣機能喪失女性ホルモンが低下します 3. 腟短縮性交障害 4. 膀胱機能障害排尿障害が残ることがあります 5. 下肢リンパ浮腫歩行障害 炎症を繰り返す
放射線療法の副作用 1. 放射線性膀胱炎 2. 放射線性腸炎 3. 骨髄抑制 4. 晩期合併症 化学療法 ( 抗がん剤治療 ) の副作用 1. 消化器症状 嘔気 嘔吐 食欲低下 2. 脱毛 3. アレルギー反応 薬疹 4. 末梢神経障害 手足のしびれ 5. 骨髄抑制 白血球減少 血小板減少 6. 腎障害 肝障害
子宮頸がん検診はなぜ必要なの? 子宮頸がんの死亡率を下げるため 若い人の子宮を守り 新しい世代を増やすため がん治療のつらい合併症 後遺症を防ぐため
% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 子宮頸がん検診 2003 年 2002 年 2004 年 乳がん検診 2003 年 2002 年 2004 年 各国のがん検診受診率 国立がんセンターがん対策情報センター
肺がん検診 大腸がん検診子宮がん検診胃がん検診乳がん検診 国立がんセンターがん対策情報センター ganjoho.jp
子宮頸がん ( 上皮内がんを含む ) 発生率の推移 ( 国立がん研究センターがん情報サービス )
2.5 2.32 20 歳代 2 1.5 1 0.5 0 1 1.52 30 歳代 1976 年 -1985 年 1986 年 -1995 年 1996 年 -2002 年 40 歳代 80 歳以上 50 歳代 70 歳代 60 歳代 10 歳代 1976 年 ~1985 年を 1 とした場合の人口 10 万対子宮頚癌罹患率の推移 人口動態統計 ( 厚生労働省大臣官房統計情報部編 )
ヒトパピローマウイルス (HPV) L1 タンパク五量体 L2 タンパクおよび核 HPV はパピローマウイルス科のパピローマウィルス属のウイルスである 1 HPV はエンベローブを有さない球状の外皮 ( カプシド ) 内に二本鎖 DNA を持つ比較的小型のウイルスである 1,2 ヒトに感染する型は 100 種類以上が特定されており 30~40 種類の型が性的接触によって感染する 3 これらのうち 約 15 種類が発癌性であり 子宮頚癌を引き起こす可能性がある 3,4 発癌性の HPV のうち 16 型と 18 型が最も検出頻度の高い発癌性 HPV で世界的には約 70% の子宮頚癌から検出される 5 環状 DNA 1. De Villiers E-M. Virology 2004; 324: 17-27; 2. Munoz N et al. Int J Cancer 2004; 111: 278 85, 2. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:2197 2229., 3. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930 934. 4. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210 S224. 5. Muñoz N, Bosch FX, Castellsagué X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278 285. Reprinted from J Virol. 1994;68:4503 4505
パピローマウイルス科 ヒトパピローマウイルス 約 100 型 生殖器感染 HPV 30~40 型 ハイリスク HPV 約 15 型 ヒトパピローマウイルス Human Papillomavirus (HPV)
% 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 45.8% 10.8% 16 型 45.8% 56.6% 18 型 10.8% 16 18 52 58 33 31 35 51 56 68 59 53 その他 HPV genotypes 日本における子宮頚癌 ( 扁平上皮癌 ) に関連する HPV の遺伝子型 Miura S: Int J Cancer 119 2713-2715 2006
HPV Infection and Life Cycle Mature Squamous Layer Squamous Layer Parabasal Cells Basal (Stem) Cells Basement Membrane Cervical Surface Normal Epithelium....... Infected Epithelium Shedding of Virus- Laden Epithelial Cells Viral Assembly (L1 and L2) Viral DNA Replication (E6 and E7) Episomal Viral DNA in Cell Nucleus (E1 and E2, E6 and E7) Infection of Basal Cells (E1 and E2) Adapted from Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:46 54.
発癌性 HPV の感染と子宮頸部病変の発生 発癌性 HPV に感染しても癌化するのはごくわずか 高度異形成以上 1,000 万人 子宮頸癌 45 万人 発癌性 HPV 感染者の約 0.15% に相当 軽度 ~ 中等度異形成 3,000 万人 発癌性 HPV 感染 3 億人 子宮頸癌の世界での年間罹患患者推定 (WHO) 川名敬ほか化学療法の領域.22(10), 1521-1528, 2006
HPV 検査を用いた子宮頸がん検診 HPV 検査による検診 CIN の検出感度は細胞診に比べ高いが 特異度は細胞診よりも低い HPV 検査 細胞診同時併用検診 HPV 検査陰性かつ細胞診陰性者の陰性反応的中度は極めて高いため 検診間隔の延長が可能? ( 検診費用削減?) 子宮頸がん死亡率減少効果の証拠は不十分であり 対策型検診として実施は勧められない +
HPV ワクチン 2 価ワクチン サーバリックス (GSK) 4 価ワクチン ガーダシル ( メルク ) 免疫原 HPV16 L1 VLP 20μg HPV18 L1 VLP 20μg HPV 6 L1 VLP 20μg HPV11 L1 VLP 40μg HPV16 L1 VLP 40μg HPV18 L1 VLP 20μg アジュバント AS04 アルミニウム VLP の作成昆虫細胞を用いる酵母菌細胞を用いる ワクチン接種 1 回 0.5mg 筋注 0 ヶ月 1 ヶ月 6 ヶ月 1 回 0.5mg 筋注 0 ヶ月 2 ヶ月 6 ヶ月
2 価ワクチンの異形成以上疾患予防効果 HPV008 試験 軽度異形成 以上疾患数 ワクチンの有効性 p 値 軽度異形成 以上疾患発生率 2 価ワクチン群 ( N=7788 ) コントロール群 ( N=7838 ) 3 29 89.2 % < 0.0001 中等度異形成以上疾患発生数 ワクチンの有効性 p 値 中等度異形成 以上疾患発生率 2 価ワクチン群 ( N=7788 ) コントロール群 ( N=7838 ) 2 21 90.4 % < 0.0001 ( Paavonen J:Lancet 369 2161-2170 2007 )
子宮頚癌予防ワクチン接種後の抗体価推移 log (EU/mL) 10000 HPV-16 HPV 001/007 試験 ワクチンプラセボ 1000 100 自然感染 11 倍以上の抗体価 10 1 0 7 12 18 [25-32] [33-38] [39-44] [45-50] [51-56] [57-62] [63-68] [69-74] [75-76] HPV001 試験 観察期間 ( 月 ) HPV007 試験 Susan JK et al.: Drugs. 68(3), 359-372, 2008 Presentation on the 10th of March at SGO, 2008
2 価ワクチン接種後 7 日以内に発現した主な有害事象 HPV 001 試験 カテゴリ - 症状 ワクチン群 N=531 プラセボ群 N=538 p-value 注射部位の症状 疼痛 93.4% 87.2% <0.001 腫脹 34.3% 21.0% <0.001 発赤 35.6% 24.3% <0.001 倦怠感 58.0% 53.7% 0.175 全身症状 胃腸症状 33.5% 32.0% 0.602 頭痛 62.3% 61.2% 0.706 掻痒感 24.5% 20.3% 0.106 発疹 11.3% 10.0% 0.552 発熱 16.6% 13.6% 0.172 Harper D et al:lancet 364 1757-1765 2004
日本における副作用報告 平成 25 年 12 月までのワクチン接種回数 891 万件 重篤な副作用報告数 538 件 複合性局所疼痛症候群 (Complex regional pain syndrome CRPS) 130 件 68,538 接種に 1 件発生 CRPS 診療用診断基準 (IASP,2005) 1. きっかけとなった外傷や疾病に不釣り合いな持続性の痛みがある 2. 以下の4 項目のうち 3つ以上の項目で1つ以上の自覚的徴候がある 1. 感覚異常 : 自発痛 痛覚過敏 2. 血管運動異常 : 血管拡張 血管収縮 皮膚温の左右差 皮膚色の変化 3. 浮腫 発汗異常 : 浮腫 多汗 発汗低下運動異常 萎縮性変化 : 筋力低下 振戦 ジストニア 協調運動障害 爪 毛の変化 皮膚萎縮 関節拘縮 4. 軟部組織変化 3. 診察時において 上記の項目のうち 2つ以上の項目で1つ以上の他覚的所見がある 4. 上記の症状や徴候をよりうまく説明できる他の診断がない
正常細胞 HPV 持続感染 軽度異形成 中等度異形成 高度異形成 上皮内癌 浸潤癌 HPV ワクチン 子宮頸がん検診により早期発見されれば簡単な手術で治癒する 子宮頸癌死亡を根絶するには 細胞診によるがん検診と HPV ワクチンは共に必要不可欠なものであり 両者の普及が重要である
子宮体がん検診
子宮頸癌と子宮体癌 子宮頸癌 子宮体癌 好発年齢 30~40 歳台 40 歳以上では減少傾向 20 歳 ~30 歳台では増加 50 歳 ~60 歳台 全ての年齢層で増加 年間罹患数 10900 人 上皮内癌を除く 13600 人 年間死亡数 2900 人 2200 人 原因ヒトパピローマウイルスホルモン異常が関与?
子宮頸がん検診受診者 1 万人中 要精検者 145 人 精検受診者 116 人 子宮頸がん罹患者 1 人 子宮体がん検診受診者 1 万人中 要精検者 精検受診者 61 人 49 人 子宮体がん罹患者 16 人 がん検診によるがん発見率 ( 日本対がん協会 )
子宮体部細胞診 陰性 陽性 生検 異常所見なし 異常所見あり 内膜増殖症 異型内膜増殖症腺癌 1~2 年後検診 定期検診 ( 細胞診など ) 治療法選択 子宮体がん検診
2.3mm エンドサーチ スーパーブラッシュ 子宮内膜細胞診採取器具
細胞診 組織診 正常子宮内膜 子宮体癌
子宮体癌進行期分類