VTEの予防と治療アップデート

VTE の予防と治療アップデート 慈恵 ICU 勉強会 2016 年 6 7 貴久

略語がたくさん出てきます VTE: Venous Thromboembolism DVT: Deep venous thrombosis PE: Pulmonary embolism UFH: Unfractionated heparin LMWH: Low-molecular-weight heparin VKA: Vitamin K antagonist NOAC: Novel(new) oral anticoagulant GCS: Graduated compression stocking IPC: Intermittent pneumatic compression

本 の内容 1VTE 予防 2 起こってしまった VTE の治療 3PE の治療

本 の内容 1VTE 予防 2 起こってしまった VTE の治療 3PE の治療

VTE 予防のおさらい ügcs vs IPC ülmwh vs UFH

Intermittent Pneumatic Compression or Graduated Compression Stockings for Deep Vein Thrombosis Prophylaxis? Ann Surg 2010;251: 393 396 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より IPC=GCS IPC>GCS

Stratified Meta-Analysis of Intermittent Pneumatic Compression of the Lower Limbs to Prevent Venous Thromboembolismin Hospitalized Patients Circulation. 2013;128:1003-1020 70 RCTs, 16164pts. 9 RCTs (IPC vs. GCS) 対象 : 入院患者 DVT: RR 0.61 95% CI 0.39-0.93, P=0.02; I 2 =0% IPC > GCS PE: RR 0.64 95% CI 0.21-1.95, P=0.43; I 2 =0%) 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より

Heparin Thromboprophylaxis in Medical-Surgical Critically Ill Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials Crit Care Med 2013; 41:2088 98 ü 1980-2012.5, EMBASE, MEDLINE, and Cochrane Reviews ü Design: RCT Population: Medical/surgical critically ill patients (>18yo) Intervention: Any heparin vs. other or no prophylaxis Outcome: Any VTE, major bleeding, HIT, or mortality ü 7 RCTs: UFH vs. control (2) LMWH vs. control (1) LMWH vs. UFH (4) 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より改変

Heparin vs. Placebo ヘパリン投与群で PE が少ない 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より

LMWH vs. UFH LMWH 投与群で PE が少ない 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より

Heparin Thromboprophylaxis in Medical-Surgical Critically Ill Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials Crit Care Med 2013; 41:2088 98 ü ヘパリンによる予防を行うことで ( なしと比べて ) DVT PE は減少する Major bleeding は変わらない 死亡率は変わらない ü LMWHによる予防を行うことで (UFHと比べて) PEは減少する(DVTは変わらない) Major bleedingは変わらない 死亡率は変わらない 2014/12/2 慈恵 ICU 勉強会より

Neurocrit Care. 2016;24:47-60.

Ø 脳梗塞 脳出 くも膜下出 頭部外傷 開頭術後 管内治療後などの neurocritical care を受ける患者が対象 Ø2013 年 1 から過去 30 年間の 献に基づく Ø 推奨度を strong, weak 根拠の質を high, moderate, low で記載

Neurocritical care における VTE 神経疾患に伴う活動の低下は VTE 発 の危険性を める PE 発 率は虚 性卒中で 2.5% くも膜下出 で 1.2-2.0% 脊髄損傷では 4.6-14% Mayo Clin Proc. 1997;72(4):297-300. Neurocrit Care. 2011;15(2):295-7. Spinal Cord. 2002;40(6):300-3. くも膜下出 に合併する VTE は 院期間の延 肺合併症 感染症 脳 管攣縮の発 率の上昇に関連する J Clin Neurosci. 2014;21(2):282-6.

脳梗塞 IPC に加えて UFH より LWMH の予防的投与を推奨 Strong, high-quality 明らかに有害とする根拠はないが VTE 予防効果の根拠も乏しいため弾性ストッキングの使 は推奨できない 推奨度なし 外減圧術後もしくは 管内治療後直ちに UFH か LWMH 単独もしくは IPC を加えた予防を開始することを推奨ただし rtpa 投与が われた場合 投与から 24 時間あける Weak, low-quality

The efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism after acute ischaemicstroke (PREVAIL Study): an open-label randomised comparison デザイン ランダム化 較試験 対象 での歩 が不可能な虚 性脳卒中患者 法 発症から 48 時間以内に LMWH(enoxaparin)40mg 下注を受ける群と UFH5000 単位の 下注を受ける群にランダムに割り付け endpoint DVT, 症候性の PE, 致死的な PE 頭蓋内出, その他の出, 死亡率 Lancet. 2007;369(9570):1347-55.

結果 エノキサパリン投与群で DVT, VTE 発 が有意に少ないが PE 発 率は同等頭蓋内以外の出 はエノキサパリン投与群で有意に多いが それ以外の出 および死亡率に有意差なし

2015/9/1 慈恵ICU勉強会より

脳出 院直後からのIPCとGCSの両 もしくはいずれかによる予防を推奨 Strong, high-quality 腫の拡 および凝固障害が認められない場合 院から 48 時間以内のUFHまたはLMWHの 下注が望ましい Weak, low-quality ヘパリンでの予防が開始された患者にもIPCを継続することが望ましい Weak, low-quality

Efficacy and safety of anticoagulants in the prevention of venous thromboembolism in patients with acute cerebral hemorrhage: a meta-analysis of controlled studies J. Thromb Haemost 2011;9(5):893-8. デザイン メタ解析 対象 脳出 発 から6 以内に開始された抗凝固療法のVTE 予防効果について検討した 献 ( 対照群はGCSもしくは無治療 ) エンドポイント VTE(DVR, PE) の発 率最終診察時点での死亡率 腫の増 の有無

[ DVT [ PE [ 腫 [ 死亡率 結果 抗凝固療法を った群で PE 発 が有意に少ない 腫の増 は抗凝固療法群で多い傾向があるが有意差なし死亡率は抗凝固療法群で低い傾向があるが有意差なし

2015/9/1 慈恵ICU勉強会より

くも膜下出 全ての患者における UFH での予防を推奨ただし動脈瘤の再破裂の危険性があり 術が想定される場合は開始を 送る Strong, high-quality 院後可能な限り早期の IPC の開始を推奨 Strong, moderate-quality UFH による予防は動脈瘤の外科的処置もしくはコイリング後 24 時間以降の開始を推奨 Strong, moderate-quality

Prevention of Venous Thromboembolism in Neurosurgery Chest. 2008; 134(2): 237-49. デザイン メタ解析対象 1960-2007 年に発表された脳神経外科周術期の VTE 予防効果について検討したランダム化 較試験および前向きコホート研究介 内容は UFH, LMWH, GCS IPC endpoint VTE の発 率頭蓋内出 の発 率出 の発 率

DVT ICH 結果 UFH 群と LMWH 群で DVT 発 率に有意差なし LMWH 群はプラセボおよび IPC, GCS と 較して頭蓋内出 の発 率が有意に い

頭部外傷 受傷から もしくは開頭 術終了から 24 時間以内の IPC の開始を推奨 ( 虚 性卒中や脳外科 術後の予防の根拠に基づく ) Weak, low-quality 受傷から 24-48 時間 もしくは開頭 術終了から 24 時間以内の LMWH か UFH の開始を推奨 Weak, low-quality

Traumatic Brain Injury Is Associated With the Development of Deep Vein Thrombosis Independent of Pharmacological Prophylaxis デザイン 後ろ向きコホート研究 J Trauma. 2009;66:1436 1440. 対象 2000-2007 年に単 施設に 院した外傷患者 法 頭部外傷の有無による VTE の発 率を薬物 (LMWH or UFH) による予防的介 が開始された時期で分けて解析 結果 予防的介 の開始時期に関係なく頭部外傷患者はそれ以外の外傷患者より い DVT の発 リスクを負う

脊髄損傷 受傷から 72 時間以内で可能な限り早期に予防的介 を開始することを推奨 Strong, high-quality 機械的な予防法単独での使 は推奨しない Weak, low-quality

出 がコントロールされてから可能な限り早期の LMWH もしくは UFH の使 を推奨 Strong, moderate-quality LMWH, UFH が使 できない場合 IPC の使 を推奨 Weak, low-quality

Primary prevention of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in acute spinal cord injured patients. Early admitted patient Spinal Cord. 2002;40(6):300 3. デザイン 前向き研究 法 脊髄損傷患者を受傷から早期 (72 時間以内 ) とそれ以外 (7-28 平均 12 ) に VTE 予防を開始する群に割り付け予防は LMWH+IPC+GCS+mobiliization endpoint DVT の発 率結果 早期に予防を開始した群で DVT 発 が少ない傾向にあった ( 統計学的解析なし ) Late admitted patient

Dalteparin vs low-dose unfractionated heparin for prophylaxis against clinicall evident venous thromboembolism in acute traumatic spinal cord injury: a retrospective cohort study. デザイン 後ろ向きコホート研究 Journal Spinal Cord Med. 2008;31(4):379-87. 対象 単 施設の外傷性脊髄損傷患者のうち薬物的 VTE 予防を受けた者 法 LMWH 群 (5000U/day) と低 量 UFH 群 (10000U/day) に分けて解析 endpoint VTE 発 率 HIT 発 率出 の発 率 結果 LWMH と UFH の VTE 予防効果に有意差なし 合併症についても有意差なし (47) (43)

開頭 術後 予定開頭 術後 24 時間以内のIPCとLMWHもしくは UFHの開始を推奨 Strong, moderate-quality グリオーマ摘出術後 24 時間以内の IPC と LMWH もしくは UFH の開始を推奨 Strong, moderate-quality

Low Rate of Venous ThromboembolismAfter Craniotomy for Brain Tumor Using Multimodality Prophylaxis Chest. 2002;122(6):1933-7. デザイン ランダム化 重盲検 較試験 法 脳腫瘍摘出術を受ける患者を GCS と IPC に LMWH(enoxaparin) を併 する群と UFH を併 する群に割り付け endpoint 退院前に超 波検査で DVT と診断される患者の割合 結果 両群で予防効果に有意差なし

Enoxaparin plus compression stockings compared with compression stockings alone in the prevention of venous thromboembolism after elective neurosurgery N Engl J Med. 1998;339(2):80-5. デザイン ランダム化 重盲検 較試験 法 予定の脳神経外科 術を受ける患者を 術後 24 時間以内に LMWH(enoxaparin) を開始する群とプラセボ群に割り付けいずれの群においても 腿までの GCS を併 endpoint VTE の発 率出 の発 率

結果 VTE 発 率は LMWH 投与群で有意に低い出 の発 率は両群で有意差なし

Neurocritical care の VTE 予防まとめ 疾病予防法開始時期 虚 性卒中脳出 くも膜下出 頭部外傷脊髄損傷 LMWH+IPC 減圧術 rt-pa 後は LMWH or UFH+IPC IPC and/or GCS 腫の増 がなければ +LMWH or UFH IPC クリッピング or コイリング後は +UFH IPC+LMWH or UFH LMWH or UFH ヘパリンが禁忌の場合 IPC 院後 減圧術後は直ちに rt-pa 後は 24 時間後 院後直ちにヘパリンは 48 時間以内 院後直ちに (IPC) 術後 24 時間後以降 (UFH) 受傷 or 術後 24 時間以内 (IPC) 受傷後 24-48 時間 ( ヘパリン ) 出 の懸念がなくなり次第直ちに 予定開頭術後 IPC+LMWH or UFH 術後 24 時間以内

本 の内容 1VTE 予防 2 起こってしまった VTE の治療 3PE の治療

VTE の治療のおさらい

2.1. Initial anticoagulation for patients with acute DVT of the leg acute DVT of the leg treated with VKA: è initial treatment with parenteral anticoagulation (LMWH, fondaparinux, IV UFH, or SC UFH) î no treatment (1B). 2.2. Anticoagulation prior to receipt of the results of diagnostic work-up for VTE High suspicion of acute VTE: è parenteral anticoagulants while awaiting the results (2C) Intermediate suspicion of acute VTE, and results delayed > 4 hours: è parenteral anticoagulants (2C) Low suspicion: è no treatment if results within 24 h (2C) 2012/5/22 慈恵 ICU 勉強会より

2.5 Choice of Initial Anticoagulant Regimen in Patients With Proximal DVT Acute DVT of the leg (proximal) è we suggest LMWH (once daily, 2C) or fondaparinux î IV UFH (2C) and î SC UFH (2B for LMWH; 2C for fondaparinux) 2.10 Systemic Thrombolytic Therapy for Acute DVT Acute proximal DVT of the leg è anticoagulant therapy alone î systemic thrombolysis (2C) 2012/5/22 慈恵 ICU 勉強会より

Chest. 2016;149(2):315-52.

ØACCP 9 th guideline の部分的なアップデート ØVTE(DVT, PE) に対する抗凝固療法 ØACCP 9 th guidelineと同様に推奨度がgrade1-2 根拠の強さがGrade A-Cで される

long-term(3 months) therapy 担癌患者の下肢 DVT, PE の治療には LMWH より VKA が望ましい Up date! 担癌患者の下肢 DVT, PE の治療には VKA より NOAC が望ましい Grade 2B 担癌患者の下肢 DVT, PEの治療にはVKA, dabigatoran, rivaroxabanよりlmwhが望ましい Up date! 担癌患者の下肢 DVT, PEの治療にはNOAC, VKAより LMWHが望ましい Grade 2C

Clinical and Safety Outcomes Associated With Treatment of Acute Venous Thromboembolism: A Systematic Review and Meta-analysis JAMA. 2014;312(11):1122-35. デザイン ネットワークメタ解析 対象 1946 年 2014 年 2 に発表された急性発症の VTE の薬物治療後の再発および重 な出 について検討したランダム化 較試験 endpoint VTE の再発率重 な出 率

結果 NOAC は他の薬剤と同等以上の再発予防効果を し重 な出 も減少させる傾向を した

Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis J Thromb Haemost. 2014; 12: 320 8. デザイン メタ解析 対象 2013 年 10 までに発表された VTE 治療における NOAC と VKA の効果を 較した 5 つのランダム化試験 endpoint VTEの再発率致死的なPEの発 率全死亡率重 な出 致死的な出 の発 率など 重 な出 : ヘモグロビンが 2g/dl 以上低下 2 単位以上の輸 を要した 頭蓋内 脊髄 眼球内 膜内関節内 コンパートメント症候群を伴う筋内

結果 NOAC 群と VKA 群で VTE 再発率 死亡率に有意差なし重 な出 頭蓋内出 致死的な出 は NOAC 群で有意に少ない

The treatment of venous thromboembolism with low-molecular-weight heparins. A meta-analysis. Thromb Haemost. 2012;107(4):699-716. デザイン メタ解析 対象 LMWH と VKA の VTE 治療効果について 較した 17 の 献 LMWH の種類は enoxaparin, dalteparin, bemiparin, tinzaparin endpoint VTE 発 率出 の発 率担癌 担癌のサブグループについても解析

結果 担癌患者における DVT および全 VTE の発 率は VKA 群より LMWH 群で有意に低い出 の発 率は両群で同等

再発 VTE NOACもしくはVKAによる治療中にVTEが再発した場合 LWMHへの変更が望ましい Grade 2C 新規 LMWH による治療中に再発した場合 投与量を 1/4-1/3 程度増量することが望ましい Grade 2C 新規

Dose escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent venous thromboembolic events despite systemic anticoagulation in cancer patients J Thromb Haemost. 2009; 7(5): 760 65. デザイン 後ろ向きコホート研究 対象 LMWH もしくは VKA での抗凝固療法中に VTE が再発した担癌患者 70 法 治療量 LMWH 20-25% 増量を4 週間以上維持量 LMWH 治療量を6-12 週間低 量 LMWH 治療量を1か その後維持量を継続 VKA LMWH 治療量を1か その後維持量を継続 観察項 再発の診断から 3 か 以降の VTE 再々発再発の診断から 3 か 以降の出 の発

結果 介 から 3 か 後の時点で再々発は 6/70 (9.9%) 出 は全観察期間で 3/70 (1 年あたり 4.8%) VTE および出 による死亡なし 存期間の中央値は再発から 11.8 か 再々発から 4.8 か

IVC フィルター 抗凝固療法が われている急性期の DVT, PE の患者への下 静脈フィルターの追加は推奨しない Grade 1B 変更なし

Effect of a Retrievable Inferior Vena Cava Filter Plus Anticoagulation vs Anticoagulation Alone on Risk of Recurrent Pulmonary Embolism: A Randomized Clinical Trial JAMA. 2015;313(16):1627-35. 2015/8/25 慈恵 ICU 勉強会より改変

結果 割り付けから 3 か および 6 か の時点での VTE 再発率および 量出 や死亡などの合併症発 率に有意差なし

GCS による PTS 予防 急性期の DVT 患者への GCS の使 を推奨 急性期のDVT 患者のPTS 予防 的にGCSを使 しないことが望ましい PTS: Post thrombotic syndrome 患肢の腫脹 疼痛 鬱滞性 膚炎 潰瘍などを呈する DVT の慢性期合併症 Grade 2B

Compression stockings to prevent post-thrombotic syndrome: a randomized placebo-controlled trial Lancet. 2014; 383: 880-88. デザイン 三重盲検ランダム化 較試験 対象 アメリカ カナダの24 施設初発の下肢 DVT 患者 法 発症後にGCS 使 群とプラセボ群に無作為に割り付け 2 年間使 を継続させる endpoint PTSの発 率

結果 PTS の発 率に有意差なしその他 DVT 発 率 死亡率にも有意差なし

上肢の DVT 腋窩静脈や より中枢の静脈に発 した上肢 DVT 患者には 栓溶解療法より抗凝固療法単独が望ましい Grade 2C 変更なし 栓溶解療法が われた上肢 DVT 患者に対しては われていない患者と同等の抗凝固療法を うことを推奨 Grade 1B 変更なし

VTE の治療 up date まとめ ü 初発 VTE の long-term therapy( 発 から 3 か 間 ) として担癌患者では LMWH それ以外では NOAC ü 再発 VTE に対して LMWH への変更 すでに投与中であれば 1/4-1/3 の増量 ü 抗凝固療法中の IVC フィルター挿 は推奨されない üpts 予防 的の GCS 使 は推奨されない

本 の内容 1VTE 予防 (neurocritical care 編 ) 2 起こってしまった VTE の治療 3PE の治療

PE 治療のおさらい

2014/7/29 慈恵 ICU 勉強会より

Eur Heart J. 2014; 35: 3033-69, 3069a-3069-k. 急性期の死亡リスクによって治療法が異なる 2008 年版から intermediate risk に high, low の分類が追加 myocardial injury cardiac laboratory biomarkers PESI(Pulmonary Embolism Severity Index) が追加

PESI(Pulmonary Embolism Severity Index) 患者の基礎疾患や状態によって 30 死亡率を予測するスコア

J Am Coll Cardiol. 2016;67:976 90.

栓溶解薬の全 投与 低 圧が存在し 出 のリスクが低い PE 患者に対して 栓溶解薬の全 投与を うことが望ましい Grade 2B エビデンスの質変更

栓溶解薬の全 投与 低 圧が存在しないほとんどの PE 患者に対する 栓溶解薬の全 投与は推奨しない Grade 1B エビデンスの質変更 圧の低下は認めないが抗凝固療法開始後に状態が悪化した出 リスクの低い患者に対して 栓溶解薬の全 投与が望ましい Grade 2C 新規

2014/7/29 慈恵ICU勉強会より

2014/7/29 慈恵 ICU 勉強会より

Thrombolysis for Pulmonary Embolism and Risk of All-Cause Mortality, Major Bleeding, and Intracranial Hemorrhage JAMA. 2014;311(23):2414-2421. デザイン メタ解析 対象 2014 年 10 までに発表された PE 患者への 栓溶解と抗凝固の効果を検討したランダム化 較試験 endpoint 全死亡率重 な出 の発 率

結果 栓溶解療法群で全死亡率は有意に低く頭蓋内出 重 な出 の発 率は有意に い

Subsegmental PE の治療 下肢 DVT のない subsegmental( 区域枝に塞栓がない ) PE 患者に対して i) 再発リスクが低い場合は経過観察を ii) 再発リスクが い場合は抗凝固療法を推奨 Grade 2C 再発リスク : 院中 活動性低下 担癌など抗凝固薬の種類については記載なし 新規

Subsegmental PE の診断は中枢に発 した PE より異常所 が少ないため疑陽性が多い J Neurosurg. 2007;106(4):601 8. Subsegmental PEが抗凝固療法の適応とる程に再発 増悪の危険性が いか論は出ていない N Engl JMed. 1998;339(2):80 5. な結 抗凝固療法の適否の判断に 圧迫下肢静脈エコーでの DVT の鑑別が有 Eur Heart J. 2014;35:3033 69, 3069a 3069k.

カテーテル治療 栓溶解療法を う場合 CDT(Catheter Direct Therapy) より静脈からの全 投与が望ましい Grade 2C 新規 低 圧が存在する PE 患者で i) 出 の危険性が い ii) 全 投与による 栓溶解に失敗した または iii) ショックのため 栓溶解の効果発現前に死亡が予期される場合 適切な環境が整っていればカテーテル補助下の 栓除去を試みることが望ましい Grade 2C 新規

Randomized, Controlled Trial of Ultrasound-Assisted Catheter-Directed Thrombolysisfor Acute Intermediate-Risk Pulmonary Embolism Circulation. 2014;129(4):479-486. デザイン ランダム化 較試験 対象 右室拡 (RV/LV >1) があり 低 圧 (sbp<90mmhg) がないintermediate risk PE 患者 法 CDT+ 抗凝固 (UFH) 群と抗凝固単独群に無作為に割り付け CDT 群 30 抗凝固群 29 endpoint 治療前に測定されたRV/LV の24 時間後の変化 USAT(Ultrasound-Assisted Catheter-Directed Thrombolysis) カテーテル先端を両側もしくは 側の肺動脈下葉枝に置き rt-pa 20 or 10mg を 15 時間かけて注 同時にカテーテルより 栓破壊の補助を 的とした超 波を発 させる

結果 CDT 群で 24 時間後の RV/LV が有意に低い右室収縮機能不全の改善も CDT 群で多い治療に関連する死亡 重 な出 は両群で認められず CDT 群で 過性の喀 が 2 例

CDT は局所的に直接 栓溶解薬を注 できる カテーテル 体による 栓の破壊が期待できるなどの利点がある 栓溶解薬の CDT と全 投与とのランダム化 較研究が存在しないため 現時点では有効性は実証されていない

PE の治療まとめ ü 栓溶解療法は低 圧を伴う PE に対して推奨される ü 状態の悪化した intermediate-high risk PE に対しても 栓溶解療法を考慮 üsubsegmental PE は再発リスクを評価して抗凝固療法か経過観察かを判断 ücdt の有効性の研究は不 分であり現時点で 般の治療としては推奨されない

全体のまとめと私 Neurocritical Care における VTE 予防の各論をまとめた 献は少ないため 指針としての価値は い 中枢神経疾患の中でも特に出 性の疾患の VTE 予防に関する研究は 規模なものが多く 根拠は総じて弱い傾向にある 2012 年以降の NOAC の研究の蓄積から VTE 治療の推奨内容が変更となったことが印象的であった

全体のまとめと私 2014 年の ESC の PE ガイドライン改定後の治療成績について ACCP ガイドラインの改定も踏まえた研究が期待される CDT など新しい PE 治療の可能性が されつつあるが 分な知 は蓄積されておらず 標準的な治療としての推奨は現時点では困難であろう