慈恵 ICU 勉強会 2015/09/01 林怜史

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ひできもてぎ
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1 慈恵 ICU 勉強会 2015/09/01 林怜史

2 初めに 2007 年に ICH に対するガイドラインが AHA/ASA により発表された 2010 年にガイドラインの改定 2015 年に再度ガイドラインが改定されたので根拠を含め紹介する

3 非外傷性脳出血は世界中で大きな死亡率有病率を占めているしかし脳梗塞 SAH と比べ臨床試験などは遅れていた近年多くの臨床研究が行われておりガイドラインが作られたガイドライン出版の目的は 2010 年のガイドラインに最新の結果を加えることである脳出血の予後決定に臨床医の治療が重要であることを思い出させることと根拠に基づく枠組みを提供することである

4 ガイドラインの内容 1. Emergency Diagnosis and Assessment 2. Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 3. Blood Pressure 4. General Monitoring and Nursing Care 5. Glucose Management 6. Temperature Management 7. Seizures and AnDseizure Drugs 8. Management of Medical ComplicaDons 9. ICP Monitoring and Treatment 10. IVH (Intraventricular Hemorrhage) 11. Surgical treatment of ICH 12. Outcome PredicDon and Withdrawal of Technological Support 13. PrevenDon of Recurrent ICH 14. RehabilitaDon and Recovery

6 1.Emergency Diagnosis and Assessment 脳出血患者の最初の評価として重症度スコアをつけるべきである New recommendadon ClassⅠ Level of Evidence B 早期のCT MRIは虚血性脳疾患との鑑別として推奨される 2010 年と変化なし ClassⅠ Level of Evidence A CTA と造影 CT は血腫増大のリスクを持つかの判断のために考慮してもよい CTA 造影 CT 造影 MRI MRAは臨床的放射線的に疑わしいときに腫瘍や血管奇形を評価するのに有用かもしれない 2010 年と変化なし ClassⅡb Level of Evidence B

7 スコアリング NIHSS が脳出血のスコアリングとして有効だとする文献もあるが ICH 患者の方が意識レベルが低下していることが多いので ICH スコアの方が広く使われているこれにより重症度の共通認識を持つ Neurocrit Care. 2004;1: Stroke 2001;32:

8 2.Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 重度の凝固因子欠乏や血小板減少は適切に補充されるべきである 2010 年と変化なし ClassⅠ Level of Evidence C 脳出血患者でワーファリンによりINRが延長している場合ワーファリンを中止しビタミンK 依存凝固因子を補充し INRを正常化するまたビタミンKを投与する ClassⅠ Level of Evidence C PCCsは合併症が少なく FFPよりも速やかにINRを正常化するかもしれない FFPよりも考慮してもよい前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence B rfⅦaは全ての凝固因子を補充するわけではなく INRを下げるかもしれないが生体内で凝固は戻さないかもしれないそのため脳出血時のワーファリンのリバースとしては勧められない前回のガイドラインから改定 ClassⅢ Level of Evidence C

9 2.Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 脳出血患者でダビガトランアピキサバンリバロキサバンを内服中の場合個々の症例に応じて PCCs FEIBA rfⅦa を考慮してもよい服用 2 時間以内であれば活性炭の使用を考慮してもよいダビガトランに対しては透析を考慮してもよい New recommendadon ClassⅡb Level of Evidence C

10 2.Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 急性期脳出血に対してヘパリンのリバースのためにプロタミンを投与を考慮してもよい New recommendadon ClassⅡb Level of Evidence C 抗血小板薬内服中の患者に対する血小板輸血の効果は不明である前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence C rfⅦa は血腫増大を防ぐかもしれないが血栓塞栓症のリスクを増大させ全例に良いかは明らかではないため rfⅦa は推奨されない 2010 年と変化なし ClassⅢ Level of Evidence A

11 2.Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 脳出血患者はDVT 予防のため入院日から間欠的空気圧迫を使用するべきである ClassⅠ Level of Evidence A 弾性ストッキングはDVTを減らさないだけでなく予後も改善しないため推奨しない前回のガイドラインから改定 ClassⅢ Level of Evidence A 発症 1~4 日後出血コントロールがついた後低分子ヘパリンや未分画ヘパリンを投与することは安静患者では DVT 予防のため考慮されるかもしれない 2010 年と変化なし ClassⅡb Level of Evidence B

12 2.Hemostasis and Coagulopathy, AnDplatelet Agents, and DVT Prophylaxis 全身の抗凝固や IVC フィルターの留置は症候性の PE DVT 患者において適応となるどちらにするかは発症からの時間血腫の安定性出血の原因全身状況により決定する New recommendadon ClassⅡa Level of Evidence B

13 新規経口抗凝固薬新規経口抗凝固薬に関しては使用され始めてから数年しかたっていないため大きなエビデンスはないリバースとしては FEIBA PCCs rfⅦa が考慮され FFP の有効性は不明ビタミン K は無効である FEIBA rfⅦa はダビガトランに有効 PCCsはリバロキサバンアピキサバンに有効と考えられている経口摂取 2 時間以内であれば活性炭の投与ダビガトランに対しては透析が有効 Am J Hematol. 2012;87 Best Pract Res Clin Haematol. 2013;26: ダビガトランは現在拮抗薬のイダルシズマブが開発された N Engl J Med 2015;373:

14 抗凝固薬のリバース FEIBA(factor Ⅷ inhibitor bypassing acdvity) 血液凝固第 Ⅷ 因子又は第 IX 因子インヒビターを保有する患者に対し血漿中の血液凝固活性を補いその出血傾向を抑制する PCCs(prothrombin complex concentrates) 第 Ⅸ 因子欠乏を補うために開発された 3 因子含有のものは Ⅱ Ⅸ Ⅹ 因子を含み 4 因子になると Ⅶ も含むクロスマッチを必要とせず少ないボリュームである VKA 内服中でも速やかに INR を正常化させる Am J Hematol. 2008;83: rfⅦa(recombinant factor Ⅶa) 投与により脳出血の死亡率低下とされていたがメタアナリシスにより脳出血 90 日後の死亡率機能予後を改善させず血栓塞栓症などの有害事象を増やす傾向であった Cochrane Database Syst Rev 2009

15 DVT 脳出血急性期では DVT を合併しやすい Am J Phys Med Rehabil.2003;82: 前回ガイドラインにおいては弾性ストッキングと IPC(intermicent pneumadc compression) の使用が推奨されていたしかし今回新たに大規模研究が行われガイドラインが変更されている

16 Lancet. 2009;373: 対象 3 ヵ国 55 施設 2518 人多施設共同ランダム化比較試験方法 2518 人の脳卒中で動けなくなった患者に弾性ストッキングを使用することで DVT を予防できるか調べた結果弾性ストッキングでは DVT の予防はできず死亡率も変化がなかった皮膚障害は有意に増加した

17 対象 UK の 94 施設 2876 人多施設共同ランダム化比較試験 Lancet.2013;382: 方法 2876 人の脳卒中で動けない患者に IPC を使用することで DVT が減少するか予後が変わるかを調べた結果 DVT の発生率は有意に減り 30 日後の死亡率も低下傾向であった

18 IVC フィルター脳出血に関する IVC フィルターの有効性をランダム化比較したものは試験自体が困難であるために現在のところない実際には DVT の発症からの期間血腫の位置血腫の安定性 IVC フィルターの取り外し能力によってフィルターの適応は決める必要がある IVC フィルター使用のガイドラインでは出血のリスクがなくなった時点での従来の抗凝固療法を勧めているが脳出血に特異的な意見ではない Chest. 2012;141:7S- 47S

19 3.Blood Pressure 収縮期血圧 150~220の患者で禁忌がなければ急速に140まで降圧するのは安全であるまた機能予後を改善するかもしれない ClassⅠ Level of Evidence A 2010 年と変化なし ClassⅡa Level of Evidence B 収縮期血圧 220 以上の患者に対しては頻回の血圧モニタリング降圧薬の持続静注を行い積極的な降圧を考慮することが良いかもしれない New recommendadon ClassⅡb Level of Evidence C

20 ATTACH 勉強会スライド火曜勉強会スライドより

21 INTERACT 勉強会スライド火曜勉強会スライドより

22 INTERACT2 対象 21 か国 144 施設 2839 人多施設共同ランダム化比較試験 N Engl J Med. 2013;368: 方法脳出血発症患者 2839 人を 1 時間以内に SBP140 以下にした群と 180 以下にした群に振り分け治療効果と安全性を比較した

23 結果死亡率機能障害に有意差はなく機能上の評価では積極的降圧群で有意に改善した

24 4.General Monitoring and Nursing Care 脳出血患者の最初の管理は ICU か脳神経疾患急性期専門の医者看護師のいる場所で行われるべきである前回のガイドラインから改定 ClassⅠ Level of Evidence B

25 ケアカナダで行われた49 病院を対象とした研究では病院に登録された看護師の割合医者 - 看護師間の良好なコミュニケーションが30 日死亡率を低下させた Nurs Res. 2005;54:74 84 スウェーデンの 86 病院の研究ではストロークユニットケアが 3 か月死亡率を低下させた J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80:

26 5.Glucose Management 血糖はモニタリングされるべきであり高血糖低血糖を共に避けるべきである前回のガイドラインから改定 ClassⅠ Level of Evidence C

27 6.Temperature Management 脳出血後の発熱の治療は合理的かもしれない New recommendadon ClassⅡb Level of Evidence C

28 発熱発熱は脳障害の実験モデルで予後を悪化させる Anesthesiology.1991;75: しかしながら熱の治療が明らかに有効だとは出なかった Stroke. 2009;40:e657 e665. 動物実験と予備試験では低温治療が出血周囲の浮腫を減らすかもしれないと示唆されている Stroke. 2010;41: 現在低体温療法については試験が進行中である

29 対象 19 の急性期 acute Stroke Unit 1696 人シングルブラインドクラスターランダム化比較試験方法 48 時間以内に発症した脳梗塞脳出血患者を 626 人の介入群と 500 人の非介入群に振り分け比較 Lancet.2011;378: 介入内容は体温血糖医療者教育嚥下評価

30 結果介入群で死亡率機能予後が改善した

31 7.Seizures and AnDseizure Drugs 臨床的な痙攣は抗痙攣薬で治療すべきである 2010 年と変化なし ClassⅠ Level of Evidence A 意識に変化があり脳波上痙攣が認められる患者は抗痙攣薬で治療すべきである 2010 年と変化なし ClassⅠ Level of Evidence C 持続脳波モニタリングは脳損傷の程度と釣り合いが取れない意識レベル低下の患者に対して使用するべきである前回のガイドラインから改定 ClassⅡa Level of Evidence C 予防的な抗痙攣薬は推奨されない 2010 年と変化なし ClassⅢ Level of Evidence B

32 8.Management of Medical ComplicaDons 肺炎のリスクを減らすために経口摂取前に嚥下の評価を行うべきである New recommendadon ClassⅠ Level of Evidence B 心筋虚血や梗塞のスクリーニングのために ECG を行うこと心筋逸脱酵素を測定することは合理的である New recommendadon ClassⅡa Level of Evidence C

33 嚥下評価脳梗塞急性期の合併症として肺炎 (5.6%) 誤嚥 (2.6%) 嚥下障害 (2%) PE (1.3%) sepsis (1.7%) があげられる Stroke.2007;38: 北アメリカの 15 施設で行われた研究では一連の嚥下評価を行った場合肺炎の発生率は 5.3% から 2.4% まで下がった Stroke. 2005;36:

34 9.ICP Monitoring and Treatment 特に意識レベルが低下している患者において水頭症の治療として脳室ドレナージを行うことは合理的である前回のガイドラインから改定 ClassⅡa Level of Evidence B GCS が 8 点以下で臨床上テントヘルニアの徴候があるもしくは脳室内出血もしくは水頭症の場合 ICP モニタリングを考慮してもよいかもしれない脳潅流圧を50~70にすることは脳の自動調節能を維持するのに合理的かもしれない 2010 年と変化なし ClassⅡb Level of Evidence C ステロイドはICPが高い場合の治療として投与すべきではない New recommendadon ClassⅢ Level of Evidence B

35 ICP とステロイド脳出血患者に ICP を低下させる目的でデキサメタゾンを使用したが死亡率は変わらず合併症のみ増加したために試験が途中で終了となっている N Engl J Med.1987;316:

36 10.IVH(Intraventricular Hemorrhage) IVH 患者に対して脳室内にrtPAの投与を投与することは合併症が少ないが有効性と安全性は不確かである前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence B IVHの内視鏡的処置の有効性は不確かである New recommendadon ClassⅡb Level of Evidence B

37 11.Surgical treatment of ICH 脳室の閉塞によりもしくは脳幹の圧迫により神経学的に悪化している小脳出血は可及的速やかに外科的に血腫を除去するべきである ClassⅠ Level of Evidence B 初回治療としての脳室ドレナージは外科的除去と比べて勧めない 2010 年と変化なし ClassⅢ Level of Evidence C テント上の出血に対して外科的治療の有効性は確立されていない前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence A

38 11.Surgical treatment of ICH 早めの血腫除去は状態が悪化した時に血腫除去をすることと比べ有益性は明らかではない状態が悪化したテント状血腫の患者の血腫除去は救命としては考慮してよいかもしれない大きな血腫でミッドラインシフトがあるもしくは内科的治療抵抗性のICP 上昇があり昏睡状態のテント上出血の場合 DC(Decompressive Crainectomy) ありでもなしでも血腫除去は死亡率を下げるかもしれない New recommendadon ClassⅡb Level of Evidence A New recommendadon ClassⅡb Level of Evidence C New recommendadon ClassⅡb Level of Evidence C 低侵襲の血腫除去の効果は不明である血栓溶解の有無に関わらず内視鏡定位的に関わらず前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence B

39 対象 27 か国 107 施設 1033 人ランダム化比較試験 Lancet.2005 ;365: 方法発症後 72 時間以内の特発性脳出血患者脳神経外科医が有効性の判断を確定できない血腫 2cm 以上 GCS5 点以上の患者を手術群 503 人と保存的治療群 530 人に振り分け評価 6 か月後までの死亡身体機能低下 (GOS) を評価

40 結果脳出血患者への早期手術療法は有効性を認めなかったしかしサブグループ解析で脳表から 1cm 以内の血腫では予後良好な傾向が見られた

対象 27 ヵ国 78 施設 601 人ランダム化比較試験 Lancet. 2013;382:397 408.

41 対象 27 ヵ国 78 施設 601 人ランダム化比較試験 Lancet. 2013;382: 方法発症 48 時間以内血腫量 10~100ml の脳表から 1cm 以内の出血患者を 307 人の手術群と 294 人の非手術群に振り分け評価発症時の予後を基準として 6 か月後の GOSE mrs 死亡率を評価

42 結果早期手術群で有意差はないものの機能予後死亡率ともに改善傾向があった

43 12.Outcome PredicDon and Withdrawal of Technological Support 発症からの積極的な治療とDNARを入院後二日間まで延期するのは勧められる ClassⅡa Level of Evidence B 以前から存在する DNAR の場合はこの限りではない現在の脳出血早期の予後は早期の DNAR と治療中止により偏っている DNAR がはっきり示されていない場合適切な医療を制限してはならない前回のガイドラインから改定 ClassⅢ Level of Evidence C

44 予後予測様々な予後の予測が行われているが DNAR とするだけの予後予測因子はない早期に DNAR とした群は予後が悪いが治療が限定されるからかもしれない Neurology. 2010;75:

45 13.PrevenDon of Recurrent ICH 患者の再発リスクを段階化することが管理に影響を与える時脳出血再発の危険因子を考慮することは合理的であるリスクとしては出血部位高齢 MRI 上の微小出血の存在と数抗凝固アポリポタンパク Eε2 ε4 の対立遺伝子の存在がある前回のガイドラインから改定 ClassⅡa Level of Evidence B 血圧は全ての脳出血患者でコントロールするべきである前回のガイドラインから改定 ClassⅠ Level of Evidence A 脳出血発症時から血圧のコントロールをするべきである New recommendadon ClassⅠ Level of Evidence A 血圧の長期目標は SBP<130mmHg DBP<80mmHg である前回のガイドラインから改定 ClassⅡa Level of Evidence B

46 13.PrevenDon of Recurrent ICH 生活習慣の改善は有効である 1 日 2 杯以上のアルコールタバコ違法薬物を避けること OSASの治療をすること前回のガイドラインから改定 ClassⅡa Level of Evidence B ワーファリンに関連して脳出血を起こした場合再発リスクが高いため非弁膜症の心房細動の治療としてワーファリン長期使用の回避は勧められる 2010 年と変化なし ClassⅡa Level of Evidence B 抗凝固療法抗血小板薬単剤使用は強く適応があるならば勧められるかもしれない前回のガイドラインから改定 ClassⅡb Level of Evidence B

47 13.PrevenDon of Recurrent ICH 抗凝固薬関連の脳出血で経口抗凝固薬再開のタイミングは不明である機械弁でない患者に対して4 週間以上避けることが脳出血再発のリスクを減らすかもしれない New recommendadon ClassⅡb Level of Evidence B もし適応があればアスピリン単剤は脳出血の次の日に再開できるかもしれないがタイミングは不明である New recommendadon ClassⅡa Level of Evidence B 脳出血後心房細動の患者においてダビガトランアピキサバンリバロキサバンが再発の危険性を減らすかどうかは不明である New recommendadon ClassⅡb Level of Evidence C 脳出血患者にスタチンを制限するように推薦するほどのデータはない 2010 年と変化なし ClassⅡb Level of Evidence C

48 再発予防脳出血を起こした患者はの再発率は高く年間 1~5% である特に発症後最初の1 年で高い Stroke. 2006;37: リスクの中で血圧と抗凝固療法については修正可能であるため注目されている

49 再発予防 : 血圧脳梗塞後の患者において SBP を 130 以下にすることで脳出血のリスクを減らした Am J Hypertens. 2013;26: 特に糖尿病心不全 CKD の患者では SBP130 以下 DBP80 以下が推奨されている JAMA.2003;289: これらに加え INTERACT2 試験で脳出血発症早期から SBP を 140 以下にすることの安全性が確認された血圧は早期からコントロールし最終目標は SBP130 DBP80 以下を推奨とした

50 再発予防 : 抗凝固脳出血患者の抗凝固薬再開の最適なタイミングに関してはランダム化比較試験がなくいくつかの観察研究があるのみであり不明確である抗血小板薬は出血を広げるリスクが少ないため脳出血後安全に使えるかもしれない Neurology.2006;66: ダビガトランリバロキサバンアピキサバンは心房細動に関わる脳出血のリスクが少ないとされるがまだ不確かである

51 14.RehabilitaDon and Recovery 潜在的に重症で複雑な障害の進行と有効性のエビデンスを増やすため多くの専門的なリハビリを受けるよう推奨される前回のガイドラインから改定 ClassⅠ Level of Evidence A 可能な限り早期に開始退院を促進回復を促すための在宅治療を一連として継続できるときリハビリテーションは有効である 2010 年と変化なし ClassⅡa Level of Evidence B

52 今回の class1 エビデンスまとめ

53 今後の展望 INTERECT2 で血圧を安全に下げられると考えられているがさらに ATACH2 が有効性を確実にするために行われている早期手術の有効性は確立されていないが有効なサブグループを探し続けている低侵襲手術の有効性血腫からの有害物質による周囲の神経保護新規の経口抗凝固薬に関して

54 日本のガイドライン日本でも 2015 年に脳卒中ガイドラインが発表された日本のガイドラインでも血圧に関する INTERACT2 試験外科的介入に関する STICH2 試験の内容を重んじたものとなっているまた日本の研究で脳出血急性期の SBP160 以下の安全性とサブ解析による SBP135 以下の有効性の可能性が示されている j hypertens 2012;30:

55 j hypertens 2012;30: 対象日本多施設 211 人前向き観察研究方法 211 人の脳出血発症後 3 時間以内の患者を対象に SBP160 以下まで降圧して安全性を確かめた結果神経学的悪化や有害事象は許容範囲内であった

56 私見今回のガイドラインは脳出血に対するものであるが欧米では脳出血より脳梗塞の方が発症率が高いために根拠とされる脳卒中の研究において脳出血患者の割合が少ないと感じた今後も可能であれば脳出血に対する研究が進めばさらにガイドラインが改定されると考えられる今回のガイドライン改定の中には現在既に当 ICU で行われていることも含まれており最新の文献を自施設に適応させることの重要性を再確認できた

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション Journal Club 脳出血を起こした心房細動患者の抗凝固は行うべきか? 2017 年 11 月 17 日聖マリアンナ医科大学病院神経内科荒賀崇本日の論文 JAMA Intern Med. 2017;177:563-70. 背景用語整理 Intracranial hemorrhage (ICH) : 頭蓋内出血 1 epidural hematoma/subdural hematoma/sah