IntroducAon 重症頭部外傷患者の約 60% は植物状態や要介助など予後不良な転帰を辿る. 約 39% は外傷が原因で死亡する. Lancet 2012;380: 生存例でも一般人口より 3.2 倍短命 Med J Aust 2012;196:40-45 ヨーロッパでは過去 5

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1 N Engl J Med 2015;373(25): 頭部外傷と低体温療法 慈恵 ICU 勉強会研修医谷島和

2 IntroducAon 重症頭部外傷患者の約 60% は植物状態や要介助など予後不良な転帰を辿る. 約 39% は外傷が原因で死亡する. Lancet 2012;380: 生存例でも一般人口より 3.2 倍短命 Med J Aust 2012;196:40-45 ヨーロッパでは過去 5 年で, 受傷数は 21% 増加し, 増加傾向 しかしながら, 頭部外傷後の管理については見解が一致していない.

3 IntroducAon 治療の推奨項目 (1)ICP(Intracranial pressure) 15-25mmHg で推移 1 頭位挙上 (30 度 ) 2 低酸素状態を避け, 必要に応じて挿管 3 高浸透圧利尿薬 (2)ICP 20-25mmHg で推移 1 髄液ドレナージを考慮しても良い 2 バルビツレート療法を考慮しても良い 3 低体温療法を考慮しても良い 4 外減圧または内減圧を考慮しても良い 重症頭部外傷治療 管理のガイドライン第 3 版医学書院

4 Medline search ~ April 2006 強い推奨はない ICP >20mmHg で治療介入を開始することをすすめる ICP 値 臨床所見 頭部 CT 所見を組み合わせて治療の要否を決定するのがよいかもしれない Guidelines for the Management of Severe TraumaAc Brain Injury 3rd EdiAonより慈恵 ICU 勉強会 より

5 IntroducAon ICP モニタリングにおける初の多施設 RCT:BEST TRIP Trial デザイン : 多施設 RCT N Engl J Med 2012;367: サンプル : エクアドルとボリビアでの 13 歳以上の頭部外傷患者,n=324 方法 :ICP モニタリングを行った群と, 身体所見と画像所見から ICP 管理を行った群を比較

6 IntroducAon ICP 群と非 ICP 群で, 生存期間, 命令応答 ( 指示に従える ) 時間などの primary outcome に有意差なし. 部位, 頭部 CT 所見, 年齢でも有意差なし. 医療後進国での study

7 IntroducAon 治療の推奨項目 (1)ICP(Intracranial pressure) 15-25mmHg で推移 1 頭位挙上 (30 度 ) 2 低酸素状態を避け, 必要に応じて挿管 3 高浸透圧利尿薬 (2)ICP 20-25mmHg で推移 1 髄液ドレナージを考慮しても良い 2 バルビツレート療法を考慮しても良い 3 低体温療法を考慮しても良い 4 外減圧または内減圧を考慮しても良い 重症頭部外傷治療 管理のガイドライン第 3 版医学書院

8 低体温療法の推奨項目 IntroducAon 1 低体温療法を考慮して良い症例がある. 2 若年者では転帰改善効果が高い 3Evacuated mass lesion で転帰が改善する可能性. 4 感染症, 不整脈, 低カリウム血症, 血小板減少, 凝固異常, 高血糖などの発生頻度が高くなる可能性. 5 復温中の ICP 再上昇例では, 一時中止が勧められる. 重症頭部外傷治療 管理のガイドライン第 3 版医学書院

9 IntroducAon 血管内冷却 体外冷却装置 サーモガードシステム旭化成ゾールメディカル株式会社 ArcAc sun5000 アイ エム アイ株式会社

10 IntroducAon そもそも頭部外傷における低体温療法の目的 1. 低体温でICPを下げる生命 機能的予後を改善する J Clin Neurosci 2010; 17: 生命 機能的予後を改善し ICPを低下させる J Neurosurg 2000; 93: J Cereb Blood Flow Metab 2006; 26: J Crit Care 2007; 22: 外傷後の生化学的カスケードを止めて神経保護生命 機能的予後を改善しない N Engl J Med 2001; 344: ( 途中で中止 ) N Engl J Med 1997; 336: J Neurosurg 2001; 94: N Engl J Med 2008;358: J Neurotrauma 2015;32:422-29( 途中で中止 ) 早期の低体温療法導入で予後をよくするという報告あり J Neurotrauma 2002; 19: 慈恵 ICU 勉強会 を改変

11 IntroducAon 早期の低体温療法導入に関する RCT デザイン : 多施設 RCT サンプル :16-45 歳の非開放性頭部外傷患者, 意識不明患者,n=135 方法 : 低体温治療群 ( 受傷 2.5 時間以内に冷却開始 ) と常温療法に割り付け. 33 を目標に低体温療法を行い,48 時間後に復温を開始.

12 死亡例や予後不良群 急性期病棟から退室時の GCS, 死亡率に有意差なし.

13 合併症について 低体温療法群で,ICP が高値となるイベントが多かった.

14 IntroducAon 頭部外傷と低体温療法について : まとめ ICP は高すぎるとよくない. しかし,ICP モニタリングの有用性すらわかっていない. 外傷性脳損傷患者の ICP 亢進は低体温療法によって抑制することが可能とされてきたが, その効果についても疑問視されている. また,ICP を下げることで機能的転帰が改善するかどうかは明らかにされていない.

15 Trials 2011;12:8. デザイン : 多施設 RCT(18 か国,55 施設 ) サンプル : 1800 人の頭部外傷患者を目指し, そのうち 900 人を治療群に割り付け 低体温プロトコール : 平均 4 時間で目標体温 (32-35 ) に達し, 低体温を少なくとも 48 時間保つ.ICP<20 mmhg を維持.

16 IntroducAon trial に先行していた meta-analysis J.Neurotrauma 2008;25: 時間以上冷却した報告バルビツレート療法を使わなかった報告 1 年から 2 年の長期フォローをした報告 低体温療法の有用性が有意に示された

17 IntroducAon 試験段階にて 1 過去の trial に比べて ICP 亢進例が多い プロトコール作成時の試算と比べて, 低体温療法が集団の予後改善に寄与する可能性が高い 2 先行研究により最も検出力の高い, 最適な冷却方法が判明 全患者数を 600 人へと size down 低体温療法群 (n=300) vs 非低体温療法群 (n=300) に割り付け

18 Study design Methods オープンラベル試験 ( ランダム化を伴う最小化法で, primary outcome は盲検化 ) サンプル :the Eurotherm 3235 Trial に参加している頭部外傷患者. 全例 ICU 入室とし,ICP モニタリングを行う.Inclusion Criteria は後述. Exclusion Criteria: 下記の患者低体温療法がすでに行われている,ICP 20mmHg, 24 時間以内に死亡が予想される, 入院時体温 34 以下 ランダム化の前にバルビツレート療法施行, 妊娠

19 Methods Inclusion criteria 治療の同意に十分な年齢に達している事 原発性で非開放性の頭部外傷 Stage 1 treatment( 後述 ) を行った後に ICP 20mmHg 他の手段で治療可能な要因が無いもの 受傷 10 日以内であること 48 時間以上, 冷却デバイスや冷却技術が使用できる状況 ランダム化時点での深部体温が 36 以上 頭部 CT で異常所見 ( 血腫, 脳挫傷, 脳浮腫, 脳ヘルニア, 大脳基底槽の圧迫 ) 試験段階で, ランダム化に割り付けられた人数が想定より少なく, 改定 (2012.1) 除外された人数が最も多かった下記の 2 つの基準を調整した 受傷からの時間 :72 時間以内から 10 日以内へ延長 年齢制限 :65 歳以下の制限を解除

20 Stage 2 treatment 1 マンニトール 2 高張食塩水 3CPP( 脳灌流圧 ) 60mmHg 低体温群は,ICP 管理が難しい場合のみ Stage 2 treatment

21 低体温療法のプロトコール Methods 深部体温は膀胱, 食道,PA カテーテル, 直腸で計測 冷蔵された 0.9% 生理食塩水を 20-30ml/kg 静注 (30 分以内に ) し, その施設で利用可能な冷却技術を使用. 低体温治療群は,ICP 20mmHg になるように低体温の目標を設定, 最低 48 時間の低体温療法を実施. 復温については, 最低 48 時間の低体温療法を実施した後に ICP 20mmHg である場合に考慮 /hr で復温.ICP 20mmHg で, 必要があれば再度冷却.

22 Methods Primary outcome:6 ヶ月後の拡張グラスゴー転帰尺度 (GOS-E) 修正して 6 段階評価に

23 Methods Secondary outcomes:6 ヶ月死亡率,ICP 管理不能,ICU 在室期間, ランダム化後 1-7 日以内の肺炎, 急性期病棟からの退院, 28 日目での MOHS(the modified Oxford Handicap Scale)score

24 Methods StaAsAcal Analysis 治療効果は, 事前に規定した予後因子で補正した Cox 回帰により推定し, 共通オッズ比として表した ( オッズ比 <1.0 で低体温療法の優越性が示される ). GOS-E score が 1-4 (unfavorable) となる割合は, 低体温群の方がコントロール群より 9% 低くなると推定 (51%:60%) α 危険度 :5% 検出力 :80% サンプルサイズ :600 人 解析 IntenAon to treat 統計ソフト :SAS sogware version 9.3(SAS insatute)

25 Results 2009 年 11 月 ~ 2014 年 10 月 ( 患者の安全面を考慮し研究中止 ) 18 ヵ国 47 施設

26 Results 患者背景 年齢 GCS の Motor score 対光反射 受傷からの時間 深部体温 頭部外傷単独の割合 頭部 CT の所見 受傷機転 について有意差なし

27 患者背景 Results

28 患者背景 Results

29 Results

30 Results Primary outcome と Secondary outcome

31 ICP と深部体温 MAP と CPP の比較 Results A. 平均の ICP に差なし B. 深部体温は低体温療法群で, 特に 4 日以内において低かった C 及び D. MAP CPP については低体温療法群で高い傾向にある しかしながら 深部体温以外で両群に有意差なし

32 Results ICP 管理不能例の数 ランダム化後 4 日以内の ICP 管理不能例は, コントロール群で多い. (57 例 vs 84 例 )

33 Results ランダム化後の日数と Stage 3 treatment の施行数について ランダム化後 4 日以内に 1 バルビツレート療法はコントロール群で多く施行 2 開頭減圧術に関しては両群で差を認めなかった Stage 3 treatment は低体温療法群で 44% コントロール群で 54% 行われた

34 Subgroup 解析 Results 受傷から低体温療法導入までの時間が 12 時間以上の群と,12 時間未満の群で有意差なし

35 Results 有害事象はより低体温療法群で報告 (33:10) そのうち, それぞれの介入の関与が possibly とされたのが, 低体温療法群のみの 8 事象. 1 敗血症による白血球減少 2 心拍数低下と乳酸値上昇, 十二指腸損傷あり 3 白血球減少 4 徐脈と低血圧, 即時復温して改善 56 循環不全と CPP<50mmHg 7 循環不全 8 左大脳半球に低吸収域の増加

36 まとめ Results GOS-E スコア補正後の共通オッズ比は 1.53(95%CI; 1.02~2.30, P=0.04) であり, アウトカムはコントロール群よりも低体温群のほうが不良であることが示された. 良好なアウトカム (GOS-E スコア 5~8 で, 中等度の障害または良好な回復を示す ) が認められた患者の割合 低体温群 26% vs コントロール群 37%(P=0.03).

37 Discussion Stage 2 treatment は Brain Trauma FoundaAon のガイドラインに則って行われたが, プロトコールで規定されていないため, 各施設のやり方で行われた. 実用に即しているため, 外的妥当性を強めた. バルビツレート療法は, コントロール群でより多く, より早期に施行されていた. バルビツレート療法が予後を改善した可能性.

38 Discussion 受傷から低体温療法開始までの時間で, 結果に有意差を認めなかったのは, これまでの研究と反対の結果. 受傷 12 時間以内に割り付けられた患者数は非常に少なく, それが原因の可能性. 早期の研究中止は,trial の統計学的信頼性をある程度損なったと考えられる. 神経保護作用を期待して行っている trial は有益な結果を得られずに, 過去にも中止になっている

39 LimitaAons 介入を盲検化してない 他の低体温療法の RCT と共通の問題. 低体温療法群で, より有害事象が報告されやすい下地となりうる. Stage 2 treatment が各例にどの程度行われたかデータを収集していない. 低体温療法群での結果が, 低体温療法によるものか Stage 2 treatment によるものか評価が難しい. Stage 2 の治療に全抵抗性の重症の ICP 高値患者において, Stage 3 の治療としての低体温療法の評価がない.

40 Conclusions 外傷性脳損傷後に ICP が亢進した症例において, 低体温療法に標準治療を加えた群で ICP の低下が認められた. しかし, 標準治療と比べて神経学的アウトカムを改善させなかった.

41 Editorial 心停止後の患者を 33 と 36 群に割り付け N Engl J Med 2013;369: 低体温療法のエビデンスが高いとされているのが, 心肺停止後の脳障害への適応. しかし, どちらの群でも 死亡率および神経学的予後において有意差は生じなかった

42 Editorial 今まで, 重症頭部外傷において有効とされている治療 1 開頭減圧術 2ICP モニタリングによる ICP 管理 ( 前述のスライドで紹介 ) 3 低体温療法

43 1 開頭減圧術 Design: Randomized control study N Engl J Med 2011;364: Sejng: MulAcenter study ( オーストラリア ニュージーランド サウジアラビアの 15 の ICU) 対象 : 15 歳 59 歳, 非開放頭部外傷, 蘇生後, 気管挿管前の患者では GCS3~8 の重症患者, 頭部 CT 上 Marshall classⅢ 2011/5/24 慈恵 ICU 勉強会より

44 平均 ICP の時間推移 開頭減圧は平均 ICP を有意に低下させる.

45 開頭減圧群は標準治療群と比較して GOS-E が低い. (OR1.84;95%CI, ,P=0. 03)

46 Editorial 今回の RCT で, 低体温療法は ICP を減少させるような標準治療 ( マンニトールや高張食塩水投与など ) と比べて, 神経学的予後を悪化させるという結果が出た. 開頭減圧術,ICP モニタリング, 低体温療法のどれもその治療だけの利点 欠点を論じる study を組むことが困難. バルビツレート療法の使用が予後を改善する可能性もあり, 今回の試験で完全に低体温療法の有用性が否定されたわけではない.

47 Editorial 問題なのは,ICP の管理が今後の重症頭部外傷において key となる治療かどうか. Stage 2 treatment で ICP がコントロールできない群で低体温療法を行う事で, 予後が改善する可能性がある.

48 Editorial ICP 亢進は確かに致命的な要因であるが,ICP を管理することと予後に明確な相関がなく, 医療的介入は過大評価されている可能性がある. ICP の上昇が, 血管系を圧迫し, 結果として神経細胞などの自己再生を促進する可能性もあり, 厳格に ICP を管理する意味はもはやないのかもしれない.

49 私見 頭部外傷後の管理として,meta-analysis でエビデンスのあるプロトコールでも低体温療法をする利点は無い事が証明された. 今のところ, 標準治療を控えてまで低体温療法をする利点は無い. 標準治療にても ICP の管理は十分であるとの結果ではないだろうか. そもそも,ICP を治療選択の指標とすることの是非も問われていると考えられる.

50 私見 今後の研究においては, 標準治療による介入を点数化したり, 標準治療に反応しない群で低体温療法を施行することが望まれる. バルビツレート療法と低体温療法との関係についても今後の研究が望まれる.