2018 年 10 月 18 日モーニングセミナー 不妊治療の基礎 高松赤十字病院産婦人科生殖医療センター長 佐藤幸保
妊娠の基礎知識 卵割 受精 排卵後 0 1 日目 排卵後 5 6 日目胚盤胞 着床 排卵後 7( 14) 日目 排卵
不妊症の定義 避妊を行わない場合 結婚 1 年以内に約 90% のカップルが妊娠し その後妊娠にいたる数は極端に少なくなる 妊娠を望み 1 年以上夫婦生活を営んでいても妊娠成立しない 状態 ( カップルの約 10%)
女性の加齢と不妊 70 既婚女性の結婚年齢別不妊率 64% 60 不妊率 (%) 50 40 30 20 10 0 30% 15% 9% 5% 0% 15 19 歳 20 24 歳 25 29 歳 30 34 歳 35 39 歳 40 44 歳 結婚年齢 (Menken J. Science. 1986)
不妊原因 女性不妊症 ( 女性側に原因 ) 1) 排卵障害 2) 受精障害 3) 卵割障害 4) 着床障害 65% 男性不妊症 ( 男性側に原因 ) 1) 造精機能障害 83% 2) 性機能障害 13% 3) 精路通過障害 4% 原因不明 48% 原因不明 11% 男女両方 24% 男性のみ 24% 女性のみ 41% (1998 年 WHO 調査 )
男性不妊症 自然妊娠が可能な原精液中の運動精子数 1500 万 ヒューナーテスト不良性交後 24 時間以内に採取した頚管粘液中の運動精子 <5 個 /400 倍視野 運動精子数 500 万 100 万 < 運動精子数 <500 万 運動精子数 100 万 無精子症 人工授精 6 周期 人工授精 3 周期 過排卵刺激 + 人工授精 3 周期 体外受精 (IVF) WHO マニュアル 2010 による正常精液所見 精液量 1.5 ml 以上 受精障害あり 顕微授精 (ICSI) 顕微鏡下精巣内精子採取 (MD-TESE) + 顕微授精 (ICSI) 精子濃度総精子数運動率総運動精子数 1500 万 /ml 以上 3900 万以上 40% 以上 1560 万以上
女性不妊症 排卵障害受精障害卵割障害着床障害 1 視床下部性体重減少性 ( 神経性食欲不振症含む ) 運動性心因性 Kallmann 症候群 ( 嗅覚異常を合併 ) 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel 症候群 Argonz-del Castillo 症候群薬剤性高プロラクチン血症多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 1 卵管閉塞 2 性交障害 3 精子 子宮頚管粘液不適合 4 子宮内膜症 5 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 子宮内膜症 2 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫 内膜ポリープ 腺筋症 子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫 非機能性腺腫 40% PRL 産生性 30% GH 産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan 症候群 empty sella 症候群など 3 卵巣性原発性無月経 Turner 症候群 pure gonadal dysgenesis など続発性無月経 早発卵巣機能不全黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS)
女性不妊症 排卵障害受精障害卵割障害着床障害 1 視床下部性体重減少性 ( 神経性食欲不振症含む ) 運動性心因性 Kallmann 症候群 ( 嗅覚異常を合併 ) 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel 症候群 Argonz-del Castillo 症候群薬剤性高プロラクチン血症多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 1 卵管閉塞 2 性交障害 3 精子 子宮頚管粘液不適合 4 子宮内膜症 5 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 子宮内膜症 2 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫 内膜ポリープ 腺筋症 子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫 非機能性腺腫 40% PRL 産生性 30% GH 産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan 症候群 empty sella 症候群など 3 卵巣性原発性無月経 Turner 症候群 pure gonadal dysgenesis など続発性無月経 早発卵巣機能不全黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS)
女性不妊症 排卵障害受精障害卵割障害着床障害 1 視床下部性体重減少性 ( 神経性食欲不振症含む ) 運動性心因性 Kallmann 症候群 ( 嗅覚異常を合併 ) 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel 症候群 Argonz-del Castillo 症候群薬剤性高プロラクチン血症多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 1 卵管閉塞 2 性交障害 3 精子 子宮頚管粘液不適合 4 子宮内膜症 5 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 子宮内膜症 2 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫 内膜ポリープ 腺筋症 子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫 非機能性腺腫 40% PRL 産生性 30% GH 産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan 症候群 empty sella 症候群など 3 卵巣性原発性無月経 Turner 症候群 pure gonadal dysgenesis など続発性無月経 早発卵巣機能不全黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS)
女性不妊症 排卵障害受精障害卵割障害着床障害 1 視床下部性体重減少性 ( 神経性食欲不振症含む ) 運動性心因性 Kallmann 症候群 ( 嗅覚異常を合併 ) 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel 症候群 Argonz-del Castillo 症候群薬剤性高プロラクチン血症多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 1 卵管閉塞 2 性交障害 3 精子 子宮頚管粘液不適合 4 子宮内膜症 5 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 子宮内膜症 2 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫 内膜ポリープ 腺筋症 子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫 非機能性腺腫 40% PRL 産生性 30% GH 産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan 症候群 empty sella 症候群など 3 卵巣性原発性無月経 Turner 症候群 pure gonadal dysgenesis など続発性無月経 早発卵巣機能不全黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS)
女性不妊症 排卵障害受精障害卵割障害着床障害 1 視床下部性体重減少性 ( 神経性食欲不振症含む ) 運動性心因性 Kallmann 症候群 ( 嗅覚異常を合併 ) 機能性高プロラクチン血症 Chiari-Frommel 症候群 Argonz-del Castillo 症候群薬剤性高プロラクチン血症多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS) 1 卵管閉塞 2 性交障害 3 精子 子宮頚管粘液不適合 4 子宮内膜症 5 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 子宮内膜症 2 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 1 黄体機能不全 2 子宮内膜分化不全 3 子宮内膜を変形させる病変 ( 筋腫 内膜ポリープ 腺筋症 子宮奇形など ) 4 Asherman 症候群 5 子宮内膜症 6 加齢にともなう卵子の質の劣化 ( 特に 38 歳以上 ) 2 下垂体性下垂体腺腫 非機能性腺腫 40% PRL 産生性 30% GH 産生性 20% 非腫瘍性 Sheehan 症候群 empty sella 症候群など 3 卵巣性原発性無月経 Turner 症候群 pure gonadal dysgenesis など続発性無月経 早発卵巣機能不全黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS)
産婦人科の不妊外来を受診された女性の診療の流れ 問診 子宮内膜症 子宮筋腫 不妊スクリーニング検査超音波検査血中ホルモン検査精液検査子宮卵管造影 両側卵管閉塞 高度乏精子症 高齢 (40 歳以上 ) 排卵障害 軽度乏精子症 原因不明 手術療法 一般不妊治療 生殖補助医療 腹腔鏡手術 36 歳未満 排卵誘発タイミング療法人工授精 (AIH) 36 歳以上 体外受精 胚移植 (IVF-ET)
不妊スクリーニング検査 精液検査 血中クラミジア IgA IgG 血中ホルモン検査 LH FSH E2 PRL T (AMH) 血中ホルモン検査 E2 P 月経 子宮卵管造影検査 ヒューナーテスト 月経 経腟超音波検査 ( 毎回施行 ) 卵胞径 排卵の有無 子宮内膜の性状や厚さをチェック
各種治療法の比較 方法 身体的負担 費用 人工授精 (AIH) 精液を直接または洗浄濃縮して子宮内に注入する 受精過程は自然妊娠と全く同じである 小 1.5 万円 ( 自費診療 ) 体外受精胚移植 (IVF-ET) 通常体外受精 (conventional IVF) 顕微授精 (ICSI) 卵巣から採取した卵子に精子をふりかけて ( 媒精 ) 培養液中で受精させる 体外受精の方法として 媒精ではなく 顕微鏡下に精子を直接卵子に注入する 中 中 約 40 万円 ( 自費診療 ) 約 45 万円 ( 自費診療 ) 腹腔鏡手術 腹壁に小さい穴を 3-4 か所あけて 腹腔内を内視鏡で観察しながら癒着剥離や腫瘍摘出を行う 大 約 20 万円 ( 保険診療 )
体外受精 胚移植 (IVF-ET) とは? 通常 in vivo( 卵管 ) でおこる受精現象をin vitro( 試験管 ) で行い 得られた受精卵 ( 胚 ) を子宮に移植することを体外受精 胚移植 IVF-ET(In Vitro Fertilization-Embryo Transfer) という 生殖補助医療 ART(Assisted Reproductive Technology) という用語はIVF-ET と同義で用いられている 顕微鏡下に穿刺針を用い精子 1 個を卵子に直接注入する特殊な体外受精を顕微授精 ICSI(IntraCytoplasmic Sperm Injection) という 体外受精の歴史 19 世紀後半 動物を用いた IVFの研究報告 1940 年代 ヒトを用いた IVFの研究報告 1978 年 イギリス EdwardsとSteptoeが IVF-ETに成功 1982 年 日本 東北大学が IVF-ETに成功 1992 年 ベルギー PalermoらがICSI-ETに成功
累積妊娠率 (%) なぜ IVF-ET が必要か? 100 80 60 40 20 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 治療期間 ( 年 ) 人工授精を含む一般不妊治療による累積妊娠率には限界がある! ( 一般に 6 回まで あるいは 2 年まで )
IVF-ET の適応 絶対的適応 卵管性不妊男性不妊免疫性不妊 両側卵管が完全閉塞 高度の乏精子症 精子無力症 抗精子抗体が強陽性 相対的適応 卵管性不妊男性不妊免疫性不妊子宮内膜症原因不明不妊その他 両側卵管の障害乏精子症 精子無力症で 人工授精が無効抗精子抗体が弱陽性で 人工授精が無効外科的治療や薬物治療が無効人工授精を含む一般不妊治療が無効重症の黄体化非破裂卵胞症候群 (LUFS) 重症の多嚢胞性卵巣症候群 (PCOS)
IVF-ET の実際 6 黄体機能を補助 1 調節卵巣刺激 (COS) 5 受精卵 ( 胚 ) を子宮内に移植 2 経膣超音波ガイドのもと採卵 4 受精の確認 3 精子と培養 ( 媒精 ) あるいは顕微授精
調節卵巣刺激 (COS) はなぜ必要か? 自然排卵周期 通常 1 個の卵胞しか発育しない LH サージ ( 排卵の指令 ) の開始時期を調節できない 調節卵巣刺激周期 複数卵胞を発育させるために hmg/fsh 製剤を用いる GnRHアコ ニストやアンタコ ニストを用いて自然のLHサージを抑制する hcg 製剤を用いて人工的にLHサージを起こす
調節卵巣刺激に用いる薬剤 LH サーシ を抑制する GnRH アコ ニスト ( スプレキュア リュープリン ) GnRH アンタコ ニスト ( セトロタイド ガニレスト ) 複数の卵胞を発育させる hmg 製剤 (hmg ) FSH 製剤 ( フォリルモン P ゴナールエフ ) 人工的な LH サーシ をおこす hcg 製剤 (hcg ゴナトロピン )
いろいろな調節卵巣刺激法 (1) ショート法 hmg (FSH) hcg 月経 GnRH アコ ニスト 採卵胚移植 ロング法 hmg (FSH) hcg 月経 GnRH アコ ニスト 採卵胚移植 ウルトラ - ロング法 hmg (FSH) hcg GnRH アコ ニスト 採卵胚移植
いろいろな調節卵巣刺激法 (2) GnRH アンタコ ニスト法 hmg (FSH) hcg 月経 GnRH アンタコ ニスト 採卵胚移植
各調節卵巣刺激法の比較 長所 短所 適応 ショート法 初期の一過性 FSH 上昇 hmg/fsh 必要量が減少 初期の一過性 LH 上昇 前周期黄体の再燃卵細胞の質が低下子宮内膜増殖不全 反応不良例 ロング法 LH サージを完全に抑制均一な卵胞成熟 hmg/fsh 必要量が増加 第一選択 ウルトラ - ロング法 LH サージを完全に抑制均一な卵胞成熟高 LH/ アンドロゲン血症が改善 hmg/fsh 必要量が増加 多嚢胞性卵巣症候群子宮内膜症例反復不成功症例 GnRH アンタコ ニスト法 初期の FSH が正常 hmg/fsh 必要量が減少 OHSS が減少 採卵数が減少 反応不良例
経腟超音波ガイド下の採卵 採卵時の卵巣の超音波写真 静脈麻酔下に 経腟超音波で見ながら卵胞を穿刺所要時間 10 20 分間
受精 採卵したばかりの卵子 成熟卵 第一極体 精子と培養 ( 媒精 ) または顕微授精 未熟卵 損傷卵 翌日判定 受精卵 ( 胚 ) 未受精卵 Germinal vesicle 前核 極体
胚の発生と移植 2 日目 3 日目 5-6 日目 4 細胞期胚 8 細胞期胚 胚盤胞 子宮腔内へ胚移植 子宮口より子宮内にカテーテルを挿入し胚を注入所要時間 5 分
黄体機能の補助 ( 黄体賦活 ) フ ロケ ステロン内服 hcg 注射 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 採卵 胚移植 着床 妊娠判定 卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) の発症リスクが高い場合 hcg 注射のかわりにフ ロケ ステロン注射を用いる
IVF-ET スケジュール例 ( ロング法 ) hmg300 単位 hcg5000 単位 診察 1 診察 23 採卵 胚移植 診察 4 妊娠判定 hmg150 単位 hcg3000 単位 XXXXX XXXXX 胚齢 0 1 2 3 4 5 10 15 マーベロン 1 錠 / 日 CD3 21 日間 スプレキュア 900ug/ 日 CD16 hcg 注直前まで デュファストン 3 錠 / 日 採卵直後 20 日間 妊娠判定まで ( 採卵後 17 19 日 )
受精卵 ( 胚 ) の凍結保存 受精卵のうち 1-2 個しか子宮内に移植できないため 希望があれば グレードがよい余剰胚を凍結保存する 新鮮胚移植で妊娠にいたらなかった場合 後日排卵周期またはホルモン補充周期で凍結胚を融解して移植する 新鮮胚移植で妊娠にいたった場合でも第 2 子の希望があれば 凍結保存を継続し分娩後のしかるべき時期に凍結胚を融解し移植する 現在のところ 胚の凍結融解による児への影響はないと考えられている
凍結融解胚移植 ホルモン補充周期 月経 胚移植 エストラーナ貼付剤 プロゲステロン製剤腟錠 + 内服 + 注射 妊娠判定 排卵周期 月経 胚移植 妊娠判定
重症男性不妊症に対する治療法 (1) 1 顕微授精 IntraCytoplasmic Sperm Injection (ICSI) 1992 年ベルギーのPalermoらが初めて成功顕微授精の適応 重症男性不妊症例 通常体外受精での受精障害症例
重症男性不妊症に対する治療法 (2) 2 精巣上体精子吸引法 Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration (MESA) MESA の適応 無精子症 ( 閉塞性 ) 鼠径ヘルニア術後やパイプカット既往 射精障害 3 精巣精子回収法 TEsticular Sperm Extraction (TESE) TESEの適応 無精子症 ( 閉塞性 非閉塞性 ) 重症乏精子無力症 精子死滅症 射精障害
顕微授精により児の奇形や染色体異常の発生率は増加するか? 顕微授精は通常体外受精より染色体異常児の出生率がやや高いが 統計的な有意差はない 顕微授精の対象となるカップル自体に染色体異常の頻度が高く 顕微授精の操作自体が原因の一つとなっているかは不明である
胚移植の成績 ( 日本産科婦人科学会 2008 年 ) 新鮮胚の移植あたり妊娠率 初期胚 SET 初期胚 DET 胚盤胞 SET 胚盤胞 DET 凍結融解胚の移植あたり妊娠率 初期胚 SET 初期胚 DET 胚盤胞 SET 胚盤胞 DET 全体として 1 個胚移植と 2 個胚移植では大きな差はない 初期胚に関しては 新鮮胚と凍結融解胚で大きな差はない 胚盤胞に関しては 凍結融解胚のほうが新鮮胚よりも妊娠率が高い
IVF-ET にかかる費用 ( 自費診療 ) 手技料金助成金 * 調節卵巣刺激 - 採卵 - 体外受精 - 新鮮胚移植 調節卵巣刺激 - 採卵 - 顕微授精 - 新鮮胚移植 ホルモン補充周期 - 凍結胚移植 排卵周期 - 凍結胚移植 約 40 万円 約 45 万円 約 19 万円 ( 妊娠した場合は約 5 万円追加 ) 約 14 万円 ( 妊娠した場合の追加は不要 ) 1 回目 35 万円 2 回目 20 万円 3 回目以降 15 万円 1 回目 35 万円 2 回目 20 万円 3 回目以降 15 万円 7.5 万円 7.5 万円 * 通算の助成回数は初回治療開始日の妻の年齢で決定する 初回治療開始日の妻の年齢 39 歳 助成回数は 43 歳になるまで通算 6 回初回治療開始日の妻の年齢 40 歳 助成回数は 43 歳になるまで通算 3 回初回治療開始日の妻の年齢 43 歳 助成なし
体外受精の合併症 多胎妊娠 卵巣過剰刺激症候群 Ovarian HyperStimulation Syndrome(OHSS) 採卵時の出血 感染など
多胎妊娠ついて 品胎以上では早産や妊娠高血圧症候群の発症率が高く 結果的に脳性麻痺など児の後遺障害が増加する 40 30 (%) 多胎率 妊娠率 20 胚移植数は 2 個まで (35 歳未満の最初 2 回は 1 個まで ) 10 0 1 個 2 個 3 個 4 個 5 個 移植胚数 6 個以上
卵巣過剰刺激症候群 (OHSS) について 卵巣腫大 腹水 胸水などを主症状とする医原性疾患で 採卵直後から 1 週間くらいの間に起こる 卵巣から過剰産生されたエストロゲンによる血管透過性の亢進 血漿成分が血管外に漏出 胸腹水貯留 血液濃縮 脳塞栓 様々な血管透過性亢進因子が関与しているとされるが その発症機序の本態は不明である 予防法 hmg/fsh 投与法の変更 (GnRH アンタコ ニスト法 低用量漸増法 コースティング法 ) 新鮮胚移植のキャンセル ( 全胚凍結 )