Hyperandrogenic Chronic Anovulation 高アンドロゲン性無排卵
はじめに 排卵は 視床下部 下垂体 卵巣視床下部 下垂体 卵巣で調節されている これらの臓器の機能障害により 希発排卵または無排卵となる 無排卵の患者は 子宮の機能は正常でも 無月経から異常子宮出血まで 様々な月経不順がある Petterson らの研究 3ヵ月持続する無月経 1.8% 12 ヵ月持続する無月経 1.2% 慢性無排卵の頻度は 1~2% % と考えられる
慢性無排卵の原因 中枢性視床下部性 下垂体性 高プロラクチン性 末梢性アンドロゲン or エストロゲン産生腫瘍 ゴナドトロピン産生腫瘍 肝 腎疾患 肥満 先天性副腎過形成 中枢性 末梢性両方多嚢胞卵巣症候群 甲状腺機能障害 Cushing 症候群 末端肥大症
慢性無排卵の原因 2 慢性無排卵の無月経患者 ( 成人発症 ) ( 器質的な原因と卵巣障害を除く ) 視床下部性 32% 高プロラクチン性 17% 高アンドロゲン性 35% 高アンドロゲン性血症は 無排卵や無月経の最も頻度の高い原因の一つである
卵巣形成異常 無排卵の原因として比較的多い 卵胞刺激ホルモン (FSH) 高値により診断 病因遺伝性 ( ガラクトース血症 X 染色体異常 ) 免疫性化学性 ( アルキル化剤 ) 放射性特発性
視床下部性無排卵 除外診断による感受性または特異性の高いの高い理学的検査理学的検査 理学的所見はない 視床下部の内因性のオピオイド ドパミン メラトニンが過剰であることは GnRH 分泌が低下することと関与する 環境の ストレス は 無排卵を引き起こす視床下部変性を生じる重要な因子であるかもしれない
高プロラクチン血症による無排卵 無月経の患者の 15% にみられる 慢性無排卵患者においてプロラクチン高値の原因を生理的 薬理学的 病理学的に精査 病理学的に精査する必要がある 慢性無排卵患者の大部分は??? 高プロラクチンであるため 急速な骨損失の可能性がある
先天性副腎過形成 高アンドロゲン慢性無排卵と似た遺伝性疾患 副腎アンドロゲン過剰合成があるもの 21- ヒドロキシラーゼ欠損症 高アンドロゲンの女性の 2-4% で起こる 11β- ヒドロキシラーゼ欠損症 高アンドロゲンの女性の 1% 未満 3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ欠損症 よくわかっていないが 多数の遺伝子がこの酵素に関係あるだろう
21- ヒドロキシラーゼ遺伝因子の突然変異 酵素活性をほとんど完全に損失した場合副腎アンドロゲン生産は子宮で増加する 女児は典型的な先天性副腎過形成の特徴を持つであろう ( 陰核巨大 陰唇陰嚢融合と尿道の異常 ) 酵素活性をあまり低下させていない場合表現型は非典型的かまたは遅発性の慢性無排卵 男性型多毛症 月経不順を示す
高アンドロゲン血症に伴う無排卵 無排卵性女性の亜群である??? 臨床像 希発排卵または無排卵に起因する月経不順 男性型多毛症などの徴候 ( 高アンドロゲンによる ) 肥満 無排卵による不妊 卵巣の超音波検査で多数の小さい卵胞 アンドロゲン高値 ( テストステロン アンドロステンジオン DHEA DHEAS など ) 黄体形成ホルモン (LH) 高値 インスリン抵抗性と高インスリン血症
高アンドロゲン血症の病因 病因は証明できないが 様々なが 様々な内分泌異常を伴う 1 下垂体前葉からの LH 分泌増加 頻回の分泌分泌による緩やかな増加 頻回の視床下部 GnRH 分泌の増加によるもの 過剰分泌による著しい増加 GnRH 分泌過剰か 下垂体での GnRH に対する LH の感受性が上がっているため エストラジオールは がっているため エストラジオールは GnRH に対する脳下垂体の感受性を敏感にするのに重要な役割を果たしている
病因 2 2インスリン抵抗性 高インスリン血症 最近 多くの高アンドロゲン女性での合併が報告されている 慢性高インスリン血症が 卵巣の過剰なアンドロゲン分泌を引き起こすのかもしれない ~ インスリン レセプターター遺伝因子の突然変異遺伝因子の突然変異が HAIR-AN AN 症候群 ( 高アンドロゲン インスリン抵抗性 黒色表皮腫 ) の少数の女性において見つかった これらの女性は 概して肥満体で毛深くて 高アンドロゲン性慢性無排卵がある
高アンドロゲン血症の既往歴 発症した年齢高アンドロゲン性慢性無排卵の女性は 10 代での発症が多い 進行度臨床的に活発にアンドロゲン分泌のある卵巣や副腎腫瘍は 男性型多毛症と男性化の徴候が急速に現れる 月経周期男性型多毛症はあるが はあるが アンドロゲン値正常 月経は規則的アンドロゲンの著しい生産過剰著しい生産過剰 無月経を伴う
高アンドロゲン血症の理学的所見 男性化徴候の評価声が低くなる 頭がはげ 頭がはげる 陰核肥大 体格がよいなど鑑別疾患 クッシング病 : 脱力 中心性肥満 突発性の斑状出血 1cm を超える紫の皮膚線条 低カリウム血症 骨粗鬆症などの症状 高プロラクチン血症 : 初めに高アンドロゲンの慢性無排卵の徴候が出てくるためため乳汁漏出乳汁漏出の評価の評価 黒色表皮腫 : うなじや腋窩 大腿の内側のような間擦性の部位での ビロードのような いぼいぼ状の 色素過剰となる皮膚変化
検査所見 トータルテストステロン定量 ~ 高アンドロゲンにいたる過程の重症度を評価 フリーテストステロンの測定 ~ 高アンドロゲン状態を識別するために トータルテストステロンより感受性がある検査 17α- ヒドロキシプロゲステロン ~ヘテロ接合による遅発性の副腎過形成 (21- -ヒドロキシラーゼ欠損症 ) を審査 月経周期の卵胞期での 17α- ヒドロキシプロゲステロン測定 ACTH 刺激試験 ~21-- ヒドロキシラーゼ欠損症が存在するかどうか決定
検査所見 血清 DHEAS 測定 ~ 副腎腫瘍 遅発性副腎過形成 卵巣障害の存在を確認する 先天性副腎過形成による生殖器形成不全の児を出産した女性が 妊娠した妊娠した場合場合 妊娠が分かった時点で 胎児の男性化を予防するためにグルココルチコイド治療法 (dexamethazone( dexamethazone) ) の投与について忠告について忠告し 絨毛サンプリングまたは羊水穿刺をするをするまで続ける 核型が 46,XX であったら 治療は続ける
治療 男性型多毛症 無排卵のための不妊症 不正子宮出血などの治療を行う 男性型多毛症とざ瘡 アンドロゲン生産と活動を同時に抑制する 体重減少エストロゲン -プロゲステロン療法抗男性ホルモン (spironolactone とGnRHanalog など ) が効果的である
体重減少 Bates らの報告 肥満女性の有意な体重減少は 有意な体重減少は 血漿アンドロステンジオンと血漿テストステロンの有意な減少減少のためであった Pasquali らの報告 高アンドロゲン慢性無排卵の肥満女性高アンドロゲン慢性無排卵の肥満女性は体重減少後 インスリン テストステロン プロゲステロン LH 値が低下値 高アンドロゲン性慢性無排卵の肥満女性において体重の減少とアンドロゲンの減少アンドロゲンの減少に関連がある
エストロゲン -プロゲステロン療法 男性型多毛症の薬物治療の基本的なものである LH FSH 分泌 アンドロステンジオンとテストステロンの卵巣での生産を減少させて SHBG の肝生産を増加させる また DHEA の値を減少させる エストロゲン -プロゲステロンと抗男性ホルモン抗男性ホルモンの組み合わせは 特に男性型多毛症の治療に有用であるが このが この治療治療は承認を得ていないていない 最近 高アンドロゲン慢性無排卵の治療においてエストロゲン-プロゲステロンと GnRH アゴニストを使用を使用するものや するものや 毛根の成長を抑制する局所の抗男性ホルモンの使用する治験がする治験が行われている
排卵誘発高アンドロゲン性慢性無排卵をもつ肥満女性に対する最初の治療は 最初の治療は 体重減少 体重のわずか 10% の減少減少で 自然自然に排卵する可能性もある体重減少のみでは効果がない場合 クロミフェン クエン酸塩による治療を行うによる治療を行う DHEAS 高値の女性は 糖質コルチコイドで前処置が有益であるかもしれない
エストロゲン エストロゲンの抑制がなく過剰刺激があるとの抑制がなく過剰刺激があると 子宮内膜増殖症 癌 乳癌となる発癌の危険度は 3 倍となる倍となる プロゲステロンにより 子宮内膜癌の増大の増大の危険度の危険度は減少減少する 慢性無排卵と不正子宮出血のある女性でエストロゲン過剰がある場合 子宮内膜のサンプリングは 必要かもしれないかもしれない
Summary 慢性無排卵の評価や治療には 月経異常を呈すさまざまな疾患についての知識を必要とする 評価は アンドロゲン過剰を示唆する身体的な所見や検査所見検査所見による従順なアプローチで行う 治療の目的は 致命的な障害を補正 子宮内膜衛生??? の保護 受胎能の回復 美容的に不穏な男性型多毛症の改善を含む
Hyperandrogenic Chronic Anovulation 高アンドロゲン性無排卵 M6 7 番 上原那津子