乳児重症ミオクロニーてんかんに対す る新たな治療法確立のための研究 主任研究者 井上有史 課題番号 H19- 臨床試験 - 一般 -003 ( 演者 ) 国立病院機構静岡てんかん神経医療センター副院長井上有史
乳児重症ミオクロニーてんかんとは? 乳児期発症 発熱過敏 頻回にけいれん発作を反復 しばしば 重積をおこし緊急治療を必要とする 死亡率は 16-18%: てんかん発作 突然死 頻回のてんかん発作で 急速に身体 的 知的な退行が生じる ナトリウムチャンネル (SCN1A) の異常 辺縁群を含め 日本に 3000-4000 人 既存の抗てんかん薬はほとんど無効 Stiripentol(STP) が本疾患の治療薬として EU で承認
研究目的 乳児重症ミオクロニーてんかんの治療状況を 調査し 新薬導入の必要性を明らかにすると ともに EU で本疾患の希少疾病治療薬として 市販された Stiripentol の臨床試験を行い 日 本において適切な治験が行われるための資料 および準備態勢を整えることを目的とした
研究方法 本研究では 1) 研究協力施設における実態調査を行い 患者数 治療状況 新薬導入の必要性について調査する 2) 臨床研究を行うための各施設での基盤整備 治験を想定した事務作業 ( 試験薬概要書 臨床研究実施計画書の作成など ) を行う 3) 臨床研究実施計画書に沿って本薬のcompassionate useを行い 円滑な治験遂行のための資料として役立てる 4) 臨床研究に必要な血中濃度測定法の確立 CYP の遺伝子多型による影響などを調べる 5) 具体的な本邦導入方法についての検討を行う
[ 倫理面への配慮 ] 本研究は臨床研究の倫理指針および疫学研究の倫理指針に則り 各施設の倫理委員会で承認を得 参加の自由の保障 個人情報の取り扱いに十分留意しながら 同意を得て行った 遺伝子多型に関する研究も倫理委員会による承認を得た
研究成果 考察
研究協力施設における実態調査 2006 年に受診した患者のうち薬剤効果が把握された 112 症例 ( 中核群 73 例 ) について既存薬の効果を検証 発病は 6(2-18) ヶ月 調査時年齢 15(1-46) 歳
研究協力施設における実態調査 けいれん発作:112/112 (100%) けいれん重積:99/110 (90%) ミオクロニー発作:81/108 (75%) 複雑部分発作:93/108 (86%) 知的障害:83/92 (87%) 軽度 21 中等度 22 重度 40
各種抗てんかん薬のけいれんに対する効果 各種抗てんかん薬のけいれんに対する効果 120 100 80 60 40 20 0 VPA ZNS PB PRM CBZ PHT CZP CLB NZP DZP CLP AZA Br free >50% reduction 25% reduction no effect aggravated free 1 1 1 2 5 >50% reduction 23 9 5 1 2 5 8 14 3 5 1 0 16 25% reduction 40 15 16 4 2 5 15 12 6 6 4 7 19 no effect 43 49 50 23 57 42 46 28 18 10 10 19 15 aggravated 3 3 1 2 1 2 新薬導入の必要性あり
臨床研究基盤整備 治験を想定した臨床研究基盤整備 - ネットワークによる研究体制の確認 - IRB 等の整備およびスタッフ教育 治験を想定した事務作業 - Stiripentol 概要書等の翻訳整備 臨床研究実施計画書を作成
新規薬物 Stiripentol 構造式 4,4 dimethyl -1 -[(3,4 methylenedioxy) phenyl] -1 penten -3 -ol (C 14 H 18 O 3 ; 234.29) フランス Biocodex Laboratories 作用機序 :GABA 作動性シナプス後電流の増加 GABAチャンネ ルレセプターの開放持続 P450 チトクロームを阻害 (CYP2C19 および CYP3A4) 99% は血漿蛋白結合 Michelis-Menten タイプの動態 副作用 : 消化器症状 神経行動障害 : 併用薬剤の減量で改善 2001 年に Orphan 薬承認 2007 年に販売承認 (EU) 適応は乳児重症ミオクロニーてんかん
Stiripentol 乳児重症ミオクロニーてんかん におけるプラセボ対照比較試験 Chiron et al. Lancet 2000 バルプロ酸 + クロバザムプラセボ プラセボ 20 Stiripentol 21 プラセボ Stiripentol p 50% 以上発作減少 5% 71% <2.10-5 発作頻度減少率 +7% -70% <0.05 発作消失 0 9 2 年後効果は 50% で保たれ 耐容性は 75%
Stiripentol 乳児重症ミオクロニーてんかんに おけるプラセボ対照比較試験 Chiron et al. Lancet 2000; Italian study, 2002 バルプロ酸 + クロバザムプラセボ Stiripentol 20 (11) 21 (11) プラセボ Stiripentol p 50% 以上発作減少 5% (1%) 71% (64%) <2.10-5 (<.00002) 発作頻度減少率 +7% (0%) -70% (-74%) <0.05 (<.001) 発作消失 0 9
臨床研究実施プロトコール Stiripentol 参加条件 1 歳以上の乳児重症ミオクロニーてんかん患児 月 4 回以上のけいれん発作 併用薬 1 種類以上 3 剤以下 他の病気 特にアレルギーや肝臓疾患 腎臓疾患がない
投与前 初期投与期 維持 ( 継続 ) 投与期試験終了時 追跡調査 -4 週 0 週用量固定 X+4 週用量固定 Y+4 週中止決定時終了後 12 週週 (X)* 4 週後 (Y) 以内 来院 説明 同意取得 被験者背景 適格性 発作 服薬状況 有害事象 臨床検査 STP 濃度 他薬濃度 CYP 測定 脳波検査 ** * 通常は投与開始 4 週後 ** 投与前半年以内の検査結果で代用可
Sii Stiripentol の臨床研究 実施計画書に沿った compassionate use 現在までに 19 症例に実施 必要な検査法の確立 - 血中濃度測定法 - CYP の遺伝子多型
症例 症例数 : 19 ( 早期評価可能 16) エントリーの年齢 : 小児, 14 例 (2-8 歳 ) 成人, 2 例 (19-22 歳 ) 性別 : 男 3, 女 13 CYP homo 変異 (2c19): 3 例 CYP hetero 変異 (2c19): 7 例
併用抗てんかん薬 VPA+CLB VPA VPA+PB VPA+CZP+ZNS 8 例 5 例 1 例 1 例 PB+ CZP+ Br 1 例 VPA: バルプロ酸 CLB: クロバザム PB: フェノバルビタール CZP: クロナゼパム ZNS: ゾジサミド Br: ブロム
併用抗てんかん薬の量 VPA 25.4 (10.0-45.5) mg/kg/day /d CLB 0.50 (0.07-0.53) mg/kg/day /d PB 2.8 mg/kg/day ZNS 3.0 mg/kg/day Br 40 mg/kg day
Stiripentol 量 901.6 mg/day (475-2000mg/day) 56.4(30.0-103.4)mg/kg/day Stiripentol t 血中濃度 (10 cases) 13.4μg/ml(7.5-22.2μg/ml) 2 Dr. E. Rey (Paris) の協力を得た
> 50% 発作減少 初期 後期 けいれん発作 7 / 13 (54%) 3 / 12 (25%) ミオクロニー 3 / 4 (75%) 1 / 4 (25%) 複雑部分発作 4 / 7 (57%) 3 / 6 (50%)
発作関連症状の改善 初期評価 後期評価 けいれん重積 4 / 5 4 / 4 けいれん群発 0 / 2 0 / 2 発作の持続 10 / 16 11 / 15 覚醒中の発作 2 / 3 3 / 3 行動 認知 1 / 8 6 / 8
有害事象 初期 食欲低下 4 (44%) 多動 4 (44%) 失調 3 (33%) 嘔気 2 (22%) 眠気 2 (22%) 不眠 1 (11%) 嚥下困難 1 (11%) 易刺激性 1 (11%) 脱毛 1 (11%) 後期 0 1 (11%) 1 (11%) 0 0 0 0 0 0
治療のアルゴリズム (EU での経験 ) VPA から開始 VPA+CLB VPA+CLB+STP STP 50mg/kg/day で開始 VPA 15mg/kg/day に減量 CLB 0.5mg/kg/day に減量 遷延する発作を回避するために早期 (2 歳以下 ) に導入する もし発作が続く場合 VPA+CLB+STP+TPM TPM or VPA+CLB+STP+LVT (TPM: Topiramate, LVT: Levetiracetam)
Stiripentol 厚生労働省の 第 13 回未承認薬使用問題検討会議 (2007.7) にて 早期に承認申請や治験を開始するよう要請された
Dr. Chiron の招聘 Stripentol を用いた治療についての最近の情報の教授 製造会社 ( フランス ) の担当者を交えて今後の方針について協議 国内の販売会社を探して臨床治験を行う方向へ
結論 本疾患の発作は既存薬では充分な効果が得られず 新たな治療薬導入の必要性が認識された Stiripentolは発作減少効果が日本人においても明らかにあり 副作用への対処は可能であった 本薬物が日本に導入される可能性が示された 導入の準備態勢は整っている