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Vol. 60 No. 3 137 口腔に初発症状を呈し再発を生じたスティーブンス ジョンソン症候群の 例 中島世市郎 植野高章 木村吉宏伊藤雄一 中川泰子 NAKAJIMA Yoichiro UENO Takaaki KIMURA Yoshihiro ITO Yuichi NAKAGAWA Yasuko : Stevens-Johnson syndrome (SJS)is a serious systemic disease mainly caused by medications. We report our experience with a case of SJS that caused primary symptoms in the mouth and relapsed a short period of time after recession of the primary symptoms. The patient was a 41-year-old man. He took medication prescribed by a local doctor and then visited our office because he became aware of an acute exacerbation of stomatitis. Ambroxol hydrochloride and tranexamic acid showed positive reactions on drug-induced lymphocyte stimulation tests. Therefore, it was presumed that these medications had caused SJS. Participation of Herpes simplex virus was suspected at the time of recurrence and the first attack. Serious or intractable stomatitis is common in our field, and it is important to take potential primary symptoms of SJS into account on clinical examinations. This case suggests that oral medical care is very important in SJS. : Stevens-Johnson syndrome ( スティーブンス ジョンソン症候群 ),herpes simplex virus ( 単純ヘルペスウイルス ),oral care ( 口腔ケア ),ambroxol hydrochloride ( アンブロキソール塩酸塩 ),tranexamic acid ( トラネキサム酸 ) 緒 スティーブンス ジョンソン症候群 (Stevens-Johnson syndrome: 以下 SJS と略す ) は, 発熱, 皮膚粘膜移行部の粘膜疹, 皮膚に多発する多形紅斑様発疹を三兆候とする重篤な全身疾患であり 1 ), 通常感冒様の前駆症状に続いて全身の皮膚に水疱, 紅斑が出現するため, 他科受診に先立ち口腔外科を受診する症例に遭遇することはきわめてまれである 2 ). このため, 歯科領域での報告は少ないが,SJS の原因には歯科で頻用されている薬剤が多数含まれ 3, 4 ), 重 5 篤な後遺障害を残すことや死亡例の報告 ) があり, 注意が必要な疾患である. 今回我々は, 単純ヘルペスウイルス感染の関与が疑わ 大阪医科大学感覚器機能形態医学講座口腔外科学教室 ( 主任 : 植野高章教授 ) Division of Medicine for Function and Morphology of Sensor Organ, Dentistry and Oral Surgery, Osaka Medical College (Chief: Prof. UENO Takaaki) 受付日 :2013 年 5 月 10 日採択日 :2013 年 12 月 24 日 言 れ ambroxol hydrochloride,tranexamic acid 内服が原因と考えられた口腔内に初発症状を呈した SJS 患者で, 初回症状軽快後に短期間に再発症した 1 例を経験した. これまで SJS の原因として tranexamic acid 内服による発症は報告がなかったが, 今後も報告のない薬剤での発症が予想されるため若干の考察を加えて報告する. 症例患者 :41 歳, 男性. 初診 :2012 年 12 月. 既往歴 : 以前より, 感冒様症状が出現した際には口内炎が出現していたが治療はされていなかった. 家族歴 : 特記事項なし. 現病歴 :2012 年 12 月中旬に発熱と倦怠感, 口内炎が出現し, 市販の総合感冒薬を内服した ( 以前より内服の既往あり ). その後も症状が改善しないため, 症状自覚後の 5 日目に近夜間救急診療所を受診し,acetaminophen,ambroxol hydrochloride,tranexamic acid を処方された. 内服後より, 37

138 日 本 口 腔 外 科 学 会 雑 誌 A B C D Mar. 2014 写真 1 全身 口腔内写真 Ａ 体幹に皮疹がみられた Ｂ 四肢においても皮疹がみられた Ｃ 皮疹は非ターゲット型であった Ｄ 口唇 舌 口蓋粘膜に易出血性で著しい接触痛を伴うびらんおよび水疱形成を認めた 口内炎の急激な悪化による摂食障害と四肢の皮疹を自覚し 表1 当科を受診した 現 白血球数 症 初診時臨床検査所見 9,250 /μl 3,300 8,190 全身所見 身長 184.0cm 体重 69.1kg で 初診時の栄養 CRP 0.75 mg/dl 0.25 状態は不良であった 体幹 四肢に拇指頭大までの皮疹を AST 17 IU/L 10 35 認めた 同皮疹は境界比較的不明瞭であり 中心部の色調 ALT 25 IU/L 5 35 が暗紫紅褐色で辺縁部が淡紅色調を呈する いわゆる非典 γ -GTP 30 IU/L 10 75 型的ターゲット状多形紅斑様 以下非ターゲット型 を呈 好中球 39.5 していた 眼症状は認めなかった 好酸球 2.3 局所所見 口唇 舌 口蓋粘膜に易出血性で著しい接触 痛を伴うびらんおよび水疱形成を広範囲に認めた 写真 1 臨床検査所見 白血球数の軽度増加 CRP の軽度上昇を 認めた 血清学的検査にて抗単純ヘルペスウイルス 以下 38 0 6.4 HSV IgG 81.3 < 2.0 HSV IgM 0.56 < 0.80 マイコプラズマ抗体 < 40 倍 < 80 HSV IgG 抗体価が正常範囲より高値を示していた 表 1 37.4 68.5 に当施設基準値を示す

Vol. 60 No. 3 口腔に初発したスティーブンス ジョンソン症候群の 1 例 A 139 B 写真 2 肩部皮疹の病理組織写真 A H-E 染色 10 表皮の全層壊死と表皮 真皮間の裂隙がみられた B H-E 染色 40 表皮内の角化細胞は脱核しており壊死がみられた 臨床診断 SJS あるいはヘルペス性口内炎の疑い 経 表2 薬剤誘発性リンパ球刺激試験検査所見 過 初診時は口腔内所見からウイルス性口内炎を 測定値 cpm S.I. 疑ったが 体幹および四肢に皮疹を認め 薬剤内服後から 判定 症状が悪化しており SJS を疑い皮膚科に対診を行った Acetaminophen 266 173 陰性 皮膚科では 臨床経過および臨床所見より SJS と診断され Ambroxol hydrochloride 298 194 陽性 Tranexamic acid 312 203 陽性 Control 153 159 皮膚科が主科として副腎皮質ホルモン薬投与を含めた全身 管理を行い 歯科口腔外科 眼科との共同管理にて入院下 での加療を開始した 当科では 口内炎による疼痛のための摂食障害および口 S.I. Stimulation Index 陰性 180% 未満 陽性 180 以上 と判定した 腔清掃不良を認めたため 連日口腔ケアを行った 皮膚科 では入院初日から prednisolone 40mg/day の経口投与およ び補液が開始された 眼科では眼病変は指摘されず 経 過観察が行われた 入院 6 日目より症状が軽減したため prednisolone の減量が開始され同日 35mg/day とし 入院 prednisolone 投与量も漸次減量され 10mg/day になった 9 日目より 30mg/day に減量された その後症状は軽減し 退院 1 か月後の 2013 年 2 月中旬に発熱などの感冒様症 入院 29 日目に prednisolone 20mg/day まで減量し軽快退 状が発症し 当科初診時と同様に口唇 舌 口蓋粘膜に 院となった 易出血性で著しい接触痛を伴うびらんおよび水疱が出現 また入院中に 右肩部紅斑のパンチ生検術が施行され し 腹部に非ターゲット型の発疹がみられた 薬歴は皮膚 た 病理所見にて 表皮内に個細胞壊死や巣状の壊死がみ 科での prednisolone 10mg/day のみであり 血清学的検査 られ 水疱蓋ではほぼ全層性に壊死がみられた 写真 2 では HSV IgG 抗体価が 56.5 と高値であった その後さら また 発症前に内服した薬剤について薬剤誘発性リンパ に症状は増悪し SJS の再発と診断し緊急入院となった 球刺激試験 Drug-induced lymphocyte stimulation test : 以 皮 膚 科 で は prednisolone 40mg/day に 増 量 さ れ 眼 科 で 下 DLST と略す を施行した 結果は ambroxol hydrochlo- は左側眼瞼に充血を指摘され gatifloxacin hydrate および ride tranexamic acid に陽性反応を示し 表 2 これらの結 betamethasone sodium phosphate の点眼薬投与による加療 果 を あ わ せ ambroxol hydrochloride tranexamic acid に が行われた 当科では 保湿 口腔清掃などの口腔ケアを よる SJS との確定診断を行った 開始した その後は外来通院にて経過観察を行った 退院後 7 日目 再入院 6 日目に症状の軽減を認め 同日より漸次 predniso- には口内炎および全身の皮疹はほぼ消失し 皮膚科での lone は減量され 再入院 32 日目に prednisolone 10mg/day 39

140 日本口腔外科学会雑誌 Mar. 2014 となり軽快退院した. その後現在においても再発なく経過観察中である. 考察 5 SJS の発生頻度は, 人口 100 万人当たり年間 3.1 人 ) ときわめて低いが, 予後不良例では眼や呼吸器官等に重篤な障害を残す 5 ) ことや中毒性表皮壊死症に移行した場合では, 死亡率が 5 15% とされる重篤な疾患である 6 ). 発症原因は, 医薬品や単純疱疹ウイルス等のウイルスや細菌による感染症, 内分泌異常などに起因するアレルギー性の皮膚反応と考えられ 7 ) 8, 池澤 ) は薬剤による発症が 53.4%, 薬剤と感染症の重複症例が 10.4%, 感染症による発症が 21.5% と報告している. そして SJS の推定原因医薬品は, 抗菌薬, 非ステロイド性抗炎症薬, 抗てんかん薬など歯科でも頻用される薬剤が広く報告されている 3, 4 ). 本 9 ) 症例では DLST により薬剤の特定を行い, 判定は清水の報告に従い,SI 値が 180% 以上を陽性,180% 未満は陰性とした. その結果 ambroxol hydrochloride,tranexamic acid が陽性であり, 同薬剤が原因の SJS と診断した. 我々が渉猟しえた範囲で tranexamic acid 服用による SJS 発症の報告はなかったが,SJS は広範囲の薬剤が推定原因医薬品として報告されており, 検査にあたっては, すべての被疑薬を検査することが重要であると考えられた. 1 また飯島 ) は,SJS を始め薬疹を誘発する補助因子として最大のものはウイルス感染であるとして, ウイルス感染による T 細胞の活性化について述べ,SJS とウイルス感染には関連があることを示唆している. 本症例では, 以前から感冒様症状出現時に口内炎が出現し, 抗 HSV の IgG 抗体価が高値であることから HSV の潜伏が推測された. そして本症発症前に感冒様症状と口内炎が出現していることから,HSV の再発が推測され, その後に ambroxol hydrochloride,tranexamic acid を内服し SJS が発症したと思われる. また, 再発時における薬歴は prednisolone のみであり薬剤が原因であることは否定的で, 再発時の HSV IgG 抗体価が高値であったことから, 本症例の発症に HSV 感染 発症が何らかの関係があることが推測された. 厚生科学特別研究事業の重症薬疹研究班により,SJS の診断基準 2005 が作成 10) され,SJS の診断基準は明確化された ( 表 ). 本症例では,1 皮膚粘膜移行部, すなわち口唇の重篤な粘膜病変 ( 出血性 ) がみられ,2 体表面積 10% 未満の体幹のびらん,3 発熱などがみられ,SJS 診断における必須項目は満たされていた. SJS は, 多形紅斑重症型 (Erythema Exsudativum Multiforme major: 以下 EM major と略す ) やウイルス感染症などとの鑑別診断が必要な症例が多く, その際には皮疹所見や病理組織所見が有用であるとされている 11).SJS にお 表 スティーブンス ジョンソン症候群 ( 診断基準 2005) 主要所見 ( 必須 ) 1 皮膚粘膜移行部の重篤な粘膜病変 ( 出血性あるいは充血性 ) がみられること. 2 しばしば認められるびらん若しくは水疱は, 体表面積の 10% 未満であること. 3 発熱. 副所見 4 皮疹は非典型的ターゲット状多形紅斑. 5 角膜上皮障害と偽膜形成のどちらか, あるいは両方を伴う両眼性の非特異的結膜炎. 6 病理親織学的に, 表皮の壊死性変化を認める. 主要項目の 3 項目をすべて満たす場合,SJS と診断する. ける皮疹の特徴は, 隆起がなく, 境界が比較的不鮮明で中心部の色調が暗紫紅褐色で濃く, 辺縁部が淡紅色を呈する 2 層構造を呈する非ターゲット型であるとされている 12). また Côté ら 13) は,EM major および SJS の症例を病理組織学的に検討し,EM major は表皮壊死が少なく,SJS は高度な表皮壊死と真皮の炎症性細胞浸潤が少ないと報告している. 本症例では, 皮疹は非ターゲット型であり, 病理組織所見で表皮の高度な壊死性変化がみられ,SJS の診断基準 200510) の副所見項目と合致した. SJS は全身症状が先行するため, 他科受診に先立ち口腔外科を受診する症例はきわめてまれとされ 2 ), 我々が本邦において渉猟し得たのは 2 例のみ 2, 14) であった. 本症例では皮膚症状が軽微であったこと, 口腔粘膜全体にわたる激烈な潰瘍性口内炎が主症状であったことより患者は口腔外科を受診したものと考えられた. 治療方法は原因と思われる薬剤の中止と副腎皮質ホルモン薬投与が推奨されている 10). 本症例では, 本学皮膚科にて副腎皮質ホルモン薬投与を含めた全身管理が行われ, 当科では口腔ケアを行った. 治療期間中に口腔感染症や誤嚥性肺炎は発症せず, 栄養摂取はすべて経口から行われ, 口腔ケアは症状の寛解に寄与したと考えられた. 本疾患の予後は, 通常 3 4 週間で治癒するとされ, 短期間に再発した報告例はきわめて少なく, その原因は明らかにされていない 15). 本症例でも原因は不明であった. SJS は未だその病変の定義や概念, 原因についてさまざまな提唱がされており 1 ), 今後さらに本症の知見の集積と研究が進み発症原因についても詳細に解明されることが望まれる. 40

Vol. 60 No. 3 口腔に初発したスティーブンス ジョンソン症候群の 1 例 141 再発症時は, 皮疹に自覚症状がなく, 無自覚のまま重症化しつつあったが, 歯科で経過観察中であったため, 速やかに医科との連携を図ることができた. 一般に歯科では重度あるいは難治性の口内炎患者に遭遇する場合は多く, 留意して診察にあたる必要がある. 現在は再発所見がなく経過は良好であるが, 再発を繰り返したとの報告もあり 15), 発症の原因が多岐にわたることからも, 今後も厳重な経過観察が必要であると考えられた. 結語今回我々は, 口腔に初発症状を呈し再発を生じた SJS の 1 例を経験した. 本症はまれな全身疾患であり歯科での報告例は少ないが, 治療および経過における歯科の重要性は高いと考えられた. 謝辞稿を終えるにあたり, 本報告に際し終始御尽力を賜りました, 大阪医科大学附属病院皮膚科兪明寿先生および, 大阪医科大学病院病理部教授辻求先生に深謝致します. 本論文に関して開示すべき利益相反状態はない. 引用文献 1 ) 飯島政文 : 重症型薬疹. 最新皮膚科学大系 5. Stevens-Johnson 症候群 (SJS). 玉置邦彦, 清水宏, 他編著. 第版, 中山書店, 東京,2002,36-46 頁. 2 ) 西口浩明, 萩野浩子, 他 : 口腔内に初発症状を呈した Stevens-Johnson 症候群の 1 例. 日口外誌 49: 19-21, 2003. 3 )Assier H, Bastuji-Garin S, et al : Erythema Multiforme With Mucous Membrane Involvement and Stevens- Johnson Syndrome: Are Clinically Different Disorders With Distinct Causes. Arch Dermatol 131: 539-543, 1995. 4 ) 相原道子, 池澤善郎 : 本邦における Toxic Epidermal Necrolysis (TEN) 死亡例の臨床的検討 TEN 生存例および Stevens-Johnson syndrome (SJS) 死亡 例との比較検討. 日皮会誌 109: 1581-1590, 1999. 5 ) 北見周, 渡辺英晃, 他 :Stevens-Johnson 症候群ならびに中毒性表皮壊死症の全国疫学調査 平成 20 年度厚生労働科学研究費補助金 ( 難治性疾患克服研究事業 ) 重症多形滲出性紅斑に関する調査研究. 日皮会誌 121: 2467-2482, 2011. 6 ) 和田紀之 :Stevens-Johnson 症候群. 鴨下重彦, 前川喜平, 他編集 ; 小児の治療指針, 小児科診療.55 増刊号, 診断と治療社, 東京,1992, 294-296 頁. 7 ) 南光弘子 : 本邦における Toxic Epidermal Necrolysis 126 例の臨床的解析 輸血後 GVHD との鑑別は可能か否か. 皮膚臨床 33: 1249-63, 1991. 8 ) 池澤善郎 : スチーブンジョンソン症候群 :MB Derma 39: 33-40, 2000. 9 ) 清水直容 : 有害事象の診断学医薬品と有害事象との因果関係判定の手引き医薬品によるアレルギー反応の客観的指標とくに DLST の実情とその有用性 : 臨床評価 30 Suppl. XV Ⅲ:49-74, 2003. 10) 厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業 ( 主任研究者橋本公二 ): 難治性疾患 ( 重症多形滲出性紅斑 ( 急性期 ) を含む ) の画期的治療法に関する研究. 平成 17 年度総括 分担研究報告書 : 7-15, 2006. 11) 末木博彦, 飯島正文 :SJS / TEN の早期診断と治療 皮膚科医の役割 : 皮膚アレルギーフロンティア 4: 73-77, 2006. 12)Auquier-Dunant A, Mockenhaupt M, et al : Correlations between clinical patterns and causes of erythema multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis.arch Dermatol 138: 1019-1024, 2002. 13)Côté B, Wechsler J, et al : Clinicopathologic correlation in erythema multiforme and Stevens-Johnson syndrome. Arch Dermatol 131: 1268-1272, 1995. 14)Sugiura T, Yamamoto K, et al : Stevens-Johnson Syndrome Diagnosed with Oral Manifestation, A Case Report. Hospital Dentistry & Oral-Maxillofacial Surgery 21: 47-49, 2009. 15) 木村宗士, 浅香正博, 他 :Stevens-Jonson 症候群に合併した食道潰瘍の 1 例. 日消誌 85: 2250-2254, 1988. 41