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アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 19 2.7.3.2.4 NO16966 試験 (FOLFOX-4 療法及び XELOX 療法との併用による無作為化比較試験, 一次治療 ) 本試験は転移性結腸 直腸癌の一次治療例を対象とした第 Ⅲ 相臨床試験であり, 当初,XELOX 療法 (L-OHP/ カペシタビン ) と FOLFOX-4 療法 (L-OHP/5-FU/LV) の非盲検比較試験として開始されたが (NO16966A:A,B 群 ), その後プロトコールを改訂し,XELOX 療法及び FOLFOX-4 療法に本剤を併用した際の安全性と有効性を評価する2 2 要因の臨床第 Ⅲ 相無作為化二重盲検比較試験部分が追加された (NO16966C:A,B,C,D 群 ) A 群 :XELOX 群 ( 経口カペシタビン1 日 2 回 + L-OHP) B 群 :FOLFOX-4 群 (L-OHP + LV + 5-FU の急速静注及び持続静注 ) A 群 :XELOX + プラセボ群 ( 以下,XELOX + P 群 ) B 群 :FOLFOX-4 + プラセボ群 ( 以下,FOLFOX-4 + P 群 ) C 群 :XELOX + ベバシズマブ群 (7.5 mg/kg/3 週を点滴静注, 以下,XELOX-4 + BV 群 ) D 群 :FOLFOX-4 + ベバシズマブ群 (5 mg/kg/2 週を点滴静注, 以下,FOLFOX-4 + BV 群 ) 本剤の投与量は,Dose Intensity(1 週あたりの投与量 ) が2.5 mg/kg/ 週となるように設定し, 本剤の投与期間は最長 48 週とした 被験者の選択基準は, 測定可能な病変を有する18 歳以上の PS が良好な転移性結腸 直腸癌の一次治療例とした 主要評価項目は, 治験責任医師の評価に基づく無増悪生存期間とし, 本試験の主目的はこの主要評価指標を用いて1XELOX 療法 ( ベバシズマブ併用時も含む ) が FOLFOX-4 療法 ( ベバシズマブ併用時も含む ) に対する非劣性であることを検証すること (A /A/C vs. B /B/D), 及び 2ベバシズマブと化学療法 (XELOX 療法又は FOLFOX-4 療法 ) の併用療法が, 化学療法単独より優れることを検証すること (A/B vs.c/d) とした 本試験は Roche 社により実施され, 最終的に2,035 例が登録された 総括報告書は現在作成中のため,20 年月に作成された最終解析結果速報及びその後の追加解析結果を基に試験結果の概要を記載する 表 2.7.3.2.4-1 に, 本試験における人口統計学的特性及びベースライン時の特性を示す FOLFOX-4 群と FOLFOX-4 + P 群における男性の割合 (64% vs. 53%),XELOX 群と XELOX + P 群における白人の割合 (75% vs. 89%) に差があり, また NO16966C 部分では,NO16966A 部分に比べ,ECOG PS 0 の患者が約 10% 多かった点を除いては,NO16966A 及び NO16966C の各群に割り付けられた被験者 (ITT 解析対象集団 ) の人口統計学的背景に偏りはなかった 同様の所見が Eligible Patient Population(EPP) 及び安全性解析対象集団においても見られた また, 原疾患に関する診断 治療歴, 転移巣の数等に関し, 群間 (ITT 解析対象集団 ) に偏りはなく,EPP においても同様であった

アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 20 表 2.7.3.2.4-1 NO16966 試験における人口統計学的特性及びベースライン時の特性 性別男性女性人種白人黒人東洋人その他年齢平均 ±SD 中央値範囲 ECOG PS 0 1 2 ヘ ースライン時の Al-P 異常正常初回診断時の Stage 局所転移初回診断時の癌腫結腸 直腸癌結腸癌直腸癌初回診断時の組織型高分化癌中分化癌低分化癌未分化癌分類不能不明治療対象初回の転移 2 回目の転移転移巣の数 0 1 2 3 4 5 6 7 8 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + PFOLFOX-4 + BV XELOX XELOX + P XELOX + BV N=317 N=351 N=349 N=317 N=350 N=350 204 (64%) 113 (36%) 236 (74%) 4 (1%) 77 (24%) 60.6 ± 10.94 62.0 24 83 163 (51%) 154 (49%) 135 (43%) 182 (57%) 144 (45%) 173 (55%) 17 (5%) 200 (63%) 100 (32%) 24 (8%) 213 (67%) 42 (13%) 2 (<1%) 5 (2%) 31 (10%) 296 (93%) 21 (7%) 118 (37.2%) 121 (38.2%) 47 (14.8%) 19 (6.0%) 8 (2.5%) 3 (0.9%) 186 (53%) 165 (47%) 312 (89%) 7 (2%) 32 (9%) 58.8 ± 10.87 60.0 26 83 211 (60%) 138 (40%) 147 (42%) 201 (58%) 141 (40%) 210 (60%) 25 (7%) 232 (66%) 94 (27%) 36 (10%) 225 (64%) 55 (16%) 1 (<1%) 8 (2%) 26 (7%) 333 (97.5%) 18 (5%) 142 (40.5%) 122 (34.8%) 65 (18.5%) 17 (4.8%) 3 (0.9%) 205 (59%) 144 (41%) 300 (86%) 11 (3%) 38 (11%) 59.7 ± 10.74 60.0 19 82 198 (57%) 147 (43%) 146 (42%) 199 (58%) 128 (37%) 221 (63%) 28 (8%) 223 (64%) 98 (28%) 51 (15%) 215 (62%) 46 (13%) 1 (<1%) 9 (3%) 27 (8%) 332 (97.5%) 16 (5%) 150 (43.0%) 132 (37.8%) 44 (12.6%) 18 (5.2%) 2 (0.6%) 194 (61%) 123 (39%) 237 (75%) 8 (3%) 72 (23%) 60.3 ± 10.76 61.0 24 84 160 (50%) 157 (50%) 132 (42%) 183 (58%) 133 (42%) 184 (58%) 30 (9%) 204 (64%) 83 (26%) 25 (8%) 199 (63%) 53 (17%) 5 (2%) 35 (11%) 301 (97.5%) 16 (5%) 127 (40.1%) 106 (33.4%) 55 (17.4%) 17 (5.4%) 10 (3.2%) 205 (59%) 145 (41%) 312 (89%) 5 (1%) 33 (9%) 59.1 ± 12.14 61.0 18 83 207 (59%) 143 (41%) 149 (43%) 200 (57%) 138 (39%) 212 (61%) 30 (9%) 233 (67%) 87 (25%) 36 (10%) 206 (59%) 64 (18%) 2 (<1%) 11 (3%) 31 (9%) 334 (97.5%) 16 (5%) 155 (44.3%) 112 (32.0%) 58 (16.6%) 15 (4.3%) 6 (1.7%) 2 (0.6%) 213 (61%) 137 (39%) 313 (89%) 5 (1%) 32 (9%) 59.7 ± 11.28 61.0 18 86 207 (59%) 142 (41%) 1 (<1%) 156 (45%) 191 (55%) 122 (35%) 228 (65%) 32 (9%) 236 (67%) 82 (23%) 48 (14%) 201 (57%) 49 (14%) 2 (<1%) 16 (5%) 34 (10%) 333 (97.5%) 17 (5%) 134 (38.3%) 121 (34.6%) 64 (18.3%) 25 (7.1%) 4 (1.1%) [5.3.5.1-5 Table 4, 5, 7 より作成 ]

アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 21 主要評価項目の 1 つである, 治験責任医師の評価に基づく無増悪生存期間に関する化学療法 (XELOX 療法又は FOLFOX-4 療法 )+ ベバシズマブ群の化学療法単独群に対する優越性検定の結果を図 2.7.3.2.4-1 及び表 2.7.3.2.4-2 に示す 化学療法 + ベバシズマブ群の化学療法 + プラセボ群に対する優越性が統計学的有意差をもって示され, 本試験の主要目的が達成された ( 化学療法 + ベバシズマブ群 9.36 カ月, 化学療法 + プラセボ群 8.02 カ月, ハザード比 0.83,97.5%CI 0.72-0.95,P=0.0023) FOLFOX-4+BV/XELOX+BV FOLFOX-4+P/XELOX+P Study Day 図 2.7.3.2.4-1 NO16966 試験における無増悪生存期間 (ITT, 化学療法 + ベバシズマブ群 vs. 化学療法 + プラセボ群 ) [5.3.5.1-5 Figure 7] 表 2.7.3.2.4-2 NO16966 試験における無増悪生存期間 : 優越性検定結果 (ITT) 解析の位置づけ 主要解析 副次的解析 副次的解析 投与群 化学療法 + プラセボ群 FOLFOX-4 + P/XELOX + P 化学療法 + ベバシズマブ群 FOLFOX-4 + BV/XELOX + BV XELOX + P 群 XELOX + BV 群 FOLFOX-4 + P 群 FOLFOX-4 + BV 群 CI: 信頼区間,P: プラセボ,BV: ベバシズマブ 無増悪生存期間中央値 ( 月数 ) ( 事象が認められた患者 ) 8.02 (547) 9.36 (513) 7.39 (270) 9.26 (258) 8.57 (277) 9.40 (255) ハザード比 [97.5%CI] P 値 (Log Rank 検定 ) 0.83 [0.72; 0.95] P=0.0023 0.77 [0.63; 0.94] P=0.0026 0.89 [0.73; 1.08] P=0.1871 [5.3.5.1-5 Table 13] なお, 本試験の副次的解析として,FOLFOX-4 + P 群と FOLFOX-4 + BV 群の無増悪生存期間 ( 治験責任医師による評価 ) の比較検討を行った ( 表 2.7.3.2.4-2, 図 2.7.3.2.4-2) その結果, 本剤併用群の無増悪生存期間はプラセボ群よりも上回っていたものの (FOLFOX-4 + P 群 8.57 カ月 vs. FOLFOX-4 + BV 群 9.40 カ月 ), 統計学的な有意差は認められなかった ( ハザード比 0.89, P=0.1871) なお,FOLFOX-4 + BV 群の無増悪生存期間の中央値 (9.40 カ月 ) は,XELOX + P 群に対し有意な延長を認めた XELOX + BV 群 (9.26 カ月 ) とほぼ同じ成績であった

アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 22 FOLFOX-4 + BV FOLFOX-4 + P Study Day 図 2.7.3.2.4-2 NO16966 試験における無増悪生存期間 (ITT,FOLFOX-4 + ベバシズマブ群 vs. FOLFOX-4 + プラセボ群 ) [5.3.5.1-5 Figure 8] FOLFOX-4 + P 群と FOLFOX-4 + BV 群のサブグループ解析において, 術後補助化学療法歴の有無において両群間に相違が見られた FOLFOX-4 + P 群の, 特に術後補助化学療法歴を有する患者集団 (85 例 ) における無増悪生存期間が 11.0 カ月と, 他の群 (FOLFOX-4 + P 群の術後補助化学療法歴のない症例集団 :8.2 カ月,XELOX + P 群の術後補助化学療法歴を有する症例集団 :7.0 カ月,XELOX + P 群の術後補助化学療法歴のない症例集団 :7.5 カ月 ) に比較して突出していること, またこの部分集団においては, 最初に結腸 直腸癌と診断されてから本試験登録までの期間及び術後補助化学療法終了から本試験登録までの期間が FOLFOX-4 + BV 群に比べ, 約 5 カ月も長かったことから,FOLFOX-4 + P 群に予後のよい症例が割り付けられ, 背景因子に偏りがあった可能性があると考えられた また, 本剤の投与期間に関し,AVF2107g 試験との比較を行ったところ, 本試験において病勢進行 ( 病勢進行確認日 1 カ月以内 ) まで本剤の投与が継続されていた症例の割合は 45% と, AVF2107g 試験の 77% に比して明らかに少なかった ( 図 2.7.3.2.4-3) このことが, 本試験において本剤の効果が十分発揮されなかった理由の一つと考えられた

アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 23 図 2.7.3.2.4-3 病勢進行確認日を 0 としたときのベバシズマブの最終投与日の分布 [ 照会事項回答 060713-O-001 図 2] もう一つの主要評価項目である, 治験責任医師による評価に基づく無増悪生存期間を指標とした,XELOX 療法の FOLFOX-4 療法に対する非劣性検定の結果を図 2.7.3.2.4-4 及び表 2.7.3.2.4-3 に示す XELOX 療法 ( ベバシズマブ併用を含む ) は FOLFOX-4 療法 ( ベバシズマブ併用を含む ) に対し, ハザード比は 1.05, ハザード比の 97.5% 信頼区間 (97.5%CI) 上限は 1.18 であり, 既定の非劣性マージン 1.23 を下回ったため, 非劣性であることが示され, 本試験の主要目的が達成された FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/FOLFOX-4+BV XELOX/XELOX+P/XELOX+BV Study Day 図 2.7.3.2.4-4 NO16966 試験における無増悪生存期間 [EPP,XELOX 療法 (BV 併用を含む ) vs. FOLFOX-4 療法 (BV 併用を含む )] [5.3.5.1-5 Figure 4]

アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 24 表 2.7.3.2.4-3 NO16966 試験における無増悪生存期間 : 非劣性検定結果 (EPP) 解析の位置づけ 主要解析 副次的解析 探索的解析 処置群 FOLFOX-4 療法 ( ベバシズマブ併用を含む ) FOLFOX-4/FOLFOX-4 + P/FOLFOX-4 + BV XELOX 療法 ( ベバシズマブ併用を含む ) XELOX/XELOX + P/XELOX + BV FOLFOX-4 療法 ( ベバシズマブ併用を含まず ) FOLFOX-4/FOLFOX-4 + P XELOX 療法 ( ベバシズマブ併用を含まず ) XELOX/XELOX + P FOLFOX-4 + BV 群 XELOX + BV 群 CI: 信頼区間,P: プラセボ,BV: ベバシズマブ 無増悪生存期間中央値 ( 月数 ) ( 事象が認められた患者 ) 8.51 (768) 7.92 (779) 7.92 (530) 7.23 (529) 9.36 (238) 9.23 (250) Hazard ratio [97.5%CI] HR=1.05 [0.94; 1.18] HR=1.06 [0.92; 1.22] HR=1.04 [0.84; 1.27] [5.3.5.1-5 Table 10] 副次的評価項目である全生存期間については, 追跡期間中央値が 18.6 カ月と十分な期間の観察をしたとは言えず, 全生存期間に関し最終結論を下すにはさらなる追跡データの集積が必要である さらなる追跡データについては 20 年に得られる見込みである

アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 25 2.7.3.2.5 E2200 試験 (10 mg/kg/2 週を用いた IFL 療法との併用試験, 一次治療 ) 本試験は, 進行 転移性結腸 直腸癌の一次治療例を対象とし,IFL 療法と併用して投与した本剤の有効性と安全性を評価した single arm の臨床第 Ⅱ 相試験である 本試験は NCI がスポンサーとなり,ECOG が実施した臨床研究であり,ECOG が臨床データベースを保有している 本項では,ECOG から提供された報告書をもとに記載する なお, 本試験は GCP に準じて実施されたが,ICH の治験の総括報告書の構成と内容に関するガイドライン (E3) には準拠していない 被験者の選択基準は, 測定可能な病変を有し,ECOG PS が0~2の患者である IFL 療法 (6 週サイクルごとに CPT-11 125 mg/m 2,5-FU 500 mg/m 2 及び LV 20 mg/m 2 を4 週間毎週投与 ) と併用してベバシズマブ10 mg/kg/2 週を患者に投与した RECIST に従って,6 週間ごとに治験責任医師が腫瘍を評価した 試験治療は病勢が進行するまで継続することとし, 試験治療期間に上限は設けられなかった 主要評価項目は無増悪生存期間で, 追跡期間中央値は16.7カ月 ( 範囲 :2.8~28.3カ月) であった 副次的評価項目は奏効率と全生存期間であった 全患者を7カ月間追跡したときに最終解析を実施することとした 97 例の患者が本試験に登録されたが, うち5 例は施設に GCP 上問題がある施設であることが判明したため,FDA の指示に従い, すべての解析から除外した したがって, 本試験の登録症例数は92 例として扱い, うち6 例が非適格例で, 試験治療開始前に脱落した未投与例が5 例あった 残り81 例を有効性解析対象集団とした 最初の20 例には6 週サイクルの治療で CPT-11 125 mg/m 2,5-FU 500 mg/m 2 及び LV 20 mg/m 2 を4 週間毎週投与した IFL 療法を用いた他の複数の試験において治療関連死が多く見られたため, それらの試験における死亡例の再評価が終わるまで新規登録を中止するよう NCI から要請があり,20 年月 ~ 月に登録を一時中断した 治療関連死亡例に関する再評価結果を受け, 登録再開後の患者では化学療法の用量を下げ,CPT-11 100 mg/m 2,5-FU 400 mg/m 2 及び LV 20 mg/m 2 を投与した 登録患者の年齢の中央値は59 歳 ( 範囲 :30~85 歳 ) で, 患者の60% が男性であった ベースライン ECOG PS は0が59%,1が36%,2が5% であった 有効性の結果を表 2.7.3.2.5-1に示す 81 例における奏効率は49.4%(40/81 例 ), 無増悪生存期間の中央値は10.0カ月であった なお, 本試験における本剤の用量は AVF2107g 試験における本剤の用量の倍量である10 mg/kg/2 週が用いられた 本試験結果は Single arm の臨床第 Ⅱ 相試験の結果であり, 他の試験での有効性結果との比較は適切ではないが, 本試験の有効性の結果は AVF2107g 試験の第 2 群 (IFL + ベバシズマブ (5 mg/kg/2 週 ) 群 ) で認められた有効性の結果 ( 奏効率 45%, 無増悪生存期間の中央値 10.6カ月 ) とほぼ同様の成績であった 表 2.7.3.2.5-1 E2200 試験の有効性の結果 評価項目 IFL + ベバシズマブ (n=81) 奏効例 ( 奏効率 ) 40/81 (49.4%) [90% CI: 39.8-59.0] CR( 完全奏効 ) 5/81 (6.2%) [90% CI: 2.4-12.6] PR( 部分奏効 ) 35/81 (43.2%) [90% CI: 33.8-53.0] 無増悪生存期間 病勢進行が認められた患者数 53 無増悪生存期間の中央値 ( 月数 ) 10.0 [95% CI: 8.4-12.2] 生存期間 生存期間の中央値 ( 月数 ) NA 1 年生存率 (% ± 標準誤差 ) 85 ± 4% IFL = CPT-11/5-fluorouracil/leucovorin;CI = 信頼区間 ; ベバシズマブ投与量 :10 mg/kg/2 週 [5.3.5.2-3より作成]

アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 26 なお, 本試験に関しては, 上記報告書より長期 ( 追跡期間中央値 :37.5 カ月 ) の追跡結果が, 論文として発表されている 5) それによると, 無増悪生存期間の中央値は 10.7 カ月, 全生存期間の中央値は 26.3 カ月と報告されている 2.7.3.2.6 E3200 試験 (10 mg/kg/2 週を用いた FOLFOX-4 療法との併用による無作為化比較試験, 二次治療 ) 本試験は, 既治療の転移性結腸 直腸癌患者を対象とし,FOLFOX-4 療法 (L-OHP/5-FU/LV), FOLFOX-4 + ベバシズマブ療法及びベバシズマブ単独療法の有効性と安全性を評価した臨床第 Ⅲ 相無作為化比較試験である 本試験は NCI がスポンサーとなり ECOG が実施した 被験者の選択基準は, 測定可能な病変を有し,ECOG PS が0~2の患者で前治療として進行癌に対するフッ化ピリミジンを中心とする治療と CPT-11 を中心とする治療 ( 単独又は併用 ) を受けた患者とした 基準を満たした患者を FOLFOX-4 群,FOLFOX-4 + ベバシズマブ群及びベバシズマブ単独群の3 群に無作為に割り付けた 転移性結腸 直腸癌の一次治療例を対象とした E2200 試験において忍容性が認められていたこと, 二次治療を対象にすることから, 有効性がより期待できる高用量を用いるべきと考えられたことから, 本試験においては本剤の用量は10 mg/kg/2 週が用いられた FOLFOX-4 療法 (L-OHP 85 mg/m 2,LV 200 mg/m 2 及び5-FU 400 mg/m 2 の急速注入 + 5-FU 600 mg/m 2 の点滴静注 ) は2 週間ごとに投与された RECIST に従って,8 週間ごとに治験責任医師が腫瘍を評価した 治療は病勢が進行するまで継続された プロトコールには治療の最長期間は明記されていない 治療群間での患者のクロスオーバーは行わない規定であった 主要評価項目は全生存期間とし, 副次的評価項目は無増悪生存期間と奏効率とした 治療開始約 31カ月後 ( 治療 22カ月及び追跡 9カ月 ) に最終解析を行い,50% 及び75% のデータが得られたとき ( それぞれ治療開始約 16カ月後,21カ月後) に有効性の中間解析を行うこととした 中間解析に先駆けて,DMC が盲検を解除した安全性及び有効性初期データの検討を行ったところ, 他の治療群と比較してベバシズマブ単独群における有効性が認められなかったため, 本群の登録を中止した 2001 年 11 月から2003 年 4 月にかけて829 例が登録され, 最終的に, FOLFOX-4 群 292 例,FOLFOX-4 + ベバシズマブ群 293 例, ベバシズマブ単独群 244 例において評価が行われた 人口統計学的特性及びベースライン時の特性は各群においてほとんど差が認められなかった ( 表 2.7.3.2.6-1, 表 2.7.3.2.6-2) 患者の年齢は21~85 歳で, 平均年齢は60.4 歳であった 60.2% が男性であり, 白人が全体の87.0% を占め, アジア人の比率は1% 以下であった ベースライン ECOG PS 0/1/2の比率 (%) は, それぞれ49.2/44.8/6.0であった

アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 27 表 2.7.3.2.6-1 E3200 試験における患者の人口統計学的特性 FOLFOX-4 群 (n=292) FOLFOX-4 + ヘ ハ シス マフ 群 (n=293) ヘ ハ シス マフ 単独群 (n=244) 計 (n=829) 年齢 ( 歳 ) n 292 292 244 828 平均 (SD) 60.3 (10.7) 61.3 (11.0) 59.4 (11.4) 60.4 (11.0) 中央値 61 62 59 61 範囲 25 84 21 85 23 82 21 85 <40 4 (1.4%) 9 (3.1%) 13 (5.3%) 26 (3.1%) 40 64 182 (62.3%) 172 (58.9%) 141 (57.8%) 495 (59.8%) 65 106 (36.3%) 111 (38.0%) 90 (36.9%) 307 (37.1%) 性別 n 292 293 244 829 女 115 (39.4%) 116 (39.6%) 99 (40.6%) 330 (39.8%) 男 177 (60.6%) 177 (60.4%) 145 (59.4%) 499 (60.2%) 人種 / 民族 n 292 293 244 829 黒人 20 (6.8%) 25 (8.5%) 21 (8.6%) 66 (8.0%) フィリピン人 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) ハワイ人 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) ラテン系 7 (2.4%) 10 (3.4%) 8 (3.3%) 25 (3.0%) インド人 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) アメリカ先住民 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (0.1%) 東洋人 3 (1.0%) 2 (0.8%) 6 (0.7%) 白人 257 (88.0%) 256 (87.4%) 208 (85.2%) 721 (87.0%) その他 1 (0.4%) 3 (0.4%) 不明 0 (0.0%) 0 (0.0%) 4 (1.6%) 4 (0.5%) FOLFOX-4 = oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin ベバシズマブ投与量 :10 mg/kg/2 週 [5.3.5.1-4 Table 14.1/7] 表 2.7.3.2.6-2 E3200 試験における患者のベースライン時特性 FOLFOX-4 群 FOLFOX-4 + ヘ ハ シス マフ 群 ヘ ハ シス マフ 単独群 計 (n=292) (n=293) (n=244) (n=829) ECOG PS n 291 293 244 828 0 148 (50.9%) 141 (48.1%) 118 (48.4%) 407 (49.2%) 1 126 (43.3%) 138 (47.1%) 107 (43.9%) 371 (44.8%) 2 17 (5.8%) 14 (4.8%) 19 (7.8%) 50 (6.0%) 転移臓器数 n 292 293 244 829 0 0 (0.0%) 0 (0.0%) 2 (0.8%) 2 (0.2%) 1 88 (30.1%) 87 (29.7%) 54 (22.1%) 229 (27.6%) >1 204 (69.9%) 206 (70.3%) 188 (77.0%) 598 (72.1%) 前治療歴 ( 登録時 ) n 235 235 194 664 進行癌への化学療法 223 (94.9%) 230 (97.9%) 188 (96.9%) 641 (96.5%) 補助療法 (5-FU) CPT-11 単剤療法 補助療法 (5-FU, CPT-11) 8 (3.4%) 3 (1.3%) 6 (3.1%) 17 (2.6%) 4 (1.7%) 2 (0.9%) 0 (0.0%) 6 (0.9%) 試験前の治療 n 292 293 244 829 外科手術 273 (93.5%) 266 (90.8%) 235 (96.3%) 774 (93.4%) 放射線療法 73 (25.0%) 77 (26.3%) 64 (26.2%) 214 (25.8%) 補助化学療法 232 (79.5%) 230 (78.5%) 198 (81.1%) 660 (79.6%) 補助免疫療法 7 (2.4%) 3 (1.2%) 11 (1.3%) FOLFOX-4 = oxaliplatin/5-fluorouracil/leucovorin; ベバシズマブ投与量 :10 mg/kg/2 週 [5.3.5.1-4 Table 14.1/7]

アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 28 主要評価項目である全生存期間の中央値は,FOLFOX-4 群 10.8 カ月,FOLFOX-4 + ベバシズマブ群 13.0 カ月と本剤の併用により, 有意に全生存期間の延長が認められた ( ハザード比 0.751, Log-rank 検定 P=0.0012)( 図 2.7.3.2.6-1, 表 2.7.3.2.6-3) 生存率 治療群 FOLFOX-4 FOLFOX-4 + ヘ ハ シス マフ 生存期間 ( 月数 ) 図 2.7.3.2.6-1 E3200 試験における全生存期間 [5.3.5.1-4 Figure 14.2/1] 表 2.7.3.2.6-3 E3200 試験における全生存期間 評価項目 FOLFOX-4 群 FOLFOX-4 + ベバシズマブ群 (n=292) (n=293) 死亡患者数 265 260 観察打ち切り例 27 (9.2%) 33 (11.3%) 全生存期間 ( 月数 ) a 中央値 10.8 13.0 95% CI (10.12, 11.86) (12.09, 14.03) 群間比較 b 層別ハザード比 0.751 95% CI (0.632, 0.893) P 値 (Log-rank 検定 ) 0.0012 FOLFOX-4 = L-OHP/5-FU/LV CI = 信頼区間ベバシズマブ投与量 :10 mg/kg/2 週 a Kaplan-Meier;95% CI は Brookmeyer 及び Crowley 法を使用 b FOLFOX-4との比較 ;Cox 回帰で推定 ECOG PS は0, 1, 放射線前治療の有無 [5.3.5.1-4 Table 14.2/1] 副次的評価項目である, 無増悪生存期間及び奏効率の成績を図 2.7.3.2.6-2, 表 2.7.3.2.6-4 に示す 無増悪生存期間の中央値は,FOLFOX-4 群 4.5 カ月に対し,FOLFOX-4 + ベバシズマブ群 7.5 カ月であり, 同様に有意な無増悪生存期間の延長が認められた ( ハザード比 0.518,Log-rank 検定 P<0.0001) 抗腫瘍効果は,FOLFOX-4 群が 8.6%(25/292 例 ),FOLFOX-4 + ベバシズマブ群が 22.2%(65/293 例 ) と, 本剤の併用により, 有意な抗腫瘍効果の上昇が認められた (Cochran-Mantel-Haenszel 検定 P<0.0001)

アバスチン 2.7.3 臨床的有効性の概要 Page 29 治療群 FOLFOX-4 FOLFOX-4+ ヘ ハ シス マフ 増悪の認められない患者の割合 無増悪生存期間 ( 月数 ) 図 2.7.3.2.6-2 E3200 試験における無増悪生存期間 表 2.7.3.2.6-4 E3200 試験の無増悪生存期間及び奏効率 評価項目 FOLFOX-4 群 (n=292) [5.3.5.1-4 Figure 14.2/2] FOLFOX-4 + ベバシズマブ群 (n=293) 無増悪生存期間病勢進行が認められた患者数 179 177 中央値 ( 月数 ) 4.5 7.5 層別ハザード比 0.518 P 値 (Log-rank 検定 ) <0.0001 抗腫瘍効果奏効例 ( 奏効率 ) 25 (8.6%) 65 (22.2%) P 値 (Cochran-Mantel-Haenszel 検定 ) <0.0001 FOLFOX-4 = L-OHP/5-FU/LV ベバシズマブ投与量 :10 mg/kg/2 週 [5.3.5.1-4 Table 14.2/4, 7] 探索的解析として, 各有効性評価項目について, ベバシズマブ単独群と FOLFOX-4 群の比較を行った ベバシズマブ単独群における全生存期間の中央値は 10.2 カ月で,FOLFOX-4 群 (10.8 カ月 ) に対するハザード比は 1.028(Log-rank 検定 P=0.7631) であった また, 無増悪生存期間の中央値は 2.5 カ月で,FOLFOX-4 群 (4.5 カ月 ) に対するハザード比は 1.640(Log-rank 検定 P<0.0001) であった ベバシズマブ単独群の奏効率は 3.3%(8/244 例 ) であり,FOLFOX-4 群 (8.6%) に比して有意に劣っていた (Cochran-Mantel-Haenszel 検定,P=0.0121) 本試験の結果からは,FOLFOX-4 群と比較し, 転移性結腸 直腸癌の二次治療における本剤単独療法の有意な治療効果は得られず, これは AVF0780g 試験の対照群のクロスオーバー試験において奏効例が認められなかった結果とも符合する 以上, 既治療の転移性結腸 直腸癌の患者に対し,FOLFOX-4 療法に本剤 (10 mg/kg/2 週 ) を併用することにより, 全生存期間, 無増悪生存期間, 奏効率が有意に改善することが示された なお, 転移性結腸 直腸癌の二次治療に本剤 5 mg/kg/2 週を用いた試験は実施されていない