第 回日本ファーマコメトリクス研究会教育セッション : Pharmacomics の具体例 α -Acid glycoprotin を指標とした 新たなドセタキセル投与量選択基準の提唱 株式会社ベルシステム4 臨床薬理グループ小澤和弘 内容 Modling & Simulation (M&S によるドセタキセル投与量選択基準の設定 具体的な手順 使用したソフトウェア NONMEM Pharsight Trial Simulator TM ドセタキセル投与量選択基準の設定までの流れ PPK/PD 解析 (PPK modl および PD modl の構築 仮想患者の発生 ( 個別の PK パラメータ PD パラメータおよび共変量 PPK/PD モデルに基づくシミュレーション 検出力算出のためのシミュレーション シミュレーション結果から投与量選択基準を設定 PPK modl - コンパートメントモデル 点滴静注 Q Q Q Q CL CL; total body claranc Q; ansfr claranc btwn compartmnt and Q; ansfr claranc btwn compartmnt and V; volum of compartmnt V; volum of compartmnt V; volum of compartmnt CL=θ CL (η CL Q=θ Q (η Q Q=θ Q (η Q V=θ V (η V V=θ V (η V V=θ V (η V
最終モデル 機能指標 (HEP の設定基準 ^ CL LIV. 0.5 9. ( BSA/.5 ( ALB /.7 (97 / AGP LIV EXP( HEP 0.776 HEP 0.6 HEP (HEP HEPは0または V 7 EXP( Q 8 V 9 Q 0 EXP( V EXP( 4 HEP ALP AST or ALT - <Grad (-.5 ULN Grad (-.5 ULN Grad (-.5 ULN <Grad (-.5 ULN ASTおよびALTのgradは National Cancr Institut Common Toxicity Criia vr. (CTC から引用した ULN (uppr limit of normal - Grad (.5-5 ULN Grad (5-0 x ULN パラメータ推定値 PD modl 好中球減少 Estimatd params (CV% Param Original analysis Bootsap man Diffrnc (% CL (L/hour 9. (4 8. (9. BSA. (6.5 (9 -.87 ALB.00 (6.94 (6.80 AGP 4 0.5 (9 0.60 (5 -.4.0 LIV 5 0.776 (4 0.759 (.8 6 0.6 (4 0.66 (.7 V (L 7 7.75 (5 7.6 (4.57 Q (L/hour 8 5.46 (9 5.67 (4 -..8 V (L 9 8.69 (4 9.55 (6-9.9 Q (L/hour 0 9.0 (0 9.7 (7 -.5 V (L 660 (4 789 (4-9.5 In-individual variability CL (CV% ( ( -0.65 V (CV% 9 (8 8 (7.69 Q (CV% ( (9 -.0 V (CV% 8 (5 7 (5 0.566 Ina-individual variability (CV% 9 (9 9 (.46 Diffrnc(%= (final modl valubootsap valu/final modl valu 00 k prol E drug Stm/ Prog nitor =4/MTT, k in =/MIT, E drug =Slop*CP Fdback Transit Transit Transit Circ MTT Circ 0 Circ Circ 0 ; baslin valu of Circ compartmnt MTT; man ansit tim MIT; man input tim ; ansit rat k in ; input rat constant SLOPE; drug ffct param CP; drug concnation in th cnal compartmnt IP0; first valu of Input compartmnt MTT Slop Gamma MIT IP0 4 5 Input k in 4 5 k circ
dprol dt k Prol ( γ E (Circ /Circ k Prol / prol drug 0 dtransit/ dt k Prol k Transit SLOPE に対して AGP が有意な共変量として選択された dtransit/ dt k Transit k Transit dtransit/ dt dinput/dt k in Input k Transit k Transit SLOPE Slop AGP AGP mdian dcirc/dt k Transit k Input k Circ in circ パラメータ推定値 Param Final modl (SE a Bootsap man(se b Diffrnc (% c θ MTT (4.6 (0.87. θ SLOPE 7.9 (.75 9. (0.58-7.90 θ γ 0.96 (0.0 0.96 (0.00 0.049 θ MIT 5.9 (5.08 9.0 (.4-9.9 θ IP0 5.9 (.5 5.68 (0.56-9.8 θ γ -.8 (0.87 -.08 (0.04.6 ω MTT. d (0.005. d (0.00-0.766 ω SLOPE 68. d (0.4 65.8 d (0.00.46 ω IP0 0 d (0.69 00 d (0.05 8.80 σ 9. d (0.0 8.5 d (0.00.9 a Obtaind from th original data st b Calculatd from 00 bootsap rplicats (66 convrgnc c (final modl valu-bootsap valu/final modl valu 00% d Exprssd as CV% PPK/PD モデルのシミュレーション k prol E drug Stm/ Prog nitor E drug =Slop*CP PK のシミュレーション Fdback Transit Transit Transit Circ MTT Circ 0 Circ Input k in k circ PD のシミュレーション (ANC Nadir( 最小値 の算出
仮想患者の発生 性別 年齢 CL コンピュータの乱数機能による患者特性 PKPD パラメータの発生 性別 : 男性年齢 :50 CL:40 性別 : 女性年齢 :60 CL:0 仮想患者 性別 : 女性年齢 :0 CL:5 性別 : 女性年齢 :60 CL:0 仮想患者の発生 パラメトリック 実際のデータから分布を推定 相関をどこまで反映できるか? 性別, 年齢, 体重, 臓器 ( 肝 腎 機能, 併用薬 多変量正規分布乱数 ノンパラメトリック 実際のデータから復元抽出 過去の同種の治験データベースを利用 第 4 回薬物動態談話会セミナー (00 笠井英史 4 検出力算出 例数設計のためのシミュレーション 多数回繰り返す モデルに基づき データを発生 統計解析 検定単回帰 ロジスティック回帰 生存時間解析 PPK/PD 解析 有意 となった割合 = 検出力目的の検出力 ( 例 80% を満たす例数を探索 第 4 回薬物動態談話会セミナー (00 笠井英史 5 Param and Characistic Valu Man (rang S.D. % Albumin (g/dl.68 (.-4.6 0.464 -Acid glycoprotin (mg/dl 08 (9-59 44 Absolut nuophil counts bfor atmnt 470 880 Body surfac ara (m.54 0.6 HEP 9 HEP 5 HEP 4 連続変数 正規分布乱数 相関関係がある場合 多変量正規分布乱数 ALB と AGP ALB と BSA 投与前の ANC と ALB AGP に相関あり カテゴリー変数 離散分布乱数 分布および変数間の相関関係は PPK 解析に用いた 00 例のデータから推定した HEP 分類ごとの多変量正規分布を考慮することも可能だが 今回は考慮していない
シミュレーションシナリオ 試験あたりの例数 :00 例 投与量 :40mg/m 50mg/m 60mg/m AGP 値の分布 : 平均 5 標準偏差 44 最小 9 最大 59 平均 50 標準偏差 44 最小 9 最大 59 平均 75 標準偏差 44 最小 9 最大 59 平均 00 標準偏差 44 最小 9 最大 59 試験の繰り返し数 :00 判定基準 : ステップ :00 回の試験 それぞれの回で ANC Nadir の中央値を計算する ステップ :00 個の ANC Nadir の中央値の 0 パーセンタイルを算出する ステップ : 算出された中央値の分布の 0 パーセンタイルが ANC>500 (counts pr μl となる場合に そのときの投与量を妥当であると判定する 00 回中 80% の試験で ANC Nadir の中央値が ANC>500 となる条件 7 8 開始 シミュレーションを 00 回繰り返すループ 患者 00 名分繰り返すループ PPK/PPD モデルから 患者 名ずつの ANC Nadir を計算する ループ 終了 患者 00 名分の ANC Nadir の中央値を計算する 結果 ANC (counts pr l 500 000 500 40mg/m 50mg/m 60mg/m AGP man valu が 5mg/dl のとき 最低投与量 40mg/m に到達 ループ 終了 0 シミュレーション 00 回分の ANC Nadir の中央値の分布を得る 終了 5 50 75 00 AGP man valu (mg/dl 0
使用ソフトウェアについて Rcommndd dos of doctaxl basd on various AGP valus Rang of AGP (mg/dl <50 40 <75 50 Rcommndd dos (mg/m 今回の検討では PPK/PD 解析に NONMEM を使用し Pharsight Trial Simulator TM をシミュレーションに使用した NONMEM でシミュレーションを行うことも可能である 75 60 NONMEM による PPK/PD シミュレーション手順 NONMEM によるシミュレーションの限界 コントロールファイルの修正 モデル ($SUB $PK $ERROR はモデル解析時と同じ $THETA $OMEGA $SIGMA にはパラメータ推定値を指定 $SIMULATION オプションを指定 $EST $COV 不要 シミュレーション用のデータセット ( テンプレート どの時点のシミュレーションをするか 投与量 投与回数を指定 NONMEM でできるのは正規乱数 一様乱数の発生のみ 工夫すれば二項分布 ( 二値データ も可能 リサンプリングはできない実際のデータから患者背景を復元再抽出ブートストラップ シミュレーション SAS S-PLUS と組み合わせる 第 4 回薬物動態談話会セミナー (00 笠井英史 第 4 回薬物動態談話会セミナー (00 笠井英史 4
Trial Simulator TM によるシミュレーションの利点 Graphical Usr Infac (GUI 上で 直感的な設定ができる ほとんどの設定がプルダウンメニューやブロックの組み合わせで可能 ただし 全部ではない 微分方程式がそのまま扱える 今回 PDのTransit モデルの微分方程式を定義した RCTでよく使われる試験デザインが標準で用意されている 並行 ラテン方格 クロスオーバー 5 実際の臨床試験に合わせた割付け方法が選択できる 層別割付など 5 種類の分布乱数が使用できる 多変量正規乱数も扱える リサンプリングも可能 実際のデータから患者背景を復元再抽出 ブートストラップ シミュレーション S-plus が一体化されているので シミュレーション結果の統計解析を Trial Simulator 内で行なうことができる Trial Simulator 単独で シミュレーション工程すべての実施が可能 6